catedra de quimica farmaceutica ii facultad de farmacia dra. q.f. georgina sánchez p magíster en...
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Catedra de Quimica Farmaceutica II
Facultad de Farmacia
Dra. Q.F. Georgina Sánchez P
Magíster en Ciencias Farmacéuticas
NO5B
BENZODIAZEPINICOS:
Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach
N
N
O
Y
X
H
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
BENZODIAZEPINA
1
47
1'
4'
En resumen, los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas están mediados por la activación de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiriéndose la activación de receptores que contengan la subunidad α1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acción ansiolítica estará mediada por receptores que contengan la subunidad α2, pero
no por receptores que contengan la subunidad 3.
Se sabe que la mayoría de los receptores GABA están formados porsubunidades, constituyendo una proteina oligomérica compuesta por 5unidades.
Se ha sugerido la existencia de subtipos de receptores benzodiazepinicos en funcion de la subunidad: Receptores de benzodiazepinas 1 (ω1) son los que contienen la subunidad α1.• Receptores de benzodiazepinas 2(ω2) son los que contienen lassubunidades α1, α3 o α5
CLASIFICACIÓN
A.-1,4 BENZODIAZEPINACLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam
TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, BrotisolamOXAZINO: KetasolamIMIDAZO: Midazolam, LoprazolamOXAZO:Oxazolam, Cloxazolam
B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam
N
N
O
Y
X
H
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
BENZODIAZEPINA
1
47
1'
4'
N
N
Cl
OCH3
CLOBAZAM
BENZODIAZEPINICOS
NO5B A
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc
Actividad biológica con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
N
N
O
O2N
Cl
H
1
47
CLONAZEPAM
N
Cl N
OCH3
DIAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam
Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3 pérdida de la actividad..
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
N
NCl
Cl
OH
17
1'
4'
LORAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla.
Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido
N
Cl N
OCH3
DIAZEPAM
N
N
NH-CH3
Cl O
17
1'
4'
-
+
CLORODIAZEPOXIDO
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
CAMBIOS ISOSTERICOS
Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad.
Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).
S
N
NN
N
CH3
Cl
Br
BROTIZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS
Anillo CAnillo C puede ser reemplazado por puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)(BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)(TETRAZEPAM)
N
N
N
O
Br
H
1
47
1'
4'
BROMAZEPAM
CH3
N
N
O
Cl
1
47
TETRAZEPAM
N
N
Cl
OCH3
CLOBAZAM
CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS
Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam
N
Cl N
OCH3
DIAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto:
1.Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM
LOPRAZOLAM
N
N
N
CH3
F
Cl
MIDAZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
ANILLO IMIDAZÓLICO
Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos
Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2
MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3
N
N
N
NN
H
Cl
O
O2N
CH3
LOPRAZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOSFUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:
s-triazolo-BZD:s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam,
Triasolam.
AUMENTA POTENCIA
Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico
N
NN
N
CH3
Cl
ALPRAZOLAM
N
NN
N
CH3
Cl
Cl
TRIASOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS t de latencia
Oxacino derivados: Ketazolam)
Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)
O
N
N
CH3
O
Cl
H
1
45
OXAZOLAM
CH3
O
N
N O
ClO
CH3
1
45
KETAZOLAM
MECANISMOS DE ACCIÓN
Facilitan transmisión GABAergica
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Bien absorbidos desde el tracto GI:
Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs)
Alprazolam 80% absorción
Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa.
El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)
Alta unión a proteínas plasmáticas
Metabolismo hepático extenso
Generación de metabolitos activos y de larga vida media
REACCIONES METABÓLICAS:
oxidaciones (hidroxilación de la posición 3),
desalquilación de la posición 1,
Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal
Prodrogas, pérdida del anillo adicional.
DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA METABOLITO
ALPRAZOLAM - alprazolamdesmetil alprazolam4-hidroxi-alprazolam
CLORAZEPATO (5-30 hrs) Desmetildiazepam (61 hrs)
CLORAZEPATO Desmetildiazepam
TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)
KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs)N-desmetilketazolam, 3hidroxi-diazepam
MIDAZOLAM
(1,2-2,3hrs)
-hidroxi-midazolam4-hidroxi-midazolam
LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3