Componentes humorales de la inmunidad innata

Dra. Claudia Lützelschwab

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Clase anterior...Células efectoras de la Inmunidad Innata

Eosinófilos

NK Linfocitos T γδ Linfocitos B1

Neutrófilos

Basófilos Monocitos

Mastocitos

Célula dendrítica

SANGRE

Macrófagos

TEJIDOS

Componentes humorales: Moléculas de reconocimiento y efectoras de la Inmunidad Innata

• Citoquinas

• Proteínas de Fase Aguda

• Complemento

• Anticuerpos Naturales

Previenen la infección y la

diseminación del microorganismo

Promueven la inflamación

Opsonizan

Destruyen microrganismos

Funciones

Citoquinas o citocinas

Las citoquinas son proteínas producidas por distintos tipos de células. Comunican células entre si y afectan el comportamiento de otras células Las interleuquinas (ILs) son citoquinas producidas por las células del sistema inmunitario (leucocitos). Ej: IL-1, IL-2, TNFα, TNFβ, IFNα, IFNγ, etc.

Fluído extracelular

Receptor

Citoquina

Moléculas involucradas en la transmisión de la señal

Activación de respuesta

celular

Recepción 1 Transducción 2 Respuesta 3

Las citoquinas desencadenan señales en el interior de las células que resultan en una respuesta

Modo de acción de la citoquinas

Acción parácrina Acción autócrina Acción endócrina

Quimioquinas

Las quimioquinas son citoquinas producidas por una gran variedad de células, que actúan como potentes atrayentes y activadores de células de la inmunidad.

Ej: IL-8, MIP-1α, MIP-2β

Quimiotaxis

Es la migración direccional de células hacia un gradiente de concentración química, que constituye la fuente de atracción.

quimioquina

Célula migrando

Citoquinas antivirales: Sistema del Interferón

(Interferon tipo I o IFN I)

Inmunidad Innata

Protección contra la infección

Eliminación de la

infección

Rechazo

IFN I/III

Célula infectada

Muerte de La célula infectada

Respuesta innata antiviral: Interferones tipo I (α y β)

Producción de Interferones antivirales:

IFN α y β (tipo I)

Muerte celular por NK

Sistema del Interferón (Interferones de tipo I)

Es un conjunto de citoquinas producidas por células infectadas por virus que ayudan a células vecinas a resistir la infección, limitando la diseminación viral

Interferones Tipo I

Cél. dendríticas plasmocitoides

Interferón α (IFN α ), Interferón β (IFN β ) entre otros…

Cél. Dendriticas plasmocitoides

Interferón tipo I (célula infectada)

Estado antiviral (célula vecina)

Activación de ARNsa L Activación de Proteína kinasa

Inactivación de elF2

Inhibición de la síntesis de proteínas

Degradación de ARN viral

No hay replicación de virus

Interfieren con la replicación viral

Activan a células NK y LT citotóxicos (CTL o LTc)

Favorecen la presentación de Ag a la Inm. Adaptativa

Inhiben la replicación de células tumorales

Funciones de los Interferones de tipo I

Interleuquinas Proinflamatorias Y Proteínas de Fase Aguda

Respuesta inmediata contra microrganismos

Mediadores Lipídicos

Daño celular

Quimioquinas

Microbios

Citoquinas Proinflamatorias

Citoquinas Proinflamatorias

Macrófago

Interleuquinas proinflamatorias

Mφ IL-1

IL-8

TNFα

IL-6

IL-12

Activa endotelios Activa linfocitos

Quimiotaxis Activa leucocitos

Activa endotelios permeabilidad vascular

Activa coagulación

Activa linfocitos

Activa NK Diferenciación

de LT

Efectos Locales

Aumento de flujo sanguíneo enrojecimiento de la zona y calor Pasaje de líquido a los tejidos tumefacción de la zona, dolor Pasaje de células a los tejidos fagocitosis Formación de coágulos enlentecimiento del flujo sanguíneo

La Respuesta Inflamatoria Local Aguda

Macrófagos activados

Mediadores inflamatorios

Mastocitos activados

Mediadores inflamatorios

Flujo Flujo

Dilatación Dilatación

Permeabilidad Vascular Aumentada

Interleuquinas proinflamatorias

Mφ IL-1

IL-8

TNFα

IL-6

IL-12

Activa endotelios Activa linfocitos

Quimiotaxis Activa leucocitos

Activa endotelios permeabilidad vascular

Activa coagulación

Activa linfocitos

Activa NK Diferenciación

de LT

Efectos Sistémicos

Fiebre Producción IL-6 Prot. Fase aguda

Fiebre Shock

Fiebre Prot. Fase Aguda

Bajas cantidades Moderadas cantidades

Grandes cantidades

Inflamación Local Efectos sistémicos Shock

Endotelios

Leucocitos

Activación

Moléculas de Adhesión

IL-1, quimioquinas

SNC

Fiebre

Hígado

Prot. Fase Aguda

Leucocitos

Méd. ósea

Corazón

Baja presión

Vasos sanguíneos

coagulación Fragilidad

Hígado

Hipoglucemia

Aumento de la temperatura corporal

Adinamia

Disminución del apetito

Aumento de Proteínas de Fase Aguda (PFA)

Respuesta de fase aguda: Signos sistémicos

Síndrome febril

HSP aumento de la actividad de leucocitos ?

Aumento de expresión de citoquinas?

Fagocitosis aumentada?

Proliferación de LT

aumentada?

Mayor movilidad y activación de leucocitos? Mayor respuesta a IFN?

Mayor secuestro de Fe?

Inhibición del crecimiento

de microrganismos?

Beneficios de la fiebre

Proteínas sintetizadas por el hígado cuya concentración plasmática se altera en respuesta a la inflamación aguda o lesión tisular.

Participan en las fases tempranas de la

defensa contra una infección.

Proteínas de Fase Aguda

Hígado

Interleuquinas Proinflamatorias

IL-1 / IL-6

Prot. Fijadora de manosa (MBP)

Fibrinógeno

Prot. C reactiva (PCR)

Amiloide Sérico A (SAA)

Colectinas

Pentraxinas

Proteínas de Fase Aguda (PFA)

Aumentan su concentración

en plasma

Activación del C’ Opsonización

Prot. Surfactante A y D (SPA, SPD)

Proteína Función

Ejemplos de PFA

Proteína C reactiva Activación del complemento, opsonización

Proteína fijadora de manosa Activación del complemento, opsonización

α1-Antiquimiotripsina Inhibe proteasas bacterianas

Ceruloplasmina Inhibe radicales libres

Fibrinógeno Coagulación, reparación

Haptoglobina Reacciona con hemoglobina

Amiloide sérico A Inhiben estallido respiratorio, Quimiotaxis

α1-antitripsina Neutraliza proteasas, remodelación tejidos

Transferrina Secuestra hierro libre

α1-Antitripsina Inhibe proteasas de neutrófilos

En diferentes especies son importantes diferentes proteínas de fase aguda

Ejemplos de PFA en diferentes especies:

Sistema del Complemento

Es un conjunto de proteínas interactuantes, con actividad enzimática, presentes en el plasma y tejidos, cuya función es eliminar microorganismos patógenos extracelulares e inducir inflamación.

Sistema del Complemento

Nomenclatura: Factores C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9 B, D, P, H, I (Numerados de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y no al orden en que actúan) Fragmentos a, b, c, etc (C3a y C3b, etc) (Derivados de la proteólisis de los factores del complemento)

La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado y por macrófagos

Complemento Activación Funciones efectoras

Vía clásica

Vía alternativa

Vía de las lectinas

anticuerpo

Proteína Fijadora

de Manosa (MBP)

C3b es depositado

sobre el microorganismo

Formación del Complejo de

Ataque de Membrana (MAC)

MAC: Lisis del microorganismo

Reconocimiento de C3b por CR1 en fagocitos

Fagocitosis del microrganismo

C5a, C3a: Inflamación

Destrucción del microbio por leucocitos

Microorganismo

C3b: Opsonización

Quimiotaxis Reclutamiento y activación leucocitos. Degranulación

de mastocitos

Activación del C’

Si

Si

(sitios de unión inaccesibles)

IgM soluble

IgM unida a Ag

Epitope en microorg.

IgG soluble (no adyacentes)

IgG unida a Ag (adyacentes)

Complemento: via clásica

C1qrs

Porción variable o F(ab)2: unión

al Ag

Porción constante (Fc)

Cadenas pesadas

Cadenas livianas

Estructuras similares activan el C´por la Vía Clásica y la Vía de las Lectinas

Clásica Lectinas Alternativa Anticuerpo + C1q

C1rs

Vía terminal

MAC

Proteína fijadora de manosa

Factor C1q

Complemento: activación vía alterna

Activadora No

activadora

El complemento se activa por la vía alternativa sobre las superficies de microrganismos, que son pobres en ácido siálico

Microbio Célula

Ac. siálico

Poros en la membrana plasmática por formación del complejo MAC

Complejo de Ataque de Membrana (MAC)

RECORDAR: El complemento activado por cualquiera de las vías (clásica, lectinas o alternativa)

tiene las mismas funciones:

Opsonización

Inflamación

Quimiotaxis

Lisis

Anticuerpos Naturales

Los Ac naturales son producidos por linfocitos B1

Cavidad peritoneal

Cavidad pleural

Hígado fetal, Médula ósea Ontogenia temprana

Localizadas en cavidades Auto-renovación T-independiente

LB1

Anticuerpos Naturales (>IgM)

LB1

C. M Lützelschwab, 2016

Funciones de los Anticuerpos Naturales

Hangartner et al. Nature Reviews Immunology 6, 231–243 (March 2006) | doi:10.1038/nri1783

Neutralización directa

Transporte de Ag

Activación de complemento

Remoción de Ag por unión a receptores de complemento

Formación de inmunocomplejos

Anticuerpos Naturales

Zona marginal de órganos linfoides

Exposición del Ag al sistema inmunitario adaptativo

Evitan la diseminación del microrganismo

Inflamación

Inflamación es una respuesta al daño por parte del tejido vascularizado Acumulación local de fluído, proteínas plasmáticas y leucocitos Tiene como fin eliminar el estímulo que la desencadenó y reparar la lesión.

• Calor: • Rubor (enrojecimiento): • Tumor (hinchazón): • Dolor: • Pérdida de función

Signos cardinales de la inflamación

Hiperemia Hiperemia Exudados Estimulación nerviosa

I. Reacción vascular: Cambios en vasos sanguíneos – Vasoconstricción – Vasodilatación (hiperemia) y edema

II. Neutrofilia, formación de pus III. Reparación de tejido dañado

Reacción Inflamatoria: fases

Mastocitos

Localización en tejido conectivo y mucosas Potentes inductores de inflamación Anafilotoxinas activan su

degranulación Gránulos citoplasmáticos (liberan histamina, serotonina etc)

Quimiotaxis y extravasación Leucocitaria

Marginación Rodamiento

Selectinas

Adhesión

Quimioquinas

Integrinas

Diapédesis

Neutrófilos Monocitos Linfocitos

Neutrófilos

Monocitos Linfocitos

Horas

Nº d

e cé

lula

s

Migración Leucocitaria

Inflamación: Efectos Locales

C´

C3a C5a

Sangre

Quimiotaxis

Coágulo

Oclusión < flujo sanguíneo > flujo linfático

INMUNIDAD ADAPTATIVA

Presentación de Antígeno

(Ganglio Linfático)

Histamina Quimioquinas

Citoquinas Anafilotoxinas

1. Los principales factores solubles (humorales) que participan en la respuesta inmunitaria innata son: complemento, proteínas de fase aguda, interleuquinas proinflamatorias, Interferones de tipo I y anticuerpos naturales. Para cada uno de ellos indique:

¿Quién los produce?

¿Cuál es su localización?

¿Cuál es su función?

2. ¿Cuáles son los estímulos capaces de activar al sistema del complemento?

3. ¿Cuáles son los signos que indican un proceso inflamatorio local? ¿A qué fenómeno se debe cada uno?

4. ¿Cuáles son los signos y síntomas sistémicos de una respuesta de fase aguda? ¿A qué fenómeno/s se debe cada uno?

Quién lo produce Dónde se encuentra Función Complemento

PFA

Interleuquinas proinflamatorias Interferon tipo I

AcN

Preguntas:

Bibliografía sugerida:

• Abbas, A. K., Lichman, A. 2008. Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: 9788480863117; y posterior. • Tizard I.R. 2000. Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN 0-7216-8218-9; y posteriores • Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN 950-06-0797-2; y posterior • Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. 2001. Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN 0–8153–3642–X (en inglés). • Diapositivas disponibles en: http://www.vet.unicen.edu.ar/html/Areas/Inmunologia/InmunologiaMaterial.html

Bibliografía