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NEFROPATÍA MEMBRANOSA
MARCELA CASTELLANOSNEFROLOGÍA PEDIATRICA
Enfermedad glomerular debida a depósitos suepiteliales y activación del complemento
resultando en injuria del podocito y proteinuria.
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
ISKDC
• Incidencia 1.5% SN
Moxey-Mims et al. • 1% 1–12 a • > 22% 13 -19 a
Edad media: 7-12a
No distribución específica de género
40% ERT a 10 años
ML Engrosamiento uniforme de la pared capilar Depósitos de CI subepiteliales
IFI Depósitos granulares de IgG
ME Depósitos electrodensos
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
S nefrótico- proteinuria asintomática <5% (SN) Secundarias:
Infecciones LES Deficiencia C4 Deficiencia IGA
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.
CAUSAS GENERALES CAUSAS ESPECIFICAS
INFECCIONES Hepatitis BHepatitis CEstreptococoMalariaEsquistosomiasisSífilisLepraTBCMV
DROGAS CaptoprilClopidogrelPenicilinaminaAINESMercurioOro
ENF AUTOINMUNES LESArtritis ReumatoideTiroiditis AutoinmuneSjogrenEnf tisular conectiva mixta
NEOPLASIAS Carcinoma de vejiga, seno, páncreas, próstata.Malignidades hematológicas: Linfoma, Leucemia Linfocítica crónica.
OTRAS DMSarcoidosisAnemia Células falciformes.Trasplante hematopoyético de células madre.Post trasplante renal
Proteinuria Hematuria microscópica 40−75% SN –NM 16−38% proteinuria rango nefrótico
asintomática Lee et al.
Hematuria macroscópica 40% 19 niños NM en Sur Corea
HTA
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Membranous nephropathy: not just a disease for adultsPediatr Nephrol Dic 2013
Múltiples depósitos electro densos superficie subepitelial de la pared glomerular entre podocito-procesos podocitarios
Ehrenreich- Churg
• 4 estadios NM • Localización de depósitos densos ME
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ESTADIO 1• Pequeños depósitos electro-densos distribuidos en el lado
epitelial sin engrosamiento MBG.
ESTADIO 2• Depósitos mas grandes y extensos con formación de picos
en MB entre los depósitos, engrosamiento MBG
ESTADIO 3• Combinación estadio 2, con depósitos grandes
intramembranosos ESTADIO 4• Incorporación de depósitos en la MBG e irregular
engrosamiento y disolución MBG
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Causas 2rias mas comunes en niños 36-75% Estudio coreano 75%: pero x alta prevalencia de
HBV 20% adultos Importante diferencia 1ria -2ria
Diferente tratamiento Diferente pronostico Indicios clínicos e histopatológicos.
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Histológicos: LES: ML :
Proliferación endocapilar-mesangial IFI:
“full-house” Patrón tinción Ig: C1q –no-IgG4 ME:
Inclusiones tubuloreticular dentro de las cell endoteliales
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
H. Debiec. Immunopathogenesis of membranous nephropaty: an update. Semin Immunopathol. 2014
Inmunofluorescencia: IgG y C3
IgG4 en idiopática IgG1,2,3 en 2daria
Localización depósitos densos:
1ria • Depósitos subepiteliales-intramembranosos.
2rio (medicamentos-oro)• Depósitos subendolteliales • < subepiteliales
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PATOGÉNESIS
Heymann nefritis • Antígeno contra el podocito (megalina)
sirve como blanco a los anticuerpos circulantes llevando a la formación in situ de complejos inmunes.
BSA catiónico (Border et, al.)• Depósitos subepiteliales IgG• Proteinuria mas severa
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TRES TEORÌA
S
Nefropatía membranosa aloinmune neonatal: Ag nefrilisina
(endopeptidasa neutral)
Madre < ENP Aloinmunizaci
ón durante embarazo
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
• PLA2R1 (rec secretor de fosfolipasa A2 , tipo M)
• Auto ac antiPLA2R-podocitoPLA2R Glicoproteína
transmembrana
Especifico en NM idiopática Acs contra PLA2 R1 en 60 –
80% Títulos de estos Acs se usan
como respuesta a tto Títulos altos como riesgo de
recaídas después de tto
PLA2R
ELISA Especificidad anti-PLA2R para NM cercana 100% Sensibilidad 70 - 80 %
< prevalencia Anticuerpos anti -PLA2R en formas secundarias NM
Marcadores pronósticos >niveles < remisión espontanea > deterioro
función renal Monitorización enfermedad-tratamiento
PLA2R
10-40 % de las perdidas de injertos esta asociada a recurrencia de NM
• No todos recurren• 50 – 83% de recurrencias se asocian > Acs-PLA2R
Títulos de Acs-PLA2R previos a trasplante pueden predisponer a recurrencias
• Diferente mecanismo relacionado aloimnmunización
NM Novo ausencia en BX –niveles Ac anti PLA2R
PLA2R-RECURRENCIA
*Se analizó el valor predictivo de la dinámica de estos anticuerpos en respuesta clínica. 2000-2013• Midieron niveles AC PLAR2 antes-durante tto 79 ptes con 2
regímenes de inmunosupresión (CF+Esteroides (26) vs Tacrolimus asociado a rituximab(53))
• 2 grupos reducción en niveles de Ac 3 y 6 meses precediendo y prediciendo rta clínica
• Títulos dinámicos de Ac útil para predecir rta clínica
Aldosa reductasa
Superóxido dismutasa-2
Alfa – enolasa (no especifica de NM)
LCAT (lecitin-colesterol acetil transferasa)
OTROS Ag
BSA Catiónico Desarrollo NM en < 5 años > niveles suero Ac anti-BSA (
IgG1- IgG4) Subtipo Nmi, causada por
inmunización contra ag exógenos alimentos
> fuente BSA leche vaca Otros Ag alimentarios
involucrados(>permeabilidad BI-gastroenteritis)
NM BSA tener en cuenta en niños pequeños
Tto eliminación de la dieta proteína causante
ATIGENOS EXÓGENOS
Activación complemento
Formación complejo de ataque C5b–9
Activan fosfolipasas, quinasas,COX, FT –Citoquinas
Expresión NADPH oxidoreductasa Especies reactivas
de O2 Daños de los
lípidos podocitos- Proteínas membranas – componente MBG
Injuria complemento
Formación de depósitos inmunes subepiteliales
Activación complemento
Producción prostanoides,
proteasas, especies
reactivas de oxígeno, matriz extracelular, y
citoquinas
Inserción C5b-9 membrana podocito
disociaci
ón actina-nefrina
Separación
pododictos
Especies reactivas de O2
Inician peroxidación
lipídica –degradación MBG
colágeno IV
> laminina-colágeno I-IV acumula MEC
Engrosamiento-picos –MB
MN recurre 10-30% ptes postrasplante
• 10-24 meses
NM de novo 2-9% injertos renales
• 24-36 meses• Mediado por Ac
Nefropatía membranosa pos trasplante
PRONÓSTICO
Datos extrapolados de adultos debido a baja incidencia en niños.
• Remisión espontanea• Proteinuria persistente con buena función renal• Progresión a ERC
En adultos igual en:
• NAPRTCS 2008: NM es responsable de • 0.4% de niños en diálisis• 0.5% niños con ERC
Niños tienden a tener mejor pronostico
Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.
FACTORES PREDICTIVOS
ADULTOS
• Proteinuria subnefrótica + mujeres= remisión espontanea• Hombres, > 50 años, Proteinuria masiva, Compromiso de función renal al
inicio, Compromiso túbulo-intersticial, esclerosis glomerular segmentaria
=Pobre pronóstico
• Supervivencia a 10 años• 100% en remisión completa• 90% en remisión parcial• 45% en NO remisión
Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.
FACTORES PREDICTIVOS
INFANCIA (estudios contradictorios)
• Buen pronóstico• Edad < 9 años + normotensión al diagnostico ??
• Mal pronóstico• Estadio 3 y 4: > progresión a ERC ??
Shina Menon. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Nephrol (2010) 25: 1419-1428.
Tratamiento
Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach.Pediatr Nephrol (2010)
NM
PROTEINURIA RANGO NO NEFROTICO
IECAS, dieta, Diuréticos, no
inmunosupresión
NEFROTICO
Corticoides 12
semanas BX
Agentes alquilantes (CF 2mg/kg/día 12 semanas max 200mg/kg)+ corticoides días alternos
Inhibidores calcineurina
Rituximab
MMF
ACTH
Membranous nephropathy: not just a disease for adultsPediatr Nephrol Dic 2013
Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach.Pediatr Nephrol (2010)
*20 pacientes 40-80 u sc 2 veces a la semana*pobre rta a < dosis de ACTH
*18 adultos SN TFG 30 mL/min , 10 NM, 3 GNMP, 3 ECM , GFS• ACTH 1mg IM 1 vez a la semana x 12 meses • * 6 completa remisión (33%), 4 remisión parcial (22%)• *2 completa remisión a los 36 meses de seguimiento* 3 recaída SN,
*1 proteinuria no nefrótica
KDIGO
Recomendamos que se inicie tratamiento (esteroides e inmunosupresores) SOLO en los pacientes con Sind Nefrótico Y cuando se encuentre UNO de las siguientes condiciones: Proteinuria persistente > 4g/día, Persistencia > 50% del valor basal Y Que no muestre disminución progresiva durante el manejo con AntiHTA y Anti-proteinuricos por al menos 6 meses (1B)
Presencia de síntomas asociados al Sd Nefrótico Severos, incapacitantes o que amenacen la vida (1C)
Elevación => 30% de la CrS dentro de los 6 – 12 meses post dx PERO que la eTFG No esté < 25 – 30 mil/min/1.73 Y que este aumento de CrS no esté explicada por las complicaciones superpuestas. (2C)
Pacientes con CrS persistentemente > 3.5 mg/dl o eTFG < 30 mil/min/1.73 Y
con reducción marcada del tamaño renal pueden NO ser sometidos a terapia
inmunosupresora (no calificada)
Terapia inicial en NM idiopática
• Recomendamos que la terapia inicial sean 6 meses de ciclos mensuales alternantes de corticoides iv + corticoides orales y agentes alquilantes (1B)
• Recomendamos ciclofosfamida en lugar de clorambucil (2B)• Recomendamos que los pacientes sean manejados de manera
conservadora por al menos 6 meses luego de completar el régimen inicial, a menos que haya deterioro de la funcion renal. (1C)
Terapia inicial en NM idiopática
• Repetir biopsia solo si hay deterioro rápido de la función renal, en ausencia de proteinuria masiva (no calificada)
• Ajustar dosis de agentes alquilantes según edad y eTFG (no calificada)
Tratamiento de NM idiopática en niños
• Sugerimos que se sigan la recomendaciones para adultos (2C)
• Sugerimos que no se administren mas de un ciclo de corticoide / agente alquilante (2D)
NM idiopática es poco común en niños y usualmente se presenta como sd nefrótico o proteinuria asintomática.
Contribuye a < del 5% de casos de SD nefrótico
La mayoría de los casos > 75% son secundarias a infecciones virales crónicas Hepatitis B, enfermedades autoinmunes (LES, tiroiditis) o medicamentos
J. Hofstra. Treatment of idiopathic membranous nephropahy. Nature reviews. Nephrology. August 2013
J. Hofstra. Treatment of idiopathic membranous nephropahy. Nature reviews. Nephrology. August 2013