Farmacologie C1 sem 2

In 1877 a fost sintetizata pt prima data o substanta colorata –crisoidina.Pe baza si , in 1908 Gelmo a obtinut pt prima data sulfamilamida.In 1932- se sintetizeaza silfamida rosie ( prontosil).

In 1935 Domag K foloseste pt prima data sulfamidele in streptococia experimentala la sobolan .Pt ca a demo prima data -> primeste premiul Nobel pe cr il refuza Astazi pt uzul terapeutic se folosesc cam 25 sulfamide, la noi cam 10

CAP I. SULFAMIDE

pulbere alba ,microsristale , amare( ex.sulfamida rosie)insolubila in apa , dar devin solubile sub forma de saruri ard la flacara , cul bruna si miros neplacut de H sulfurat si amoniac Formula sulfamida mama

Ulterior , prin substituirea unui atom de H2 din grupa amino.pozitia para =>sulfamida acetilata Formula

De la grupa mama prin substitutia cu diversi radicali s-a obtinut o gama de sulfamide Formula

Mecanisme de actiune antibacterian al sulfamidelor:-pe baza asemanarii structurale, sulfamidele substituie la nivelul celulei bacteriene ac.paraaminobenzoic , care este un precursor al ac.folic si ulterior al ac.nucleici pe baza acestor substituiri , sulfamidele blocheaza metabolismul bacterian , respectiv dezvoltarea si inmultirea bacteriana( act, bacteriostatica)

Formula A.P.A.B

Rezistenta la sulfamide e posibila si se datoreaza fie unor doza prea mici fie unor pauze prea mari a intreruperii devreme a tratamentului , bacteria facand diferenta intre sulfamida si A.P.A.B. Exista bacterii care sunt rezistente pentru ca isi sintetizeaza singure APAB.

Ciclul biologic-se pot administra pe cale orala si parenterala-se absorb bine . iar la niv.sangelui se cupleaza cu proteinele plasmatice intr-ul procentdiferit-sulfamide ce se cupleaza 30-40%: actioneaza rapid , efect de scurta durata-sulfamide ce se cupleaza 70-90%:actioneaza timp indelungat –sulfamide RETARD ( de depozit)-acetilarea sulfamidelor ;sub aceeasi forma se elimina ulterior in cea mai mare parte in rinichi-pt. A grabi eliminarea sulfamidelor se poate proceda la alcalinizarea urinei prin administratea de bicarbonat

de Na . Specia sensibila :cainele

Doze-1 zi :0,12 g/kg 2 zi:0,10 g/kg 3 zi:0,08 g/kg 4 zi:0,06 g/kg 5 zi;0,06g/kgLa animalele tinere se poate incepe cu 0,15 g/kg

1

CLASIFICAREA SULFAMIDELOR

1.Sulfamidele care se absorb usor si se elimina rapid din organism-se cupleaza cu proteinele plasmatice 30-40% actioneaza rapid , se vor administra la intervale relativ scurte:ex:sulfatiazolul sulfametazina( silfadimidina) sulfacarbomida(sulfamiluree) sulfaticarbamida(sulfamiltiauree) sulfafurazolul(neoxazol)

2.Sulfamide care se absorb bine, actioneaza in timp mai indelungat si se elimina lent din organism.-se cupleaza cu prot. plasmatice 70-90% avand un efect mai mult sau mai putin retard -se administreaza o data pe ziex:sulfametin( bayrena, dulana ) sulfadoxin sulfametoxazol sulfafenazol( kinex, fanasil )

3.Sulfamide care administrate pe cale orala nu se absorb , actioneaza predominant local si se elimina netransformate.

-se folosesc in infectii digestive in principalEx:ftalilsulfatiazol (talazol) sulfaquinoxalina-in coccidioza formosulfatiazol

4.Preparate ce se bazeaza pe asocieri sulfamidice.-prin asocierea a 2 sau mai multe sulfamide se largeste spectrul de actiune , se pot reduce doza si efectele

adverse ale sulfamidelor.Ex:Suzotril ( sulfatiazol +sulfametazina+ sulfacetamida) Ametosulfin ( sulfatiazol+ sulfametin+ sulfacetamida) Supronal- in infectii puerperale (PUERPERÁL, -Ă adj. Referitor la naștere, la femeile lăuze. ♢ Febră puerperală

= boală infecțioasă care apare la lăuze datorită pătrunderii în uter a unor microbi)

Sinenter- are in comp. sa Ftalilsulfatiazol asociat cu alte chimioterapice se fol.in principal in infectii digestive

5.Sulfamide potentate-preparate ce contin o sulfamida asociata cu subst potentiatoare (Trimetroprin si Diaveridina) raportul e 5% si prin aceasta asociere puterea sulfamidei creste de 7-8 ori

Ex:biseptol Sumetronil }sulfametoxozol potentat Cotrimaxozol

BorqalSultrin } sulfadoxin potentat bigram trisulfan trizolvetoptiprimtrifadoxintrimoxintriprim

2

Indicatii terapeutice ale sulfamidelor-se folosesc in infectii digestive , bronhopneumonii, infectii urinare, mamite, pododermatite, metrite, precum

si unele boli parazitare(coccidioza) , unele in fascioloza. Reactii adverse ale sulfamidelor

Consecutiv administrarii unor doze mari si timp indelungat ele pot determina tulburari digestive , la om cefalee , eruptii cutanate , leucopenie si sulfmethemoglobinemie.Ca antidot poate folosi albastru de metilen-intravenos.Specia cea mai sensibile este cainele datorita deficituiui de acetil transferazata.Se poate interveni prin alcalinizarea uremiai pt a grabi eliminarea sulf. Din organism.

1. NITROFURANULPulbere de culoare galbena , insolubila in apa .In structura sa prezinta un nucleu furanic si grupare

nitro.Gruparea nitro fiind responsabila de act. antibacteriana a nitrofuranului .Mecanismul de actiune al nitrofuranului consta in perturbarea metabolismului bacterian insotita de fracturi.

Spectrul de actiune este larg cuprinzand gram+; - ; acidorezistenti; precum si unele protozoare .Se administreaza pe cale orala situatie in care se absoarbe f putin cca 10% , actionand in gastroenterite .Cand mucoasa prezinta leziuni absorbtia este mai buna.

Datorita toxiciatii nitrofuranului si a remanentei sale in produsele de origine animala atat nitrofuranul cat si derivatii sai sunt interzisi la animalele de renta.Sunt foarte toxici mai ales pt palmipede ai cancerigen la om.

Se pot administra in doze de 3-4g/kg aminale de companie pe cale orala sau sub forma unor preparate pt uzul topic. Ex: Manis –pulbere cicatrizanta

Enteroguard-tub. Digestiv Oxifuran Metrosept Pododermin Dermoguard

2. FURAZOLIDONASimilar nitrofuranului Se utilizeaza pt. Pasarele si animalele de companie Ex: Clorovit Anfuridon } in tub digestiv Azovit Nitrofurantoina-produs de uz uman in infectii urinare Caine 3-5 mg/kg –in infectii urinare

CAP II. ANTIBIOTICELE

Substante produse de catre celule vii ( bacterii actinomicete) si care la randul lor poseda act. antibacteriana.Efectul :

Bacteriostatic situatii in care stopeaza dezv. si inmultirea bacteriilor urmand act. sistemului imun care poate sa elimine agentul parogen sau poate sa nu-l elimine situatie in care va urma un al doilea ciclu de infactie.

Bactericid

3

Clasificarea antibioticelor:1.Gr. antibioticelor betalactonice /betalactamide- penicilinele mat, penicilinele de semisinteza, penicilinele retard , cefalosporinele2.Gr. aminoglicozidelor3.Gr.macrolide4.Gr. falselor macrolide5.Gr. pertoridelor6.Gr. polipeptidelor ciclice7.Gr.fenicolelor8.Gr.tetraciclinelor9.Gr. altor antibiotice( antibiotice citostatice, antibioticele furajelor )

I.GRUPA BETALACTAMIDELOR

1.PENICILINELE NATURALE:

Penicilina cristalina -descoperita in 1928 de Flening si ChainCei 3 au capatat denumira ,,Grupul de la Oxford”1945-S-a decernat premiul Nobel.Penicilina cristalina se obtine din culturi de Penicilinum notatum si P.Chrisogenum in stare nat 5 peniciline,

ulterior se izoleaza Penicilina G. dpdv chimic are un nucleu acidul 6-amino penicilanic.-pulbere de culoare alba pt a fi solubila sub forma de sare de Na sau K in diverse flacoane -este stabila in mediu acid , instabila in solutie deoarece hidrolizeaza motiv pt care solutiile se pastreaza in

frigider cca 48h -se mai numeste benzil penicilina Mecanismul de actiune:-se cupleaza cu enzima murein–transpeptidaza, enzima necesara sintezei acidului

N-acetil- muramic care constituie scheletul de sustinere al membranei microbiene ca urmare penicilina blocheaza sinteza peptidelor (peptidoglican) din peretele celulei bacteriene.Ca urmare ,bacteriile devin gigante, presiunea in interiorul celulei creste si bacteria se dezintegreaza.-penicilina nu actioneaza acupra bacteriilor gram negative intrucat acestea au o membrana dubla , nu act. asupra cel. homeotermelor intrucat are structura specifica , astfel explicandu-se slaba toxicitate a penicilinelor asupra ogranismului gazda .-rezistenta bacteriana se intalneste in unele cazuri , bacteriile gram negative care prezinta emmbrana dubla, unii stafilococi si streptococi care sunt capabili sa sintetizeze o penicilinoza care inactiveaza penicilinele naturale.

-prezinta rezistenta unele microong. care nu poseda perete celular ( micoplasmele) -exista unele specii ( Listeria) fata de care st doar bacteriostatice , nu inactiveaza enzimele de la nivelul

peretelui celular Rezistenta dobandita Caile de administrate :parenterale-intramuscular -intraperitoneal -intravenos(perfuzii)-nu se administreaza pe cale orala deoarece este inactiv la nivelul tubului digestiv.-se absoarbe rapid peack-ul plasmatic (varful concentratiei) la cca 4 ore se distribuie rapid in tes.-poate ajunge la nivel LCR dar in cazul unui meninge inflamat-se elimina in cea mai mare parte pe cale renala-toxicitatea –reprezinta o gr. de antibiotice putin toxice ele devenind mai toxice la niv. Org. Consecutiv

cuplarii cu unele proteine capatand denumirea de haptene.

4

-se poate intalni socul alergic la bovine tradus prin : hipersalivatie, edem al botului si pleoapelor, dispnee, nu se administreaza la cobai , hamsteri si chinchila , provoaca un dismicrob. grav.

Administrarea din 6 in 6 ore : la animalele mari 2000-5000 U.I / kg la animale mijlocii 5000-6000U.I/kg la animalele mici 25000 U.I /kg la pasari 10 000-20 000 U.I/ kgSe admin. intraperitoneal 200 000 -400 000 UI pe animal – animale mari solubilizata in 20-50 ml ser

fiziologic .Aniimalele mici si mijlocii 50 000 -200 000 UI pe animal -intraarticular se solubilizeaza in 3-5 ml ser

fiziologic.

Fenoximetilpenicilina( penicilina V ,Isocicline)-sub forma de comprimate la animale mici pt continuarea tratamentului dupa ce s-a adm. in prealabil

penicilina injectabila .

2.PENICILINE DE SINTEZA

Dupa izolarea acidului 6-amino-penicilamic , prin grefarea a diverzi radicali incepand c anul 1956 s-a obtinut penicilina de semisinteza .Avantaje: -se pot adm. pe cale orala fara a fi inactivate de sucul gastric -sunt active si fata de unii germeni producatori de beta lactamaze care inactiveaza penicilinele laturale. -unele dintre ele au spectru larg, similar cu cele naturale

a) Ampicilina- se prezinta sub forma de sara sodica pt administrare pe cai parenterale si sub forma de trihidrat capsule pt cale orala . -ezistenta la act. sucului gastric , dar e inactivata de penicilinoza safilococica .Se absoarbe bine si are o biodisponibilitate de 60-70 % . -se elimina pe cale renala si partial prin bila . -concentratia urinara este activa dpdv terapeutic , spectrul de actiune este larg.Doze : animale –mari 5-10 mg/kg -mijocii 2-3 cg/kg -mici 3-5 cg /kgExista preparate in care ampicilina este asociata cu o substanta bulbactam prin aceasta asociere prep. rezultat este activ si fata de bacteriile produse de catre betalactamaze ( se largeste spectrul de actiune) Ex :Ambipen Ampicol Ampisur Ampiclox Mamfort Chinomast Ampistrepto

b) Amoxicilina -se caract printr-o biodisponibilitate > decat cea a ambicilinei cca 90% Are o difuzare mai buna in tesut , iar eliminarea se face pe cale renala sub forma activa .Singura activa pe cale orala dar inactivata de catre unele beta lactamine .Se practica asocierea cu acidul clavulamic astfel largindu-se spectrul de actiune .Aprox. aceleasi doze cu ambicilina.\

5

Ex: Augmentin Amoxilrom Amoxiclav Amoxi-Vet Amoxicolistin Rimox Verimaxin

c) Oxacilina- sub forma de capsule si pulberi injectabile -nu este inactiva la nivelul tubului digestiv -este activa si fata de germeni producatori de beta-lactamaza -are un spectru de actiune mai ingust activa fata de coci Ex:Totociclin-o asociere cu ambicilina Meticilina-sub pulbere injectabila Activitate antibacteriana mai slaba decat cea a penicilinei G

d) Cloxacilina-rezistent la penilicivaza stafilococica dar nu are un spectru lag Preparate pt uzul intramamarEx : Mastivet , Klocsafort ,Cloxa1000Ts , Obenin ,Cloxa-coli

e) Carbeniciline (Pyopen)Se elimina in mare parte netransformata prin rinichi , putandu-se folosi cu bune rezultate in infectii urinare Este activa fata de germeni rezistenti : pseudomonas & proteus

3. PENICILINELE RETARD

Exista 2 saruri ale benzilpenicilinei care au act. retard:*Procain penicilina-actiunea retard a acesteia se explica prin faptul ca este greu solubila ca urmare se absoarbe lent . Se administreaza in doze de : animale mari-6000-12000 U.I/kg mijl-12000-15000U.I/kg mici-15000-20000U.I/kgConc. eficace se mentin 12-24hEx:Hypropen Ilcocilin Depomicin Pentard

*Benzatin benzil penicilina :produs de condensare a 2 mol. de penicilina G legate intre ele prin dibenzil-metil-diamina.Actiunea retard se explica prin eliberarea lenta de cantitati mici de penicilina la nivelul organismului.Se administreaza pe cai parenterale in doza:animale mari 10000U.I/kg mijlocii 15 000U.I/kg }la interval 24-48h mici 20000U.I/kg

6

Ex:Moldamin Efitard Tripedin

4. CEPHALOSPORINE

-Au fost obtinute in 1945 din culturi de Cephalosporinum acremanium-structura de baza o reprezinta acidul 7-amno-sporamic de care se leaga un heterociclu cu 6 laturi-sunt bactericide si actioneaza printr-un mecanism similar cu cel al penicilinelor ( impiedica sinteza peptidoglicanilor)

1.Cefalosporine de prima generatie –active fata de pneumococi , streptococi , meningococi si staphilococ. Aureus. Ex: Cefalotina Cefazidin Cefapirina

2De generatia a II-a-active fata de coci, E.Coli, Clepsiella,Proteus Ex:Cefaclor Cefamandor Cefoxitina

3.De generatia a III –a au spectru larg de actiune care include in plus fata de generatia anterioara ENTEROBACRERIACEAE Ex:Ceftriaxona Cefotaxina Cefoperazona Cefazitina

4.De generatia a IV- sunt active fata de cele de generatia III si fata de o gama larga de gram + Ex: Cefepima Cefpiroma Cefquinoma Dupa calea de administrate –orala –ex:Cefaclor Cefaxima Cefetamed -parenteralPreparate comerciale de uz veterinar Ex: Cefa Cure Excenel Pethazone Cobactam->contine cefalosporina de ultima generatie cefaquinoma

II.GRUPA AMINOGLICOZIDE

Produse de 2 genuri Streptomysec& Micromonospora.Era lor incepe cu 1944-45 cand se izoleaza streptomicina .Spectrul de actiune cuprinde G+ ; G- ; si acidorezistentiMecanismul de actiune consta in transportul antibioticelor de un sistem O2 dependent in interiorul celulei , nivel la care se leaga de subunitatile 30S ribozomale si la acest nivek impiedica sinteza proteinelor.

7

Rezistenta la antibioticele din aceasta grupe e cauzata de scaderea capacitatii medicamentelor de catre sistemul transportor .Mutatii care modifica locul de legare al aminoglicozidelorSinteza mediata plasmatic a unor enzime care pot inactiva aceste antibiotice.Modificarea structurii membranei celulare bacteriene care va modifica patrunderea antibioticelor in celula.

CLASIFICARE AMINOGLICOZIDELOR1.Dupa structura – derivati de 3 aminohexoza ex:Gentamicina

Togramicina Amicacina Canamicina -derivati compusi din 2aminozaharuri: Streptomicina -derivati compusi 3aminozaharuri : Neomicina Paronomicina

2.Dupa momantul aparitiei -de generatia I ex:Streptomicina Canamicina Spectinomicina -de generatiaIII ex:Gentamicina Tobramicina -de generatia III ex:Amicaina

1.STREPTOMICINA

Pt prima data izolata din cultuuri de ....-sub forma de saruri : dihidrostreptomicina pantotenat sulfat de streptomicina-sub forma de pulbere in flacoane 1g pt solutii injectabile dar si sub forma de solutie injectabilapoate fi administrata per os dar nu se absoarbe si se elimina netransformata pe cale digestive,pe cai parenterale (intramusculare) se absoarbe bine unde difuzeaza in tesuturi . -se admimistreaza: 1-2 cg/kg – la animelala mici poate ajunge la 1dg/kg la intervale de 8-12hReactii adverse !!!!-sunt neuro +nefrotoxice-actioneaza asupra perechii a VIII-a de nv cranieni producand tulburari vestibulare cum ar fi ataxia , reducerea auzului...pana la surzire-la nivel renal pot provoca cilindrurie-datorita reactiei adverse se evita asocierea lor cu alte antibiotice care au efecte adverse foarte similare!!!! si cefalosporinele sunt Nefrotoxice!!!

8