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Componentes humorales de la inmunidad innata
Dra. Claudia Lützelschwab
Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
Molécula pequeña Virus Bacteria
Célula animal
Célula vegetal
Microscopio electrónico Microscopio de luz
Recordemos…
Tamaño relativo de diferentes organismos
Macrófago rodeado de bacterias
Linfocito atacado por virus HTLV
Macrófagos atacando microfilarias (200-300 µm
INNATE IMMUNITY Rapid responses to a
broad range of microbes
ACQUIRED IMMUNITY Slower responses to
specific microbes
External defenses Internal defenses
Skin
Mucous membranes
Secretions
Phagocytic cells
Antimicrobial proteins
Inflammatory response
Natural killer cells
Humoral response (antibodies)
Cell-mediated response (cytotoxic lymphocytes)
Invading microbes
(pathogens)
INMUNIDAD INNATA Respuesta rápida a un gran grupo
de microrganismos
INMUNIDAD ADQUIRIDA
Respuesta lenta a microorganismos
específicos
Microrg. patógenos
Barreras naturales Defensas internas
Fisicas Químicas Biológicas
Fagocitos NK Prot de Fase Aguda Complemento
Respuesta humoral (anticuerpos)
Respuesta celular (Linfocitos citotóxicos)
Moléculas de reconocimiento y efectoras de la Inmunidad Innata
• Citoquinas
• Proteínas de Fase Aguda
• Complemento
• Anticuerpos Naturales
Previenen la infección y la
diseminación del microorganismo
Promueven la inflamación
Opsonizan
Destruyen microrganismos
Funciones
Citoquinas o citocinas
Las citoquinas son proteínas producidas por distintos tipos de células. Comunican células entre si y afectan el comportamiento de otras células Las interleuquinas (ILs) son citoquinas producidas por las células del sistema inmunitario (leucocitos). Ej: IL-1, IL-2, TNFα, TNFβ, IFNα, IFNγ, etc.
Fluído extracelular
Receptor
Citoquina
Moléculas involucradas en la transmisión de la señal
Activación de respuesta
celular
Recepción 1 Transducción 2 Respuesta 3
Las citoquinas desencadenan señales en el interior de las células que resultan en una respuesta
Quimioquinas
Las quimioquinas son citoquinas producidas por una gran variedad de células, que actúan como potentes atrayentes y activadores de leucocitos. Ej: IL-8, MIP-1α, MIP-2β
Quimiotaxis
Es la migración direccional de células hacia un gradiente de concentración química, que constituye la fuente de atracción.
Célula migrando
¿Qué es un virus?
Genoma viral
Proteínas de nucleocápside
Proteínas de superficie
Envoltura viral
Adhesión
Endocitosis
RE
Síntesis de proteínas
virales
Liberación
Desensamblado Replicación genoma
Traducción a proteínas Ensamblado
Inmunidad Innata
Protección contra la infección
Eliminación de la
infección
Rechazo
IFN I/III
Célula infectada
Muerte de La célula infectada
Respuesta innata antiviral: Interferones tipo I (α y β)
Producción de Interferones antivirales:
IFN α y β (tipo I)
Muerte celular por NK
Sistema del Interferón (Interferones de tipo I)
Es un conjunto de citoquinas producidas por células infectadas por virus que ayudan a células vecinas a resistir la infección
Interferones Tipo I
Cél. dendríticas plasmocitoides
Interferón α (IFN α ), Interferón β (IFN β ) entre otros…
Cél. Dendriticas plasmocitoides
4
6
genes de IFN I
activados
Moléculas de Interferón α y β
IFN I estimula
la producción de Proteínas antivirales
Célula 2 Protegida contra el virus por
el IFN de la célula 1
Célula 1 Produce IFN;
el virus la mata
Proteínas antivirales bloquean la
multiplicación del virus
VIRUS
ácido nucleico viral
mRNA
Nuevos viriones
1
2
3
4
5
6 Receptores tipoToll intracitoplasmático
IFN α y β
Receptor para INF I
Interferón tipo I
Estado antiviral
Activación de ARNsa L Activación de Proteína kinasa
Inactivación de elF2
Inhibición de la síntesis de proteínas
Degradación de ARN viral
No hay replicación de virus
Interfieren con la replicación viral
Activan a células NK y LT citotóxicos (CTL o LTc)
Favorecen la presentación de Ag a la Inm. Adaptativa
Inhiben la replicación de células tumorales
Funciones de los Interferones de tipo I
Interleuquinas proinflamatorias
Mφ IL-1
IL-8
TNFα
IL-6
IL-12
Activa endotelios Activa linfocitos
Quimiotaxis Activa leucocitos
Activa endotelios permeabilidad vascular
Activa coagulación
Activa linfocitos
Activa NK Diferenciación
de LT
Efectos Locales
Efectos Sistémicos
Fiebre Producción IL-6 Prot. Fase aguda
Fiebre Shock
Fiebre Prot. Fase Aguda
Bajas cantidades Moderadas cantidades
Grandes cantidades
Inflamación Local Efectos sistémicos Shock
Endotelios
Leucocitos
Activación
Moléculas de Adhesión
IL-1, quimioquinas
SNC
Fiebre
Hígado
Prot. Fase Aguda
Leucocitos
Méd. ósea
Corazón
Baja presión
Vasos sanguíneos
coagulación Fragilidad
Hígado
Hipoglucemia
Aumento de la temperatura corporal
Adinamia
Disminución del apetito
Aumento de Proteínas de Fase Aguda (PFA)
Respuesta de fase aguda: Signos sistémicos
Síndrome febril
Proteínas sintetizadas por el hígado cuya concentración plasmática se altera en respuesta a la inflamación aguda o lesión tisular.
Participan en las fases tempranas de la
defensa contra una infección.
Proteínas de Fase Aguda
Hígado
Interleuquinas Proinflamatorias
IL-1 / IL-6
Prot. Fijadora de manosa (MBP)
Fibrinógeno
Prot. C reactiva (PCR)
Amiloide Sérico A (SAA)
Colectinas
Pentraxinas
Proteínas de Fase Aguda
Aumentan su concentración
en plasma
Activación del C’ Opsonización
Prot. Surfactante A y D (SPA, SPD)
Proteína C reactiva
Amiloide Sérico A
Haptoglobina Fibrinógeno
Transferrina Albúmina
Días luego de un estímulo inflamatorio
% d
e ca
mbi
os e
n la
con
cent
raci
ón p
lasm
átic
a
Cambios típicos en la concentración plasmática de algunas PFA
Proteína Función
Proteínas de Fase Aguda
Proteína C reactiva Activación del complemento, opsonización
Proteína fijadora de manosa Activación del complemento, opsonización
α1-Antiquimiotripsina Inhibe proteasas bacterianas
Ceruloplasmina Inhibe radicales libres
Fibrinógeno Coagulación, reparación
Haptoglobina Reacciona con hemoglobina
Amiloide sérico A Inhiben estallido respiratorio, Quimiotaxis
α1-antitripsina Neutraliza proteasas, remodelación tejidos
Transferrina Secuestra hierro libre
α1-Antitripsina Inhibe proteasas de neutrófilos
Es un conjunto de proteínas interactuantes, con actividad enzimática, presentes en el plasma y tejidos, cuya función es eliminar microorganismos patógenos extracelulares e inducir inflamación.
Sistema del Complemento
Nomenclatura: Factores C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9 B, D, P, H, I (Numerados de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y no al orden en que actúan) Fragmentos a, b, c, etc (C3a y C3b, etc) (Derivados de la proteólisis de los factores del complemento)
Complemento Activación Funciones efectoras
Vía clásica
Vía alternativa
Vía de las lectinas
anticuerpo
Proteína Fijadora
de Manosa (MBP)
C3b es depositado
sobre el microorganismo
Formación del Complejo de
Ataque de Membrana (MAC)
MAC: Lisis del microorganismo
Reconocimiento de C3b por CR1 en fagocitos
Fagocitosis del microrganismo
C5a, C3a: Inflamación
Destrucción del microbio por leucocitos
Microorganismo
C3b: Opsonización
Quimiotaxis Reclutamiento y activación leucocitos. Degranulación
de mastocitos
Activación del C’
Si
Si
(sitios de unión inaccesibles)
IgM soluble
IgM unida a Ag
Epitope en microorg.
IgG soluble (no adyacentes)
IgG unida a Ag (adyacentes)
Complemento: via clásica
C1qrs
Estructuras similares activan el C´por la Vía Clásica y la Vía de las Lectinas
Clásica Lectinas Alternativa Anticuerpo + C1q
C1rs
Vía terminal
MAC
Complemento: activación vía alterna
Activadora No
activadora
El complemento se activa sobre las superficies de
microrganismos
Microbio Célula
Ac. siálico
RECORDAR: El complemento activado por cualquiera de las vías (clásica, lectinas o alternativa)
tiene las mismas funciones:
Opsonización
Inflamación
Quimiotaxis
Lisis
Los Ac naturales son producidos por linfocitos B1
Cavidad peritoneal
Cavidad pleural
Hígado fetal, Médula ósea Ontogenia temprana
Localizadas en cavidades Auto-renovación T-independiente
LB1
Anticuerpos Naturales (>IgM)
Ac Naturales: Ac que se encuentran en sangre sin previa exposición al Ag
LB1
C. M Lützelschwab, 2014
Hangartner et al. Nature Reviews Immunology 6, 231–243 (March 2006) | doi:10.1038/nri1783
Funciones de los Anticuerpos Naturales
Neutralización directa
Transporte de Ag
Activación de complemento
Remoción de Ag por unión a receptores de complemento
Formación de inmunocomplejos
Anticuerpos Naturales
Zona marginal de órganos linfoides
Exposición del Ag al sistema inmunitario adaptativo
Inflamación
Inflamación es una respuesta al daño por parte del tejido vascularizado Acumulación local de fluído, proteínas plasmáticas y leucocitos Tiene como fin eliminar el estímulo que la desencadenó y reparar la lesión.
• Calor: • Rubor (enrojecimiento): • Tumor (hinchazón): • Dolor: • Pérdida de función
Inflamación: Signos Cardinales
Hiperemia Hiperemia Exudados Estimulación nerviosa
I. Reacción vascular: Cambios en vasos sanguíneos – Vasoconstricción – Vasodilatación (hiperemia) y edema
II. Neutrofilia, formación de pus III. Reparación de tejido dañado
Reacción Inflamatoria
Mastocitos
Potentes inductores de inflamación Gránulos citoplasmáticos Localización en tejido conectivo y mucosas
Vasodilatación Quimiotaxis
Extravasación Edema
INFLAMACIÓN
Microorganismos
Alergenos
IL-1, TNF, SCF
Exocitosis: Histamina, proteasas, proteoglicanos, TNFα,
GM-CSF, neuropéptidos
Síntesis de novo: Leucotrienos, Prostaglandinas
Síntesis de citoquinas: IL-1, -3, -4, -5, -6, -8, -10, -13, TGFβ
Anafilotoxinas
Neurotransmisores
Estímulos físicos
Activación de mastocitos
Señales de activación Degranulación
Extravasación Leucocitaria
Marginación Rodamiento
Selectinas
Adhesión
Quimioquinas
Integrinas
Diapédesis
Neutrófilos Monocitos Linfocitos
Neutrófilos
Monocitos Linfocitos
Horas
Nº d
e cé
lula
s
Migración Leucocitaria
Inflamación: Efectos Locales
C´
C3a C5a
Sangre
Quimiotaxis
Coágulo
Oclusión < flujo sanguíneo > flujo linfático
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Presentación de Antígeno
(Ganglio Linfático)
Histamina Quimioquinas
Citoquinas Anafilotoxinas
Bibliografía sugerida:
• Abbas, A. K., Lichman, A. 2008. Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: 9788480863117; y posterior. • Tizard I.R. 2000. Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN 0-7216-8218-9; y posteriores
• Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN 950-06-0797-2; y posterior • Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. 2001. Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN 0–8153–3642–X (en inglés). • Diapositivas disponibles en: http://www.vet.unicen.edu.ar/html/Areas/Inmunologia/InmunologiaMaterial.html
Bibliografía