Inmunidad Tumoral

La defensa del huésped contra los tumores

Liliana Ivonne Gallardo González3 “C”Dr. Jesús Szymanski Gómez

Vigilancia Inmunitaria

Reconocimiento de células tumorales como no propias y la destrucción de estas

Si esta no funciona bien, se producen cánceres

Antígenos Tumorales

Se clasifican:OrigenEstructura molecularPrincipal mecanismo de defensa

inmunitaria contra los tumores:Linfocitos T citotóxicos (CTL), a los

cuales MHC le presenta el antígeno mediante péptidos

Principales clases de antígenos tumorales

Antígenos tumorales únicos q surgen a partir de productos de los genes mutados: β- catenina, RAS, p53 y CDK4Productos de

otros genes mutados

Biosíntesis de melanina

Antígenos tumorales inducidos por virus oncogénicos

Los mas potentes de estos antígenos son prote producidas por virus de ADN latentes(VPH, VEB)

Antígenos, RAGE, GAGE

Antígenos OncofetalesSon proteínas que se

expresan en los tejidos de un organismo en la fase de desarrollo fetal pero no en el individuo adulto normal.

Aparecen a concentraciones elevadas en las células cancerosas, por lo que pueden utilizarse como marcadores tumorales para detectar la existencia de un tumor maligno

Alteraciones de las glicoproteínas y glucolípidos de la superficie celular

La mayor parte de los tumores presentan estas alteraciones

GangliósidosAntígenos del grupo sanguíneoMucinas

•CA- 125•CA- 19-9•MUC-1

Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular

Son específicos respecto a estirpes particulares o estadios de diferenciación de diversos tipos celulares

Su importancia radica en las posibles dianas en la inmunoterapia

Son autoantígenos normales y por tanto en los huéspedes con tumores no inducen respuestas inmunitarias

Mecanismos efectores Antitumorales

Linfocitos T citotóxicosNK (linfocitos citolíticos)

◦primera línea de defensa frente a células tumorales

◦ lisan un amplio rango de tumores, incluidos los que parecen ser no inmunogénicos para los linfocitos T

◦Tumores que no expresan antígenos del MHC de clase I (por tanto no pueden activar linfocit. CD8+) pueden activar las células NK

◦Proteínas NKG2D y algunas células T; importantes receptores activadores, identifican antígenos inducidos por estrés que se expresan en células tumorales y en células que han sufrido daño del ADN

Macrófagos◦Activado por Interferón- γ◦Destruirán con mecanismos similares a los

utilizados para eliminar microbios y por secreción de TNF

Mecanismos humorales

Anticuerpo monoclonal anti- CD20, antigeno de superficie de la célula B, se utiliza para tratamiento de linfomas no Hodkin

Células T y NK

Vigilancia InmunitariaEn los pacientes

inmunocompetentes, el sistema inmunitario puede evitar los tumores por varios mecanismos:◦Proliferación excesiva de variantes

sin antígeno◦Expresión ausente o reducida de

moléculas de histocompatibilidad◦Inmunodepresión mediada por

secreción de factores tumorales (p. ej., TGF- β)

ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS NEOPLASIASLos aspectos que se toman en cuenta son: 1) Localización y compresión de estructuras

adyacentes2) Actividad funcional (como síntesis de hormonas)3) Hemorragia e infecciones cuando el tumor ulcera4) Síntomas por rotura o infarto5) Caquexia o deterioro progresivo

Efectos del tumor sobre el huésped

Ejemplos

Localización y compresión de estructuras adyacentes

Carcinoma en conducto colédoco, induce obstrucción mortal de las vías biliares

Actividad Funcional: producción de hormonas que se origina en las glándulas endocrinas

Adenomas y carcinomas originados en las células β de los islotes del páncreas pueden producir hiperinsulinismo

Hemorragia e infecciones cuando el tumor ulcera

Las neoplasias que protruyen en la luz intestinal pueden quedar atrapadas por la fuerza peristáltica, causando una invaginación y obstrucción o infarto intestinal

Caquexia por cáncerPerdida progresiva de grasa corporal y

masa magra, debilidad profunda, anorexia y anemia

No es por aporte de nutrientes al tumorEs consecuencia de la acción de factores

solubles como las citocinas producidas por el tumor y el huésped

TNF, suprime el apetito e inhibe la acción de la lipoproteína lipasa, inhibiendo la liberación de ácidos grasos libres de las lipoproteínas

Factor inductor de proteólisis, causa la descomposición de proteínas del musculo esquelético por la vía ubicuitina- proteosoma

Síndromes ParaneoplásicosSíntomas que no

pueden explicarse fácilmente por la diseminación local o a distancia del tumor o por la elaboración de hormonas naturales al tejido de origen del tumor

Hipercalcemia Síndrome de Cushing Endocarditis trombótica

no bacteriana

PTH, interviene en la regulación del metabolismo del calcioTGF, activa osteoclastos y forma activa de la vitamina D

Hipercalcemia debida a metástasis óseas no es un síndrome paraneoplásico

Producción ectópica de

Los carcinomas broncogenos pueden elaborar productos idénticos o con los efectos de la ACTH, vasopresina, paratirina, serotonina y otras sustancias bioactivas

Los síndromes paraneoplásico también pueden manifestarse como una hipercoagulabilidad que produce trombosis venosa y endocarditis trombótica no bacterianaDeformidad de los dedos

Gradiación y estadificación del cáncer

GradiaciónIntenta establecer cierto cálculo de la agresividad o nivel de malignidad de un cáncer según:•diferenciación citológica de las células tumorales•número de mitosis en el tumor•Grado I, II, III y IV

Estadificación

2 métodos: TNM y AJC, TNM se basa en:•Tamaño de la lesión primaria “T” T1, T2, T3 y T4•Grado de diseminación a los ganglios linfáticos regionales “N”N0,N1,N2, N3•Presencia o ausencia de metástasis “M” M0 y M1•AJC estadios 0 a IV

La estadificación posee un mayor valor clínico

Diagnostico de laboratorio del cáncer

Escisión o biopsiaExtensiones citológicas (Papanicolaou)Secciones por congelación (en minutos)Aspiración por aguja fina (lesiones palpables

que afectan a mama, tiroides, ganglios linfáticos y glándulas salivales)

InmunohistoquímicaCitometría de flujo (para clasificar leucemias y

linfomas)La inmunohistoquímica y la citometría de flujo son útiles en el diagnóstico y la clasificación de los tumores (los patrones de expresión de distintas proteínas definen entidades clínicas diferentes)

Extensiones citológicas (Papanicolaou):◦Carcinoma de endometrio◦Carcinoma broncógenico◦Tumores de vejiga y

próstata◦Carcinomas gástricosLas células neoplasias

están menos unidas que otras, de forma que son vertidas en líquidos o secreciones, en las células vertidas se evalúan las características de anaplasia indicativas de su origen en un tumor

Marcadores tumoralesSon útiles para determinar la

eficacia del tratamiento o la aparición de una recidiva, pero NO pueden utilizarse para establecer el diagnostico definitivo de cáncer◦PSA (utilizado para detectar

adenocarcinoma de próstata)◦CEA (antígeno carcinoembrionario)Estos marcadores desaparecen del suero

con la resección satisfactoria del tumor

Diagnostico molecularDiagnóstico de

malignidad◦PCR basada en la

detección de receptores de células T o de genes de inmunoglobulinas, permite diferenciar entre:

proliferación de células monoclonales (neoplasias)

Proliferación de células policlonales (proliferaciones reactivas)

Pronóstico y conductaFISH y PCR se usan para detectar la

amplificación de oncogenes como HER-2/ NEU y N- MYC, proporcionando información pronóstica y terapéutica

Detección de enfermedad residual minima después del tratamiento

Diagnostico de la predisposición hereditaria al cáncer

Perfil molecular de los tumores

El análisis de micromatrices de ADN, permite la medición simultánea de los niveles de expresión de varios miles de genes

1.- Extracción de ARNm de dos orígenes (normal y maligno)