Inmunidad innataBarreras Naturales frente a la infección

Inmunidad innata

Barreras físicas y

anatómicas

Piel Epitelio

Respiratorio Digestivo Genitourinario

Inm

unid

ad

inna

ta

Células• Granulocitos neutrófilos, eosinófilos, basófilos• Células Natural Killer (NK)• Células NKT• Monocitos• Macrófagos• Células dendríticas convencionales• Células dendríticas plamocitoides• Células epiteliales• Células Endoteliales• Células ParenquimatosasFactores humorales• Citocinas y quimiocinas• Sistema del complemento• Proteínas de fase aguda• RRP solubles

Barreras naturales: La pielLa primera

línea de defensa

junto con los epitelios

de revestimien

to• La piel es el órgano más extenso del cuerpo (1,5 a 2 m2 adulto, 16% del peso corporal). La continuidad de la piel predispone al establecimiento de procesos infecciosos.

Propiedades generales:

Propiedades generales de la pielLa epidermis representa la porción superficial o externa de la piel y se presenta como un epitelio pavimentoso estratificado• Espesor 0,1mm en palma de manos y pies puede ser hasta 1mm.• Predominan los queratinocitos• Migran desde la capa basal en 60 días

En la epidermis existen cuatro estratos:• Estrato germinativo o basal (+ profundo, melanocitos)• Estrato espinoso (formado por 2-6 capas se aplanan)• Estrato granuloso ( tres capas de células -> queratina)• Estrato córneo ( depósito de queratina y lípidos, corneocitos).

Propiedades generales de la pielLa dermis tiene un espesor de 4 a 5 veces el de la epidermis. A diferencia de esta tiene vasos sanguíneos y linfáticos.• Su irrigación permite el rápido ingreso de mediadores humorales de

la respuesta inmunitaria• En primer lugar, los componentes del sistema de complemento

(hígado) y tipos celulares presentes en la piel• En segundo lugar las proteínas de fase aguda (hígado)• En tercer lugar, IgG por plasmocitos de la médula ósea.

Existen diferentes tipos celulares en la dermis.

Tipos celulares y su función en la dermis

• Sintetizan matriz extracelular, activados citocinas (IL-1 e IL-6 ) y quimiocinas (IL-8 y la atrayente de monocitos MCP-1)

Fibroblasto

• Desarrollo de reacciones inflamatorias (histamina, leucotrienos, citosinas y quimiocinas)Mastocitos

• Reclutan en foco infeccioso, papel crítico frente a bacterias y hongosNeutrófilos

Tipos celulares y su función en la dermis

• En procesos alérgicos y ciertas infecciones parasitariasEosinófilos

• Capturan antígeno y median activación de linfocitos T

Células dendríticas

• Poco frecuentes en piel normal, en personas con enfermedad autoinmune, producen Interferón tipo I y mecanismos efectores de daño tisular

Células dendríticas

plasmocitoides

Tipos celulares y su función en la dermis

• Acumulan localmente procesos infecciosos o autoinmunes. IL-2, TNF-alfa e interferón gamma, acción proinflamatoria -> macrófago

Células Th1

• Acumulan localmente fenómenos alérgicos y ciertas infecciones parasitarias. IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13 -> IgE, eosinófilos y mastocitos

Células Th2

• Localmente en procesos infecciosos o autoinmunes. IL-17A e IL-22, favorecen la inflitración local y la activación de los neutrófilos. Antibacteriana y antimicótica. Producción de péptidos antimicrobianos por queratinocitos.

Células Th17

Tipos celulares y su función en la dermis

• Infecciones virales. Destrucción de células infectadas. Productoras de interferón gamma.

Células NK• Actividad microbiocida, alta capacidad de

secretar citosinas y quimiocina, son residentes

Macrófagos

• Raras, presentan como receptor a gammadelta en lugar del alfabeta.

Células T gammadelta

• Comparten marcadores propios de las NK y T. Función aun desconocida en la pielCélulas NKT

Papel de queratinocitos en pielAl activarse liberan amplia variedad de citoquinas y quimiocinas inflamatorias.

Pueden activarse por citosinas inflamatorias, pero mayormente por PAMP-RRP propio.

Los RRP comprenden 5 familias:• Toll (TLR) del 1 al 9• Lectina Tipo C (CLR)• NLR (Nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat-containing gene

family), también DAMP (ATP, cristales de ácido úrico, proteínas de shock térmico y fibrinas).

• RLR (RIG-like receptores)• Receptores depuradores (scavenger)

Papel de queratinocitos en pielLa activación de los RRP, en primer lugar y la activación de receptores para citosinas y quimiocinas en segundo lugar, estimulan al queratinocito la producción de un conjunto de citosinas y quimiocinas.• Proinflamatorias : IL-1, IL-6 TNF-alfa e IL-18. • Quimiocinas: CXCL1 y CXCL8 (IL-8) reclutan neutrófilos en el foco infeccioso y CXCL9,

CXCL10 y CXCL11 reclutan células T efectoras.• De forma constitutiva la CCL27, recluta localmente células T de memoria que expresan

receptor CCR10.No solo producen citosinas y quimiocinas, también péptidos antimicrobianos, como las beta-defensinas y las catelicidinas: producen alteraciones en las membranas de bacterias, hongos y ciertos virus con envoltura. Los queratinocitos tienen una fuerte actividad proinflamatoria, funcionando de modo inadecuado pueden causar enfermedades autoinmunes o patologías inflamatorias.

Células dendríticas en la inmunidad de la piel

Importantes en la inmunidad adaptativa.

Las células de Langerhans y las células dendríticas presentes en la dermis son “inmaduras”. Se comunican con los queratinocitos por uniones a través de la E-cadherina.

Diferencias entre células dendríticas inmaduras y maduras

Maduración de las células dendríticas

Disminución de la expresión de E-cadherina y aumento de receptor de quimosina CCR7, dirige su migración a los ganglios, orientada por la producción local y constitutiva de sus ligandos, las quimosinas CCL19 y CCL21.

Inhibición de la capacidad endocítica, restringe perfil de antígenos a presentar

Incremento de la expresión de las moléculas clase I y II del CMH.

Incremento de expresión de CD40, CD80 y CD86

Producción de novo de citosinas que definirá el perfil en el cual se diferenciará el linfocito T CD4+ activado.

Ciclo de vida de células dendríticas

Células T en la piel

La piel posee CD4+ y CD8+, la piel sana tiene aproximadamente 2x1010 células T y el 95% se encuentra en la dermis.

La mayoría son células T de memoria que expresan CLA (antígeno cutáneo linfocitario) y CCR10 que responde a la quimiocina CCL27

En respuesta a procesos infecciosos o inflamatorios distintas células T efectoras serán reclutadas desde la sangre.

BARRERAS NATURALES: MUCOSAS

Un adulto debe de poseer 400 m2 de superficie mucosa

No presentan una organización única de epitelio: cavidad bucal, faringe, esófago y uretra <-> intestinal

La continuidad del epitelio constituye una barrera formidable frente a los microorganismos presentes en la luz intestinal

La unión de los enterocitos adyacentes asegura la continuidad.

Puede modificarse debido a fenómenos inflamatorios y acción de citosinas como el TNF-alfa y el interferón gamma, incrementando la permeabilidad

Uniones establecidas

entre enterocitos

Secreciones mucosas producidas por el epitelio de forma constitutiva

Células de Globet principales productoras

El espesor de las secreciones varían en diferentes epitelios

En el intestino: capa interna con pocas bacterias y capa externa profusamente cargada de bacterias

Permeabilidad selectiva y tiempo de vida corto

El epitelio intestinal se renueva totalmente cada 5 días. Eliminándose con el todo microorganismo que pudiera haberse adherido.

La capacidad de acceder a la superficie apical del epitelio y transgredir sus continuidad diferencia a los patógenos de los comensales

Péptidos antimicrobianos producidos constitutivamente por el epitelio

Producidos por los propios enterocitos, aun en ausencia de procesos infecciosos

Células de Paneth ubicadas en las criptas

Suele incrementarse por un proceso infeccioso (estimulación de TLR y estimulo de citosinas)

Péptidos antimicrobianos producidos constitutivamente por el epitelio

Son defensinas y catelicidinas principalmente

Lisozima hidroliza peptidoglucanos

Lactoferrina secuestra el Fe y acción lítica sobre superficies, propiedades inmunomoduladoras, estimula actividad antimicrobiana de neutrófilos y macrófagos, promueve activación de células NK

IgA secretoriaProducida por plasmocitos de la lámina propia

Por un sistema de transporte especializado llegan a la superficieAnticuerpo neutralizante: neutraliza toxinas e inhibe capacidad de colinzar mucosas

Mecanismos inmunitarios que actúan una vez que los patógenos presentes en la luz accedieron a las células epitelialesFrente a una agresión infecciosa las células epiteliales producirán citosinas y quimiocinas.

Destacar a la quimiocina CXCL8 (IL-8) , atracción masiva de neutrófilos

Fagocitan y destruyen a los que lograron atravesar y se extravasan a la luz intestinal para combatir a los que intentan colonizar el epitelio

Segunda línea de defensa, los macrófagos que habitan la lámina propia

Alta capacidad fagocitica y microbiocida, baja capacidad de producir citosinas y quimiocinas inflamatorias.

Mecanismos inmunitarios que actúan una vez que los patógenos presentes en la luz accedieron a las células epiteliales

Al activarse los enterocitos producen: IL-1, IL-6, GM-CSF, IL-7 e IL-15

Las dos primeras favorecen la reacción inflamatoria local.GM-CSF, también participa, prolongando la supervivencia de neutrófilos, eosinofilos, monocitos y macrófagos.Las dos últimas favorecen la supervivencia de las poblaciones de células T.

Activación de las células epiteliales

Su activación conduce a la producción de péptidos antimicrobianos, citosinas y quimiocinas Respuesta inmunitaria local

Debe e retener a los comensales sin causar respuesta inflamatoria

Se pueden activar por reconocimiento PAMP y RRP o por quimiocina o citosinas autocrinas o paracrinas

Son células polarizadas y esto se ve reflejado en la distribución de los RRP

El epitelio intestinal presenta mayormente TLR:TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR8 y TLR9.

La expresión de los TLR es baja en condiciones basales

TLR3, 4 y 5 son polarizados en su distribución (basolateral)

La funcionalidad de algunos TLR esta polarizada. El TLR9 se activa por estímulos ofertados por el lado basolateral, dando lugar a respuesta proinflamatoria IL-8

Activación de las células epiteliales

Mecanismos que evitan el acceso de las bacterias a la superficie del epitelio

Gracias por su atención!!!