D Vitamini ve Gestasyonel Diabet

Gestasyonel diabetes mellitus (GDM), ilk olarak gebelik esnasında saptanmış glukoz intoleransı olarak tanımlandırılmaktadır ve gebelik komplikasyonlarından en yaygın görülenidir. Populasyona bağlı olmakla birlikte gebeliklerin %2-13’ünü etkilemektedir. GDM ciddi maternal yan etkilere neden olmaktadır.

Örneğin yüksek sezaryen oranı, pre-eklampsi ve uzun dönemde metabolik sendrom ve tip 2 diabetes mellitus görülebilmesinin yanısıra distosiye sebep olabilen makrozomi, yenidoğan asfiksisi, infant respiratuar distress sendrom ve neonatal hipoglisemi gibi fetal yan etkilere de neden olabilmektedir.

Doğumdan sonra yenidoğanlar yüksek glukoz seviyesinde bir ortama maruz kalmamalarına rağmen genellikle obezite ve glukoz intolerans görülme riskinde bir artış olmaktadır.

Erken teşhis ve müdahale bu sonuçları düzeltebilmektedir. Bununla birlikte GDM teşhis ve tarama testleri dünya çapında tek çeşit değildir.

İnternational Association of Diabetes in Pregnancy Study Group Hipergliseminin gebelikteki yan etkileri (HAPO)isimli bir çalışmadan köken alan, yakınlarda bir konsensus yayımlamışlardır.

Bu çalışmaya göre bilinen diabeti olmayan gebelere 2 saatlik 75 gr oral glukoz tolerans testi yapılmalıdır.

Çeşitli guidelinelar OGTT’nin GDM’nin bir ya da daha fazla prediktif bulgusu olanlarda yapılması gerekliliğini rapor etmişlerdir.

GDM gelişiminde bilinen risk faktörleri; ileri anne yaşı, obezite yahut kilolu olmak, daha önceden bilinen GDM öyküsünün olması, tip 2 DM aile öyküsü bulunması, daha önceden bilinen fetal ölüm, daha önceden bilinen makrozomik infant doğum öyküsünün olması.

Üzerinde çalışılan konu ise hangi kadının ileride GDM geliştirebileceğidir . Böylelikle erken teşhis ve girişim hem anne hem de fetustaki yan etkileri en aza indirgemektedir. D vitamini eksikliği de GDM insidansı ile ilişkili faktörler arasında olabileceği düşünülmektedir.

D vitamini eksikliği D vitamini eksikliği metabolik sendromda

bozulmuş glukoz metabolizması ile ilişkili bulunmuştur. Dünya üzerinde D vitamin eksikliği olan insanların sayısı yaklaşık 1 milyardır.

Serum 25-hidroksivitamin D (25OHD) seviyesi için optimal bir değer için fikir birliğine varılamamış olmasına rağmen D vitamini eksikliği serum 25 OHD seviyesinin 25 nmol/l (10ng/ml) ‘ın altı olarak tanımlanmaktadır.

Serum 25OHD seviyeleri 25 ila 50nmol/l (10-20ng/ml) ise D vitamin yetmezliği olarak kabul edilmektedir.

Longitudinal Aging Study Amsterdam çalışması gibi epidemiolojik çalışmalar 40nmol/l serum 25OHD seviyesinin kemik turover marker eşik değer olarak ve 50nmol/l’nin de kalça kemiği mineral yoğunluğunu göstermekte eşik değer olarak almıştır.

Yuvarlak masa konferansı da 50-80nmol/l aralığı için bir konsensusa varamamıştır.

Son zamanlarda Institute of Medicine, tüm kanıtları gözden geçirmiş ve 25OHD serum seviyesinin eşik değerine 50nmol/l olarak karar vermişlerdir.

Hamile hanımlar D vitamini eksikliği açısından risk altındadırlar, ki bu da ciltte üretimi regüle eden bazı faktörler tarafından eksajere edilmektedir. Bu faktörler arasında cilt pigmentasyonu, cildin kıyafetlerle kapatılması, mevsim, yaş, yerleşim yeri, güneş koruyucu kullanımı ve hava kirliliği sayılabilir. Bu faktörler absorbsiyon ve metabolizmayı etkilemektedir.

Method İnstitute of Medicine’a göre arada bir

fark olmamasına rağmen, gebe olmayan yetişkinlerdeki optimal seviye gebe olanlar için yeterli midir bu halen belirlenememiştir.

Bu sistematik ve meta-analizin amacı D vitamini eksikliği ve GDM insidansı arasındaki ilişkiyi göstermektir.

1.Veri kaynakları ve çalışma seçimi İki araştırmacı MEDLINE veritabanını

kullanarak Embase, UpToDate Online ve The Cochrane kütüphanesini kullanarak İngilizce dilinde Eylül 2011’e kadarki literatürü, “gestasyonel diabet” ve “vitamin D”, “kolekalsiferol” ya da “25-hidroksivitamin D” ve/veya “eksikliği” kelimelerini kullanarak taramışlardır. Bu meta-analize şu kriterleri sağlayan çalışmalar dahil edilmiştir;

GDM’li kadınlar ile normal glukoz toleransı olan kadınları karşılaştıran çalışmalar

Sonucun D vitamini durumu ya da eksikliği ile olan ilişkisinin varlığı

Çalışmaların detayları şunları içeriyor; ülke, dizayn, yayımlanma yılı, katılanlar (vakalar ya da kohort) gibi. Eğer bu verilerden herhangi biri eksikse araştırmacılar ilave bilgi için irtibata geçmişlerdir.

İstatistiksel Analiz Maternal serum 25OHD ve GDM tanısı

arasındaki özetlenmiş bir ilişki elde etmek için, her çalışma için ortalama farklılıklar ve ayarlanmış p-değeri kullandık. Her çalışmanın ortalama farklılıkları birleştirmek için rastgele etkili meta-analizin modelini kullandık.

0.05’in altındaki p-değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. D vitamini eksikliği ve GDM insidansı arasındaki potansiyel ilişkiyi saptamak için değerlendirilen makalerde verilen şans oranları (OR) ve %95 güven aralığı (CI) değerleri kullanıldı.

Parametreleri meta-analizi için uygun olursa, GDM ve NGT grup içinde vitamin D eksikliği olan olgular ile her iki grupta toplam katılımcılar karşılaştırılması ile şans oranı ve % 95 güven aralığı 2 × 2 tablo vasıtasıyla hesaplandı. Random-effect model meta-analizi kullanarak çalışmaya özgü şans oranı biriktirildi (Mantel-Haenszel). Maternal yaş, BMI ve etnisite gibi faktörlerle düzeltme denemeleri için ayrı analizleri de yapılmıştır.

Biz çalışmalar arasında istatistiksel heterojeniteyi I2 istatistiği ile değerlendirdik. (% 95 güven aralığı). I2 çalışmalar arası varyansın toplam varyansa oranıdır. Genel olarak, % 60-70 den büyük I2 değerleri anlamlı heterojenite varlığını göstermektedir. Çalışmalar arasındaki heterojenite varlığında, biz özgün testler (funnel plot, Egger test ) kullanarak potansiyel yayın yanlılığını değerlendirdik

Sonuçlar3.1. Seçilmiş makaleler Toplamda literature taramasında 30 adet makale

belirlendi. Bunların 22’si kriterleri karşılamadığı için çalışma dışı bırakıldı. Gebelikte maternal Vitamin D durumu ve glukoz hemostazı arasındaki ilişkinin çalışıldığı 8 çalışma incelendi. Bu çalışmaların yedisi gözlemsel çalışmalardı ve bir tanesi 1.25-dihidroksivitamin D ilavesiyle olan küçük bir girişimsel araştırmaydı ve bu nedenle çalışma dışı tutuldu. Randomize kontrollü br çalışma henüz yayınlanmış değildi.

3.2.Çalışmaların Tanımı Yedi gözlemsel çalışma 433 (% 20) GDM tanısı alan

toplam 2.146 katılımcı temsil ediyordu. Çalışmalar farklı ülkelerden yapılmaktaydı ve katılımcıların çeşitli etnik gruplardan olduğu görüldü. Üç çalışma kesitsel, iki çalışma vaka-kontrol ve iki çalışma iç içe geçmiş vaka-kontrol tasarımındaydı. Çalışmaların özeti Tablo 1 'de verilmiştir. Çalışmaların çoğu kan örneğini üçüncü trimesterde toplamıştır. Dört çalışma gebelikte maternal D vitamini eksikliğini (eksiklik tanımı: serum 250 HD < nmol/l ) yüksek insidans (>% 50) olarak buldu. Beş farklı kriterlere GDM tanısında kullanılmıştır. Farklı testler serum 25OHD ölçümü için kullanılmıştır.

3.3. Maternal D vitamini ve GDM arasındaki ilişki Tüm çalışmaların analizi GDM'li gebelerde

ortalama serum 25OHD arasında geniş bir çeşitlilik gösterir. Maghbooli ve arkadaşlarının yaptığı İran çalışmasında buldukları 16.5 nmol / l ile Baker ve arkadaşlarının yaptığı Amerika çalışmasında bulunan 97 nmol/l gibi değişkenlik göstermektedir. Dört çalışmada [20,22,24,25] GDM ve NGT ‘li kadınlar arasında maternal serum 25OHD arasında anlamlı fark saptandı.

Tüm çalışmaların ortalama farklılıkları karşılaştırılırsa; rasgele etki meta-analiz modeli kullanıldığında:, serum 25OHD düzeyindeki -5,33 nmol / l istatistiksel anlamlı fark GDM’in zararını göstermiştir (% 95 CI -9.7 ile -0.9; p = 0.018), ve buradan; GDM’li kadınlar belirgin düşük D vitamini seviyesine sahiptir anlamı çıkmaktadır. Bu farklılık çalışmalar arasında istatistiksel olarak anlamlı heterojenite gösterir (I2=% 69, p = 0.001) (Şekil 1). Ancak, yayın yanlılığı konusunda (p = 0.65) hiçbir kanıt yoktur.

GDM-grubunda 214 kadın (% 49) serum 25OHD 50 nmol / l altında idi ve D vitamini eksikliği olarak tanımlandı. Rastgele etki modeli meta-analize dayanarak; GDM tanısı ile ilişkili D vitamini eksikliği için kombine şans oranı (OR) 1.61 idi (% 95 CI 1,19-2,17, p = 0.002). Çalışmalar arasında istatistiksel olarak anlamlı heterojenite gözlenmedi (I2=% 6, p = 0.38).

Obesitenin olduğu kadar yüksek maternal yaşta hem D vitamini hemde GDM risk faktörüdür, dolayısıyla D vitamini eksikliği ve GDM görülme sıklığı arasındaki ilişkiyle alakalı potansiyel gizli değişkenler vardır. Biz analizi BMI ve maternal yaş [20-23,25,26] ayarlaması yaptığımız 6 çalışmaya kısıtladığımız zaman, ilişki anlamlı kaldı, kombine şans oranı 1.57 (% 95 CI 1,11-2,22; heterojenite için test, I2=% 17, p = 0.011).

Bu altı çalışmanın üçünde ayrıca sonuçlar ayarlandı; ayarlamalar maternal yaş ve BMI dışında gizli değişken olarak etnisite açısından ayarlandı [20,23,25]. 663 kadın (228 GDM) içeren bu çalışmaların kombine şans oranı 1.84 idi (% 95 CI 1,07-3,15; heterojenite için test I2=% 47, p = 0.03).

İki İranlı çalışma bozulmuş glukoz toleranslı (IGT) ve NGT ‘li kadınlardaki maternal D vitamini durumu karşılaştırılmaktadır [22,24]. İki çalışmada IGT ve NGT arasında serum 25OHD de anlamlı bir farklılık gösterdi (ortanca 25OHD: 16.2 ve 31.7 nmol / l, sırasıyla, p = 0.001) [24] ve ortanca 25OHD: 18.9 ve 23.0 nmol/l, sırasıyla, p= 0.013 [22], her iki değerde gebelik 3. trimesterda ölçülmüştür).

Tartışma Bu sistemik çalışma ve meta-analiz

maternal D vitamini durumunu GDM ile ilişkili bulmuştur. Meta-analiz D vitamini eksikliği ile GDM insidansı arasında belirgin bir ilişki göstermiştir. GDM’li kadınlarda NGT kadınlara göre belirgin olarak serum 25OHD seviyesi düşük olarak gelmiştir. Bununla birlikte serum vitamin D ve GDM arasındaki ilişki tam olarak gösterilememiştir.

D vitamini durumu sağlık durumunun bir markerı olarak kabul edilebildiği için muhtemel farklılıklar maternal yaş, BMI ve fiziksel aktivite olabilir.

Analizler maternal yaş, BMI ve etnisiteye indirgenirse, D vitamini durumu ve GDM arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır. Buna rağmen bu ayarlamalar sadece toplam 3 çalışmada yapılabilmiştir

Diğer etken de kan örneğinin toplandığı mevsim olabilir.

Deride üretilen D vitamininin büyük kısmı ultraviole B ışınından etkilenmektedir bu da serum 25 OHD seviyesini mevsime bağımlı hale getirmektedir, bu da bahar ve yaz aylarında daha yüksek çıkmasına neden olmaktadır.

3 çalışmada mevsimler ayarlanmıştır fakat serum 25OHD seviyelerinde GDM ve NGT kadınlarda bir fark görülmemiştir.

İkinci olarak seçimde biası D vitamini durumu ve GDM arasındaki ilişkiyi gözlemlerken, GDM için kriterler ve kullanılan farklı methodlar da sonuçları etkileyebilmektedir. Teşhiste kullanılan testler glukoz yükleme, zamanlama ve kan örneklem tipine göre değişiklik göstermektedir.

100gr 3 saatlik OGTT US’de ADA tarafından önerilen GDM tanısında altın standarttır. WHO ise 2 saatlik 75gr OGTT’yi önermekte ve teşhis için eşik değeri 7.8mmol/l glukoz yüklemesinden 2 saat sonra için önermektedir. GDM taramasında guideline larda kullanılan kriterler tek tip değildir

Son zamanlarda HAPO çalışması, geniş tabanlı (25.000 gebe kadın) multinasyonel epidemiolojik bir çalışma olup maternal fetal ve neonatal yan etkilerin 24-28. Haftalarda maternal glisemi arttıkça arttığını göstermektedir. HAPO çalışma grubu diabeti olmayan tüm kadınların 24-28. Haftalar arasında 75 gr OGTT kullanması gerekliliğini önermektedir.

Diğer bir etken, serum 25 OHD seviyeleri gebeliğin farklı trimesterlerinde farklı teknikler kullanılarak ölçülmüş olmasıdır.

Önemli olan nokta da şudur ki gebelikte D vitamini eksikliği yüksek insidansa sahiptir. 4 çalışmada gebelikte D vitamini eksikliği insidansı %50’den fazla olarak bulunmuştur.

Sadece 2 çalışmada GDM’li kadınlarda ortalama serum 25OHD seviyesi yeterli bulunmuştur, iki çalışma da US’e ait olup iki çalışmadaki süt ürünleri D vitamini ile zenginleştirilmişlerdir.

D vitamini ve GDM arasındaki ilişki arkasındaki mekanizma henüz bilinmemektedir. Alvarez ve arkadaşları D vitaminin glukoz metabolizması üzerindeki olası etkisini özetlemişlerdir.Pankreastaki B- hücreleri üzerinde D vitamininin direk etkisi sonucunda D vitamini reseptörlerinin ve 25 hidroksivitamin, D-1-α hidroksilaz ekspresyonunu artırmaD vitaminin hedef hücrelere glukozun transportunda rol oynayan intraselüler kalsiyum seviyesinde regülasyon sağlayarak insülin direncini etkilemesiD vitamininin sistemik inflamasyonla ve DM’de insülin rezistansı ileilişkili bulunması.

Gebelikte D vitamini seviyesinin bakılmasının önerilmesi halen üzerinde tartışma olan bir konudur ve eğer eksikliği söz konusu ise D vitamini uygulaması yapılmalı mı, netlik kazanmamıştır. D vitamini eksikliği tanısı halen dünya üzerinde tek tip değildir. D vitamini eksikliği ve GDM arasındaki ilişkiyi belirlemek için halen daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır.

Sonuç Maternal D vitamini GDM ile ilişkili gibi

görünmektedir. Bu çalışmada maternal D vitamini eksikliği ile GDM insidansı arasında belirgin bir istatistiksel bağlantı izlenmiştir. Serum 25OHD seviyesinde 5.33nmol/l gibi ciddi bir fark saptanmış, GDM’li hastalarda daha az bulunmuştur.Bununla birlikte gözlemsel çalışma dizaynı ve çalışmalar arasındaki heterojenisite nedeniyle, sonuçlar yorumlanması zor olarak kalmıştır.

Klinik çalışmalara D vitamini eksikliği ve gebe kadınlarda glukoz homeostazı arasındaki ilişkiyi belirleme adına ihtiyaç vardır. Güvenliliği, düşük maliyeti ve diğer faydalı etkileri nedeniyle, gebelikte D vitamini seviyesine bakılması ve kullanılması uygun olabilir.

Öğrenme noktaları Gestasyonel diabet gebelikte ciddi maternal

ve fetal yan etkilere sahip olan en yaygın gebelik komplikasyonlarından biridir.

D vitamini eksikliği gözlemsel çalışmalarda gestasyonel diabet ile ilişkili bulunmuştur.

Serum D vitamini seviyesi Gestasyonel diabeti olan kadınlarda normal glukoz toleransına sahip olanlardan belirgin olarak daha düşük bulunmuştur.

Dr. Sümeyra Okur