biopsia renal

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IOPSIA RENALB

CoordinadorR. García del Moral Garrido

Departamento de Anatomía PatológicaFacultad de Medicina. Universidad de Granada

ExpertosF. Mampaso Martín-Buitrago

Servicio de Anatomía PatológicaHospital Ramón y Cajal. Madrid

F. O’Valle RavassaDepartamento de Anatomía PatológicaFacultad de Medicina. Universidad de Granada

F. J. Pardo MindánDepartamento de Anatomía PatológicaUniversidad de Navarra. Pamplona

M. Rivera GorrínServicio de NefrologíaHospital Ramón y Cajal. Madrid

E. Vázquez MartulServicio de Anatomía PatológicaHospital Juan Canalejo. La Coruña

INDICACIONES

La biopsia renal es una técnica esencial en Nefrología, ya que permite esta-blecer el diagnóstico, orientar el tratamiento y sentar el pronóstico de lamayoría de las nefropatías parenquimatosas difusas. Aunque la indicaciónes siempre individualizada, a partir de la valoración del beneficio-riesgo, lassiguientes son algunas de las indicaciones más establecidas.

RIÑONES ORTOTÓPICOS

Insuficiencia renal aguda. Necrosis tubular aguda prolongada (más de 3 se-manas); necrosis tubular aguda atípica; insuficiencia renal aguda glomerular(proteinuria-hematuria), y, por último, nefritis tubulointersticial aguda que nomejora tras la retirada del fármaco responsable.

Insuficiencia renal crónica. Con riñones de tamaño conservado (más de 9 cm)y no desestructurados: de carácter familiar no poliquístico (Alport, IgA, etc.);

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NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

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sospecha de insuficiencia renal crónica (IRC) glomerular (proteinuria-he-maturia).

Proteinuria. Síndrome nefrótico en niños menores de 1 año y mayores de 10años. En el resto, en el síndrome nefrótico corticorresistente o con frecuentesrecaídas.

Se realiza en adultos siempre que no se trate de una nefropatía diabética; encasos de proteinuria no nefrótica persistente.

Microhematuria.• Aislada: es una indicación objeto de controversia de la biopsia renal. En

general, sólo está indicada en el diagnóstico de la nefritis hereditaria. Hayque descartar previamente causas urológicas (hiperuricosuria, hipercalciu-ria), infecciosas y tumorales.

• Proteinuria-hematuria: es una indicación frecuente. Se practica con carác-ter preferente si se asocia a clínica sistémica (lupus eritematoso, vasculitis,etcétera).

TRASPLANTE RENAL

La biopsia renal se realiza de rutina en el postrasplante renal. Sus indicacio-nes más frecuentes son:

1. Período postrasplante inmediato. a) Retraso en el inicio de la función: di-ferencia entre necrosis tubular aguda, nefrotoxicidad por ciclosporina yrechazo, y b) deterioro agudo o subagudo de la función renal.

2. Período postrasplante tardío. a) Deterioro de la función renal (rechazocrónico o agudo), y b) proteinuria-hematuria (rechazo crónico o recidivade enfermedad glomerular de base).

CONTRAINDICACIONES DE LA BIOPSIA RENAL

Las contraindicaciones absolutas son: riñón único (excepto el trasplante),diátesis hemorrágica y negativa del paciente; mientras que las relativas inclu-yen hipertensión mal controlada, riñones con hidronefrosis, con quistes o detamaño reducido (< 9 cm).

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TÉCNICAS DE REALIZACIÓN DE LA BIOPSIA RENAL

BIOPSIA RENAL PERCUTÁNEA

Es la técnica más generalizada. Después de comprobar la normalidad de laspruebas de coagulación, se coloca al paciente en decúbito prono con una al-mohada bajo el abdomen superior. Se prepara un campo estéril y se aplicauna solución antiséptica. A continuación se infiltra con anestesia local la piely el tejido subcutáneo; es frecuente administrar una suave sedación previa.Se tomará muestra del polo inferior renal. Las ventajas de esta zona son va-rias: está alejada de la pelvis renal y grandes vasos, es la que contiene elmenor número de grandes vasos y se sitúa en un triángulo anatómico en elque el riñón es casi subcutáneo. Se prefiere biopsiar el riñón izquierdo deprimera elección, pues el operador suele ser diestro (más accesible) y se evitala proximidad del hígado (riñón derecho).

La localización del riñón se efectúa con urografía intravenosa, radioscopiaa tiempo real, tomografía y ecografía. En la actualidad se prefiere esta últi-ma por su bajo coste, posibilidad de visualizar los riñones en presencia deinsuficiencia renal, no necesita contraste yodado, evita la radiación al pacien-te y al operador y se puede hacer «a pie de cama» si el paciente está gra-ve. El mayor inconveniente para la ecografía son los pacientes muy obesos,con riñones muy profundos o mal visualizados. En estos casos se localizaráel riñón con una tomografía.

Los dispositivos de punción más utilizados son la agujas tipo Tru-cut, manua-les o automáticas con un calibre 14 G (manual y automática) y 18 G (auto-mática), mientras que es poco habitual usar la aguja de Vim-Silverman. Losdispositivos automáticos ofrecen varias ventajas: menor tiempo de permanen-cia de la aguja en el riñón, facilidad de uso, ya que puede realizar la biop-sia una sola persona, y menor riesgo de laceración del tejido renal. La ren-tabilidad diagnóstica de ambos dispositivos es similar.

Una vez extraído el cilindro renal, se transporta inmediatamente al serviciode anatomía patológica en suero salino isotónico para su procesamiento.Muchos grupos de trabajo extraen de forma sistemática dos cilindros.


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BIOPSIA RENAL ABIERTA

Este procedimiento implica cirugía bajo anestesia general. Se realiza en ni-ños menores de 7-8 años, paciente poco colaborador o con riesgo importantede hemorragia (puede hacerse hemostasia directa).

BIOPSIA TRANSYUGULAR

Se indica en alteraciones graves de la coagulación, ya que al no perforarsela cápsula renal, se reduce el riesgo de hemorragia. Pocos centros usan estatécnica.

CUIDADOS POSBIOPSIA RENAL

Se ingresa al paciente en reposo absoluto durante 24 horas. Se vigila la pre-sión arterial, el pulso y la aparición de hemorragia. Antes del alta, se reali-za una ecografía de control (para descartar hematoma perirrenal).

PROCESAMIENTO HISTOLÓGICO DE LA BIOPSIA RENAL

MATERIAL MÍNIMO NECESARIO PARA EL DIAGNÓSTICO

No existe un criterio homogéneo absoluto sobre cuáles son los requisitosmínimos para considerar una biopsia renal obtenida por punción como ade-cuada para el diagnóstico. En general, se considera que el número deglomérulos presentes en la muestra de microscopia óptica es el factor deter-minante. No obstante, en una biopsia sin glomérulos es posible llegar al diag-nóstico de enfermedades específicas (vasculitis, necrosis papilar, amiloidosis,etc.), incluso con un número mínimo de glomérulos se podrían diagnosticarglomerulopatías de afectación difusa.

Para el diagnóstico de glomerulopatías focales así como para determinar laintensidad de las lesiones y su pronóstico es necesario disponer de un míni-mo de glomérulos (idealmente más de 6). En caso de la biopsia renalpostrasplante, se ha propuesto en Banff que la muestra adecuada debe con-tener un mínimo de 10. Así pues, para un diagnóstico de certeza suelen ser

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necesarios uno o mejor dos cilindros independientes de 1,2-1,4 mm de gro-sor y 9-12 mm de longitud.

PROSECCIÓN DEL MATERIAL BAJO LUPA BINOCULAR

• Comprobar que el o los cilindros en fresco contienen cortical con glomérulosvisibles (los glomérulos se reconocen como pequeñas estructuras globulosasde 1 mm de diámetro de tonalidad rojiza).

• Seleccionar para microscopia electrónica alrededor de 5 mm de tejido delextremo cortical más distal del primer cilindro.

• Se destina el resto del cilindro al estudio de inmunofluorescencia.• Procesar el segundo cilindro completo para el estudio de microscopia óp-

tica.• Si es necesario realizar estudios de biología molecular, se utiliza un frag-

mento de tejido cortical no superior a 3 mm del cilindro de microscopia óp-tica, aunque es preferible que, una vez obtenidos los cortes necesarios parainmunofluorescencia, se dedique el resto de material incluido en OCT paraestos estudios. Por ello, deben cuidarse adecuadamente las condiciones decongelación del tejido.

Cuando existen dos cilindros y no se dispone de lupa binocular, se aplica elsiguiente protocolo alternativo:• Tomar 2,5 mm de ambos extremos del mismo cilindro para asegurar que

se incluye tejido cortical.• Se mantiene el cilindro restante en una gasa humedecida en solución sali-

na.• Es necesario procesar el resto del cilindro de donde se han tomado las

muestras de microscopia electrónica para inmunofluorescencia; se seccionade forma inmediata el tejido congelado para comprobar la existencia deglomérulos.

• Si en este cilindro no se demuestran glomérulos, se sigue el mismo proce-dimiento que en la muestra limitada a un cilindro (v. más adelante).

Cuando sólo existe un cilindro:• Es imprescindible la disección macroscópica bajo lupa binocular.• Se seleccionan aproximadamente 2,5 mm de tejido cortical que contengan

glomérulos para microscopia electrónica.• Se elige un fragmento del cilindro que contenga al menos dos glomérulos

para inmunofluorescencia.


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• Procesar el material restante para microscopia óptica.

Todas las cuñas biópsicas obtenidas por microlumbotomía, contienen suficien-te tejido cortical, por lo que el muestreo del material no requiere disecciónbajo lupa.

PROCESAMIENTO TÉCNICO DE LAS MUESTRAS

PARA INMUNOFLUORESCENCIA

El procedimiento más adecuado de congelación es la inmersión en isopentanoentre –50 y –70 °C tras colocar la muestra en un medio de homogeneizaciónde tipo OCT.

PARA MICROSCOPIA ELECTRÓNICA

Aunque existen diversas mezclas de fijadores que incluyen paraformaldehído,el procedimiento estándar es la fijación en glutaraldehído al 2,5-3% en tam-pón fosfato o cacodilato durante un mínimo de 2 horas y un máximo de4 horas seguida de refijación en tetróxido de osmio. Por lo general, la inclu-sión del material se realiza en epoxirresina.

PARA MICROSCOPIA ÓPTICA

La introducción de procedimientos moleculares de estudio de la biopsia renalha impuesto la fijación en formalina tamponada al 10% durante un máximode 24 horas seguida de inclusión en parafina mediante los esquemas rutina-rios automatizados de deshidratación y desalcoholización.

PARA BIOLOGÍA MOLECULAR

Dado que el material de las biopsias renales es muy escaso, los estudios deácido desoxirribonucleico (ADN) se realizan mediante extracción según elprocedimiento convencional de fenolcloroformo a partir de 5-10 secciones de5 µm de espesor del tejido incluido en parafina que se introducen en tubostipo Eppendorf. En el caso del ácido ribonucleico (ARN), de mucha menorestabilidad, es preferible utilizar material específicamente tomado para ello

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o el tejido restante tras realizar los cortes de inmunofluorescencia (este últimoprocedimiento es obligado en el caso de cilindros renales únicos). Sin embar-go, para algunos marcadores de interés en nefropatología (p. ej., factor decrecimiento transformante β1, glucoproteína P y angiotensinógeno entreotros), es posible emplear 5-10 secciones de tejido incluido en parafina me-diante kits específicos de extracción de alto rendimiento, lo cual facilita engran medida los estudios retrospectivos.

COLORACIÓN DE LA BIOPSIA RENAL

Una vez realizadas las secciones del tejido, el diagnóstico de base de labiopsia renal se fundamenta en la valoración inicial de la tinción conhematoxilina-eosina. Sobre esta preparación es posible detectar la mayoríade las lesiones elementales que caracterizan a las glomerulopatías primariasy secundarias así como a las nefropatías intersticiales.

No obstante, es conveniente realizar diversas coloraciones complementariasque aportan información adicional de interés, entre las que merecen destacarse:

Coloraciones tricrómicas para el tejido conjuntivo. El tricrómico de Masson-Goldner es el más interesante, ya que permite la definición de la fibrosisintersticial, e identificar la necrosis fibrinoide (fig. 10.1) así como los depó-

Sección de cilindro renal de un paciente trasplantado con nefrotoxicidad por CsA con necrosisfibrinoide; se identifica por la presencia de depósitos fucsinófilos en el interior y paredde los capilares glomerulares (tricrómico de Masson-Goldner, x 400).

FIGURA 10.1. OSMOLARIDAD URINARIA EN DIABETES INSÍPIDA Y POLIDIPSIA


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sitos fucsinófilos que se observan en los flóculos glomerulares e identificablescomo cúmulos de inmunocomplejos.

Coloración del PAS. Tiñe de forma específica las membranas basales glo-merulares, tubulares y de la cápsula de Bowman, y permite analizar los en-grosamientos y reduplicaciones que definen a las lesiones tubulares, lassemilunas epiteliales, etc., además de colorear la sustancia mesangial, los de-pósitos inmunes ricos en IgA, IgM y fracciones del complemento y la sus-tancia hialina depositada en paredes vasculares y glomérulos (fig. 10.2).

Técnica de la plata metenamina. Tiñe de forma equivalente al PAS, aunquecon mayor nitidez, las membranas basales del riñón. Por este motivo, es latécnica fundamental para observar los fenómenos de reduplicación de lasmembranas basales capilares y los depósitos subepiteliales e intramembra-nosos presentes en la glomerulonefritis membranosa.

Coloraciones para sustancia amiloidea. Entre las cuales la técnica del rojoCongo es la de mayor utilidad.

Sección de cilindro renal de paciente afecto de diabetes mellitus tipo I; destacan las membranasbasales tubulares y capilares algunas de ellas engrosadas, la cápsula de Bowman y las gotas hialinasintraglomerulares (método del PAS, x 200).


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PRINCIPALES CONCEPTOS HISTOPATOLÓGICOSEN NEFROPATOLOGÍA

Las enfermedades renales afectan a glomérulos, túbulos, intersticio o vasos,que son interdependientes, de tal manera que la lesión de uno cualquiera desus componentes condiciona la alteración del resto. Por ello, el diagnósticomorfológico es más fácil cuanto más precoz es la biopsia. En las enfermeda-des glomerulares, la alteración de los túbulos sólo se produce en los corres-pondientes a los glomérulos de nefronas más lesionados. En las lesionestubulares e intersticiales la alteración del glomérulo es muy tardía, aunque entodas las enfermedades renales se produce un aumento del grosor de la pa-red de los vasos. Las enfermedades isquémicas afectan sobre todo a lostúbulos y, dentro de éstos, a los túbulos proximales. Las enfermedadesvasculares lesionan simultáneamente la pared de los vasos y los glomérulos,por lo que en todos los casos debe realizarse un diagnóstico diferencial conglomerulopatías primarias.

ENFERMEDADES GLOMERULARES

En un corte normal del glomérulo se observan células mesangiales, endote-liales y epiteliales con un amplio citoplasma por fuera de la membrana basal.El espacio de Bowman, por lo general, está colapsado y la membrana basaltapizada externamente por los podocitos. La membrana basal limita en elinterior con las células endoteliales y el mesangio, que está constituido a suvez por las células mesangiales y la matriz mesangial (fig. 10.3).

Para la interpretación, descripción y diagnóstico de las lesiones glomerularesse utilizan los siguientes términos:

Focal: se refiere a una afectación de algunos glomérulos (fig. 10.4).Difuso: indica una lesión que afecta a todos los glomérulos.Segmentario: indica una afectación parcial glomerular.Global: es lo contrario de segmentario y se refiere a una lesión que afecta atodo el glomérulo.Endocapilar: se utiliza para referirse a la proliferación de células en el inte-rior de la membrana basal, es decir, endotelio y mesangio. Hay lesiónendocapilar en prácticamente todas las glomerulonefritis (GN) salvo en la GNmembranosa y en la GN asociada a mínimos cambios.


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Esquema de la histología normal del riñón. Arriba (modificado de W. Clapp), se observa la disposiciónnormal de los diferentes componentes del riñón. El rayo medular contiene túbulos proximales, túbuloscolectores y asas de Henle. Abajo, aparece la estructura normal de un asa glomerular. La relación detodos los elementos implica que la lesión de uno de ellos afecta al resto.

Glomerulonefritis segmentaria y focal en un paciente con lupus. Nótese la afectación parcialdel glomérulo.

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Extracapilar: se refiere a la proliferación de las células en el exterior de lamembrana basal glomerular, es decir, las células epiteliales, viscerales o pa-rietales. Estas lesiones son características de las GN segmentaria y focal y delas proliferativas extracapilares (con semilunas).Semilunas: es la proliferación de las células que ocupan todo el espacio deBowman. Las semilunas caracterizan a las GN extracapilares de cualquierorigen y algunas membrano-proliferativas.Subendotelial: se trata del espacio entre las células endoteliales y la membra-na basal o la lámina rara interna de la membrana basal.Subepitelial: se refiere al espacio entre la célula epitelial y la membrana basalo la lámina rara externa.Hialinización: es la homogeneización del glomérulo por depósito de materialsemejante a material de membrana basal, material mesangial y proteínasplasmáticas.Esclerosis: es la fibrosis del glomérulo por depósito de la colágena I y III. Laesclerosis y la hialinización provocan la atrofia del sistema tubular de lanefrona correspondiente. Desde el momento del nacimiento existen glomérulosesclerosados que aumentan con la edad; en ocasiones, representan a los 70años el 15% de todos los glomérulos.Necrosis: es segmentaria o global y se distingue por la existencia de ca-riorrexis, rarefacción celular e irregularidad de la membrana basal. Hay ne-crosis en GN segmentarias y focales, GN extracapilares, lupus eritematoso,panarteritis nodosa y en enfermedades vasculares.

La gravedad de las lesiones se establece según el número de glomérulos le-sionados y el grado de destrucción de cada glomérulo.

Entre las principales alteraciones de la membrana basal destacan: adelgaza-miento (enfermedad de Alport, síndrome de la membrana fina, hematuriaesencial familiar) (fig. 10.5), engrosamiento difuso (envejecimiento), plega-miento (isquemia crónica), engrosamiento por depósitos intramembranosossubepiteliales de inmunocomplejos (GN membranosa) o subendoteliales (GNantimembrana basal o enfermedad de Goodpasture, coagulación intravas-cular), reduplicación de la membrana basal (GN membrano-proliferativatipo I, GN aguda, nefritis lúpica). Otras alteraciones como discontinuidades,hendiduras y rarefacción son menos específicas, ya que con frecuencia se de-ben a depósitos anómalos como amiloides o glucoproteínas (diabetes).


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En todas las enfermedades glomerulares debe realizarse un estudio de in-munofluorescencia mediante anticuerpos anti-Igs, diferentes fracciones decomplemento (C1q, C3) y otras proteínas. La interpretación de la biopsia sebasa en el reconocimiento de depósitos, su localización y su intensidad. Losdepósitos lineales indican anticuerpos antimembrana basal, mientras que losgranulares revelan complejos antígeno-anticuerpo. El tipo de inmunoglobu-linas permite la delimitación de algunas nefropatías (nefropatía IgA, hialinosissegmentaria y focal, lupus, Schönlein-Henoch, etc.) (fig. 10.6). La localizaciónpermite el diagnóstico de enfermedades de la membrana basal (GNmembranosas o membrano-proliferativas) y GN con depósitos mesangiales(nefropatía IgA, glomerulonefritis lúpica, hialinosis segmentaria y focal, etc.).

El microscopio electrónico permitió el reconocimiento de muchas alteraciones,como los humps en las GN agudas, la localización de depósitos deinmunocomplejos o las alteraciones de la membrana basal (membranosas,membrano-proliferativas, síndrome de Alport), aunque actualmente algunasde estas lesiones se detectan mediante técnicas menos sofisticadas. Tambiénes útil para descubrir alteraciones que no podrían observarse por otros me-dios, como el grado de alteración de la membrana basal en la diabetesmellitus o algunas nefropatías (nefropatía de mínimos cambios, GN inmu-

Síndrome de la membrana fina que sólo puede diagnosticarse con el estudio ultraestructural.

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Nefropatía IgA. Depósitos granulares de IgA en el mesangio glomerular.

notactoide, enfermedad de Fabry, etc.). La ventaja de la microscopia electró-nica en enfermedades difusas, es que permite el diagnóstico con el estudiode uno o dos glomérulos, aunque en todos los casos precisa de patólogosexpertos.

TÚBULOS E INTERSTICIO

El sistema tubular de cada nefrona consta de túbulo proximal, asa de Henle,túbulos distales y túbulos colectores; el epitelio que los recubre es diferente encada una de las porciones. Para la interpretación de las lesiones tubulares eintersticiales se utiliza principalmente la clasificación siguiente:

Atrofia: es la disminución del diámetro tubular por disminución del tamañoy número de células epiteliales. Generalmente se asocia a engrosamiento dela membrana basal. Se divide en focal o difusa. Si aparece aislada, se debesiempre a isquemia (fig. 10.7).Hipertrofia: es el aumento del diámetro y tamaño del epitelio de los túbulos.Con frecuencia es un trastorno compensatorio de la atrofia de otros túbulosy afecta sobre todo al túbulo proximal. Es especialmente patente en lanefronoptisis, en la que pueden semejar proliferaciones adenomatosas.Necrosis tubular: se refiere a la muerte de las células epiteliales del túbulo.Por lo general es masiva y se pone de manifiesto por la descamación del


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epitelio, o pérdida del borde en cepillo y picnosis. La rotura de la membra-na basal limita a las posibilidades de regeneración. La regeneración se pro-duce muy rápidamente, aparecen mitosis, células multinucleadas y nucléolosprominentes. Esta lesión es muy frecuente en procesos que causan isquemiay en los dos primeros días postrasplante.Tubulitis: es la infiltración del epitelio tubular por células inflamatorias, prin-cipalmente linfocitos y neutrófilos. Su presencia indica pielonefritis, nefritisintersticial y, en trasplantes, rechazo agudo.Tiroidización: se trata de la presencia de material eosinófilo (PAS+), en la luzde túbulos con epitelio atrófico, con una estructura similar al tiroides. Es ca-racterístico de lesiones tubulares e intersticiales, sobre todo pielonefritis cró-nicas.Cambios degenerativos: son alteraciones generalmente reversibles, peroanatomopatológicamente muy llamativas. Muchas degeneraciones se debenal cúmulo de diversas sustancias como proteínas (cambio hialino), agua (cam-bio hidrópico), grasa, glucógeno, pigmentos (hemosiderina, hemoglobina,bilirrubina), calcio o diversos cristales (oxalatos, uratos, cisteína, etc.). Laimportancia de cada una de ellas depende de la intensidad y de la causa.La membrana basal de los túbulos puede presentar las mismas alteracionesque la membrana basal de los glomérulos.

INTERSTICIO

El intersticio es una matriz extracelular que contiene glucosaminoglucanos nosulfatados y células intersticiales, básicamente fibroblastos y células semejan-tes a linfocitos; su función es desconocida. El intersticio aumenta desde elcórtex hasta la punta de la papila. Las alteraciones más frecuentes son:

Edema: se caracteriza por la acumulación de líquidos en el intersticio renal.Si contiene muchas proteínas, se organiza y causa fibrosis intersticial.Fibrosis: es el resultado de la destrucción y atrofia de los túbulos. Pero tam-bién puede deberse a una lesión primaria intersticial como edema, hemorra-gia o inflamación. Habitualmente se acompaña de un infiltrado linfoide quepermanece inactivo durante toda la vida (fig. 10.7).Hemorragia: se observa con frecuencia en biopsias de trasplantes e indicaun rechazo vascular grave. En otras circunstancias puede ser consecuenciade un infarto reciente.Inflamación: se manifiesta por el infiltrado de cualquier célula de la inflama-ción, como neutrófilos (pielonefritis aguda), eosinófilos (angeítis por hipersen-

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sibilidad, reacciones a fármacos), células plasmáticas y linfocitos (pielonefritiscrónica, rechazo agudo, nefritis intersticial) y macrófagos que contengan ungran número de lípidos –células xantomatosas– (síndrome nefrótico conhiperlipidemia).

VASOS

Los vasos son un elemento esencial en cualquier biopsia renal, ya que limi-tan el valor de la muestra cuando son escasos y pequeños. El aspecto que másdebe valorarse en las arterias es la relación entre el grosor de la pared y eldiámetro de la luz, cuya relación normal es de 2/1, pero en algunos casospuede llegar a desaparecer la luz.

Las lesiones más frecuentes son:

Engrosamiento con hialinización: es la lesión característica de la arterioscle-rosis y de la hipertensión benigna. Se trata de una homogeneización de lapared por depósitos de proteínas procedentes de la sangre y colágena for-mada por los fibroblastos. En ocasiones aparecen focos hialinos por depó-sitos de amiloide, cadenas ligeras o inmunocomplejos.


Atrofia tubular y fibrosis intersticial en un riñón trasplantado con rechazo crónico. La lesión tubulares la consecuencia típica de una situación de isquemia crónica.


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Engrosamiento por proliferación: se trata de la lesión característica de laarteriosclerosis asociada a hipertensión maligna o grave, en la que prolife-ran los fibroblastos o se produce una hiperplasia muscular (fig. 10.8) quepuede colapsar la luz de la arteria. A veces se acompaña de depósitos dematerial fibrinoide (panarteritis nodosa).Vasculitis: es la infiltración de neutrófilos y/o linfocitos en la pared de lasarterias y venas, que se asocia a depósitos de material fibrinoide y necrosisde la pared. En algunos casos de vasculitis sistémicas, se forman granulomasde células epitelioides en la pared.Fibroplasia de la íntima y fibroelastosis: en las arterias renales son poco fre-cuentes.

Se observa hiperplasia del aparato yuxtaglomerular en las biopsias de lostrasplantes, hipertensión y en el síndrome de Bartter, y atrofia, en la amiloi-dosis y glomerulopatía diabética.

RELACIÓN DE LAS ESTRUCTURAS RENALES

La totalidad de los elementos del riñón son interdependientes; de ahí que lalesión de uno cualquiera de sus componentes modifique la situación del res-to. El predominio de lesión en uno u otro elemento permite el diagnóstico

Hipertrofia muscular de una arteria en un paciente con rechazo crónico. Debe destacarse la relaciónentre el grosor de la pared y el diámetro de la luz.

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anatomopatológico de la enfermedad primaria. En las enfermedadesglomerulares, la alteración de los túbulos sólo se produce en los correspon-dientes a los glomérulos de nefronas más lesionados. En las lesiones tubularese intersticiales, la alteración del glomérulo es muy tardía. En todas las enfer-medades tubulares y renales, se produce un aumento del grosor de la paredde los vasos.

Las enfermedades renales acaban produciendo una lesión irreversible delriñón que tiene una morfología similar, cualquiera que sea la etiología de laenfermedad primaria: es el denominado riñón terminal. Es el riñón que hadejado de funcionar por una causa crónica. Los riñones son pequeños y desuperficie granular; en la superficie de corte se aprecia una disminución delgrosor del parénquima y un aumento de la grasa pélvica. Desde un punto devista microscópico los glomérulos están esclerosados y los túbulos atróficos,aumenta el intersticio por fibrosis y es frecuente un infiltrado de linfocitos. Losvasos sufren una fibrosis progresiva de la pared que puede colapsar la luzvascular.

INTERPRETACIÓN DE LA INMUNOFLUORESCENCIAEN NEFROPATOLOGÍA

Aunque ha pasado prácticamente medio siglo desde que la técnica deinmunofluorescencia se aplicó al estudio de las biopsias renales, es en la ac-tualidad el método más preciso y utilizado en el diagnóstico de una gran ma-yoría de enfermedades renales. Su utilización permite no sólo identificar lanaturaleza de los depósitos inmunológicos, su distribución, intensidad y loca-lización, así como sus características morfológicas. Los patrones estandari-zados de inmunofluorescencia en que se basan los aspectos mencionadospermiten clasificar la mayoría de las GN.

Se utilizan como inmunotinción de rutina los antisueros fluoresceinados fren-te a IgG, IgA, IgM, C1q, C3, C4, fibrinógeno y albúmina. En casos necesa-rios, se utilizarán antisueros anti-kappa y anti-lambda, así como frente aantígenos tumorales o virales.


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PATRONES BÁSICOS DE INMUNOFLUORESCENCIAEN LAS ENFERMEDADES RENALES

Enfermedad por depósitos de anticuerpos antimembrana basal glomerular.Presencia de depósitos de IgG y en menor cuantía de C3, en toda la mem-brana basal glomerular; se observa un patrón lineal continuo, difuso y homo-géneo (fig. 10.9).

Glomerulonefritis aguda postinfecciosa. Depósitos granulares discontinuos deIgG, IgM y sobre todo C3 de tamaño regular y de localización tanto en asascapilares periféricas (subepitelio) como en el mesangio: es el denominadopatrón en cielo estrellado (fig.10.10).

Nefropatía membranosa. Aparecen depósitos granulares regulares, finos ydiscontinuos, de pequeño tamaño y constituidos por IgG y en menor cuantíaC3; se localizan de forma exclusiva en asas capilares periféricas (subepitelio)(fig. 10.11).

Nefropatía por depósitos de IgA (enfermedad de Berger). Se aprecian depó-sitos granulares con un patrón arborizante que indica el tallo mesangial deIgA, IgG y C3 y ausencia, casi constante, de los primeros componentes delC, C1q y C4 (fig. 10.12).


Depósitos lineales en membranas basales de IgG (x 250).

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Depósitos de C3 con patrón de cielo estrellado (x 250).

Depósitos granulares en asas capilares de IgG (x 250).

Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I. Se observan depósitosgranulares irregulares, de tamaño variable y constituidos por IgG, IgA, IgMy C3, así como por los primeros componentes del C, C1q y C4. Su localiza-ción es en asas capilares periféricas (subendotelio) y señalan la lobulación.


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Depósitos mesangiales de IgA (x 250).

Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II. Depósitos granulares focaleso lineales de C3 en asas capilares periféricas, que indican la lobulación, asícomo en el mesangio donde forman unos característicos anillos circulares(anillos mesangiales). No es frecuente el depósito de IgG ni de los primeroscomponentes del C, C1q y C4.

Glomerulosclerosis focal y segmentaria con hialinosis. Se detectan depósitosgranulares grandes e irregulares de IgM y C3; la distribución es focal ysegmentaria en el mesangio (fig. 10.13).

APORTACIONES DE LA MICROSCOPIA ELECTRÓNICAAL DIAGNÓSTICO DE LA BIOPSIA RENAL

El estudio de las enfermedades glomerulares, principal indicación de la biop-sia renal, exige siempre una aplicación metodológica que incluye lamicroscopia óptica, la inmunofluorescencia, el estudio ultraestructural y, másrecientemente, la introducción de técnicas de biología molecular. La utilidadde cada una de ellas depende del nivel de conocimiento que deseemos alcan-zar: morfológico, etiopatogénico o valoración pronóstica.

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Depósitos mesangiales segmentarios de IgM (x 375).

La aportación del microscopio electrónico (ME) en el estudio de la biopsiarenal ha sido tan importante como extensa es la historia de las nefropatíasglomerulares. El estudio ultraestructural es clave para un correcto diagnósti-co de la mayoría de las enfermedades glomerulares: permite observar la lo-calización exacta de una determinada lesión dentro de la compleja estructuradel glomérulo, los cambios más iniciales y los posibles mecanismos pa-togénicos explicativos de la evolución de dicha lesión. Dada la extensión delárea abarcada sólo se comentarán aquellos procesos clínico-patológicos enlos que el análisis ultraestructural desempeña un papel preponderante.

SÍNDROME NEFRÓTICO INFANTIL

En la edad infantil, el ME es imprescindible para un diagnóstico correcto delos diferentes cuadros que cursan con síndrome nefrótico. La observaciónultraestructural tiene como objetivo demostrar alteraciones arquitecturales,sobre todo en la membrana basal glomerular (MBG), así como la existenciade una basalopatía con mayor grado de complejidad.

El ME ha demostrado una alteración de la MBG en el síndrome nefróticocongénito tanto el tipo finlandés como en la esclerosis mesangial difusa (figu-ra 10.14). La importante alteración arquitectural de las membranas basales


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Basalopatía compleja en un síndrome nefrótico congénito.

han servido para considerar esta alteración como un mecanismo etiopato-génico fundamental en el síndrome nefrótico congénito.

NEFROPATÍAS HEREDITARIAS PREFERENTEMENTE HEMATÚRICAS

El síndrome de Alport, tanto en sus formas autosómicas dominantes ligadasal cromosoma X como autosómicas recesivas, es una de las entidadesnefrológicas en las que el ME es imprescindible para establecer un diagnós-tico correcto (fig. 10.15). El adelgazamiento, multilaminación e irregularida-des del grosor de la MBG se consideraban diagnósticos antes de la utiliza-ción de técnicas de biología molecular en las que se demuestra alteracionesgenéticas en la cadena alfa del colágeno tipo IV.

La enfermedad de membrana basal fina es otra nefropatía hereditaria trans-mitida de forma autosómica dominante, que se relaciona con el síndrome deAlport. Su diagnóstico y descripción como entidad diferenciada, se debe alcontinuo adelgazamiento de la MBG como se demuestra en el estudioultraestructural, siempre y cuando la alteración sea superior al 50% de lasmembranas basales del glomérulo examinado.

En el grupo de nefropatías hereditarias el síndrome de Nail-Patella es unaentidad nefrológica identificada, a partir de las importantes alteraciones ultra-

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Laminación de la membrana basal glomerular y depósitos granulares en el síndrome de Alport.

estructurales del glomérulo. Por lo general el diagnóstico se realiza en lasegunda década; es habitual un cuadro hematúrico-proteinúrico, y excepcio-nal su presentación como síndrome nefrótico. La lesión glomerular, sólo ob-servada con ME, se caracteriza por depósitos fibrilares que se identificancomo colágeno.

La glomerulopatía con depósitos de colágeno tipo III es otra entidad de re-ciente descripción con unas características ultraestructurales muy definidas,se observa material fibrilar que se identifica como colágeno tipo III.

ENFERMEDADES METABÓLICAS FAMILIARESCON REPERCUSIÓN GLOMERULAR

El déficit de lecitina-colesterol-transferasa es un trastorno genético cuyo resul-tado es la acumulación de colesterol en diferentes tejidos incluido el glomérulorenal. Aunque suele debutar entre la segunda y tercera década, se han des-crito casos en la edad infantil. Se aprecian en la MBG y el mesangio mues-tra lagunas con material electrodenso a veces laminado.

En la enfermedad de Fabry, secundaria a trastorno metabólico con cúmulode glucosfingolípidos (galactosil-ceramida), el microscopio electrónico de-


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muestra inclusiones lisosómicas típicas en el citoplasma de podocitos y decélulas endoteliales.

ENFERMEDADES GLOMERULARES CON DEPÓSITOS FIBRILARES

Amiloidosis. La utilización del ME es imprescindible para el diagnóstico deamiloidosis junto con la realización de técnicas de rojo congo y tioflavina. Lasfibras de amiloide tienen una determinada disposición, longitud y anchura,que el estudio ultraestructural permite diferenciar de otras enfermedadesglomerulares que también se caracterizan por la presencia de depósitosfibrilares.

Glomerulonefritis fibrilar. Es una nueva entidad glomerular que debe su nom-bre a la demostración ultraestructural de depósitos fibrilares diferentes a laamiloide, tanto en disposición como en tamaño o longitud (fig. 10.16).

Glomerulonefritis inmunotactoide. Este tipo de GN, estrechamente relaciona-da con la anterior, es individualizada como entidad separada a partir de laspeculiares características ultraestructurales con un predominio de depósitosmicrotubulares. La presencia de positividad en el estudio con inmunofluo-rescencia para diferentes inmunoglobulinas, IgG o C3, es muy útil en el diag-nóstico de la GN fibrilar y/o inmunotactoide.


Depósitos fibrilares glomerulares en la glomerulonefritis fibrilar.

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Dentro de este grupo de glomerulopatías, se han descrito nuevas entidadesen las que a diferencia de las anteriores no existen depósitos de inmunoglo-bulinas, complemento ni cadenas ligeras. En esta categoría se incluyen laglomerulopatía con depósitos de colágeno tipo III y la GN con depósitos defibronectina.

Enfermedad por depósitos de cadenas ligeras. La enfermedad de cadenasligeras tiene rasgos muy similares a la amiloidosis AL y es consecuencia dela acumulación extracelular de cadenas ligeras, preferentemente de tipokappa. Sin embargo, los depósitos de cadenas ligeras son ultraestructu-ralmente más densos y con una configuración más granular que fibrilar. Estetipo de depósito es rojo congo negativo; es característica la localización deestos depósitos en la membrana basal tubular.

SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO Y SÍNDROMESPREFERENTEMENTE PROTEINÚRICOS

La clasificación de síndrome nefrótico idiopático se basa sobre todo en suscaracterísticas al microscopio óptico; sin embargo, la utilización de ME enestos cuadros deberá ser siempre una exigencia en el protocolo metodológicode estudio. El síndrome nefrótico idiopático asociado a lesiones mínimas esrealmente un diagnóstico por exclusión cuando se descartan alteracionesultraestructurales que no se limitan a una fusión pedicelar.

El estudio de ME es de gran importancia en los períodos iniciales de la GNmembranosa, ya que el engrosamiento de la MBG no es detectable conmicroscopia óptica. Según el grado de alteraciones ultraestructurales de laMBG se clasifican 4 tipos de GN membranosa para buscar una correlaciónevolutiva de la enfermedad.

Enfermedad con depósitos densos intermembranosos. Este tipo de GNmesangiocapilar tipo II debe su nombre a la peculiar alteración ultraestruc-tural de la MBG, con presencia de un depósito electrodenso y continuo (figu-ra 10.17). En la GN mesangiocapilar tipo I, el ME es muy útil para la correctaclasificación al identificar los depósitos de inmunocomplejos o C3 a nivelsubendotelial y mesangial. En los estadios iniciales de ambas enfermedades,sobre todo en casos con excesiva exudación leucocitaria, el estudio ultraes-tructural permite la diferenciación con una GN aguda endocapilar.


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ENFERMEDADES SISTÉMICAS CON AFECTACIÓN GLOMERULAR

El ME es de gran valor para una correcta subclasificación de las lesionesglomerulares en el lupus eritematoso sistémico, sobre todo para diferenciarel tipo III (GN proliferativa focal) del tipo IV (proliferativa difusa), donde sedebe evidenciar abundantes depósitos subendoteliales en una extensión su-perior al 50% de las membranas basales (fig. 10.18).

El síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombótica trombocitopénicacursan con idénticas características histopatológicas constitutivas de lamicroangiopatía trombótica. El ME demuestra tres alteraciones fundamenta-les para su correcto diagnóstico: las lesiones del endotelio, el ensanchamientosubendotelial y el fenómeno de mesangiólisis (fig. 10.19).

ENFERMEDAD DEL TRASPLANTE RENAL

La aplicación del microscopio electrónico es imprescindible para un correc-to diagnóstico de la GN del trasplante. La ultraestructura pone de manifies-to importantes lesiones de la MBG que no sólo definen a dicha entidad, sinoque son de gran ayuda para el correcto diagnóstico diferencial con otras en-tidades glomerulares secundarias y de manera muy especial para identificarGN de novo o recurrentes en el injerto renal.


Depósitos electrodensos continuos en una glomerulonefritis mesangiocapilar tipo II.

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Hiperplasia de células endoteliales e inicio de formación de doble membrana en la microangiopatíatrombótica.


Abundantes depósitos electrodensos subepiteliales y subendoteliales en la enfermedad lúpica.


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TÉCNICAS INMUNOHISTOQUÍMICASY DE BIOLOGÍA MOLECULAR

PROCEDIMIENTOS INMUNOHISTOQUÍMICOSDETERMINACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS

La identificación de los depósitos inmunes que intervienen en la fisiopatologíade numerosas enfermedades renales se practica en la mayoría de los labo-ratorios mediante las clásicas técnicas de inmunofluorescencia directa quetiene numerosas ventajas sobre otros procedimientos. Entre ellas destacan:

1. Es un procedimiento estequiométrico en el que cada molécula de in-munocomplejo depositada en el riñón se une específicamente a una mo-lécula de anticuerpo marcado con FITC que reacciona frente a ella. Estehecho permite una valoración más precisa de la intensidad del depósitoinmune.

2. Como en el riñón existen inmunoglobulinas circulantes en el interior de lasestructuras vasculares, el fondo inespecífico contaminante de la inmu-nofluorescencia directa es mínimo.

3. Es un procedimiento rápido, sencillo y de una alta reproducibilidad.

Cuando no se ha realizado la selección de material para inmunofluorescenciao no existen glomérulos, se realiza la determinación de inmunocomplejos pormétodos de inmunoperoxidasa; sus ventajas fundamentales son que puedenpracticarse sobre el cilindro incluido en parafina y que las preparaciones nose deterioran con el paso del tiempo o la observación prolongada. Entre losprocedimientos inmunohistoquímicos más utilizados predomina el de laperoxidasa-antiperoxidasa de Sternberger (PAP), la fosfatasa-antifosfatasaalcalina o recientemente el empleo de técnicas que incluyen polímeros dedextrano conjugados con anticuerpos secundarios. Todas las metodologíasanteriores obvian el grave inconveniente que tiene el riñón de ser un órganorico en biotina endógena y, por ello, la tinción inespecífica de fondo quepueden ocasionar los métodos más sensibles basados en la estreptavidina-biotina-peroxidasa o fosfatasa alcalina.

En estos métodos, siempre es recomendable un desenmascaramiento previoa la inmunotinción de los antígenos mediante calor o digestión enzimáticas.

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DETERMINACIÓN DE MARCADORES CELULARES E INTERSTICIALES

Y FACTORES DE CRECIMIENTO

En la actualidad, existen dos factores que estimulan el desarrollo de este tipode procedimientos en patología renal: a) la ampliación del catálogo deanticuerpos monoclonales dirigidos frente a antígenos de superficie celular,moléculas intersticiales y factores de crecimiento, y b) la progresiva introduc-ción terapéutica de nuevos moduladores de los mediadores de lesión másrelevantes en nefropatología (angiotensina II, endotelinas, factor de crecimien-to transformante TGF-β1, etc.) que comienza a plantear la necesidad de de-terminar sus niveles de expresión intrarrenales para planificar el tratamientomás oportuno.

Por todo ello, y aunque la inmunohistoquímica renal con la excepción del tras-plante pertenece todavía más al campo de la investigación que al de la prác-tica diaria, es probable que en un corto plazo sea el procedimiento diagnós-tico de elección al igual que en la década de los sesenta ocurrió con la inmu-nofluorescencia.

Como ya se ha mencionado, es el campo del trasplante renal donde estosprocedimientos han mostrado su utilidad. De hecho, los métodos de inmuno-peroxidasa e inmunofosfatasa alcalina permiten caracterizar el inmunofe-notipo mediante anticuerpos monoclonales de las células inflamatorias queparticipan en la reacción de rechazo del injerto. En la reunión celebrada enBanff, en 1997, para analizar los principales problemas que aún plantea estesistema de catalogación de la reacción de rechazo del injerto renal, se haconcluido que la inmunotinción del infiltrado leucocitario en el injerto median-te el anticuerpo monoclonal panleucocitario CD45 permite definir de formamucho más exacta la intensidad de la tubulitis, endotelialitis y glomerulitis (figu-ra 10.20) que asocian al diagnóstico de las formas más graves de rechazoagudo renal.

En cuanto a los problemas de retraso en el diagnóstico, que clásicamente sehan argüido frente a este tipo de procedimientos, cabe decir que tras la in-troducción de los modernos inmunoteñidores automáticos, que realizan latécnica en menos de tres horas, es posible disponer de esta información so-bre secciones congeladas antes de la que se obtiene por los procedimientosconvencionales de tinción.


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Sección de cilindro de injerto renal incluido en parafina de paciente trasplantado con rechazo agudopara cuantificación del infiltrado inflamatorio inmunoteñido para CD45 (antígeno leucocitario común).Se pueden identificar depósitos en las membranas de las células linfoides en el glomérulo (glomerulitis),en la pared de los túbulos (tubulitis) y en el intersticio renal (fosfatasa alcalina antifosfatasaalcalina, x 100).

PROCEDIMIENTOS DE BIOLOGÍA MOLECULAR EN LA BIOPSIA RENAL

El estudio de factores de crecimiento y activación celular, así como de diver-sos mediadores de lesión en nefropatología (interleucinas, moléculas relacio-nadas con la apoptosis, agentes vasoactivos, etc.) se ha beneficiado sin dudadel progresivo desarrollo de los métodos basados en la reacción en cadenade la polimerasa (PCR). Este tipo de procedimientos aunque constituyen elhorizonte diagnóstico todavía no se han introducido en la práctica clínica aexcepción del trasplante renal.

En este último caso, ya existen diversas evidencias que demuestran cómo lacuantificación mediante densitometría de la reacción de PCR previa transcrip-ción reversa (RT) del ácido ribonucleico (ARN) mensajero de algunas inter-leucinas como IL7, IL10 e IL15, citocinas como perforina y granzima B y otrasligadas al proceso de apoptosis (ligando del FAS, caspasas) permite detec-tar un incremento notable de las mismas durante el rechazo agudo del injer-to. En este sentido, la evaluación simultánea mediante RT-PCR del ligando delFAS, perforina y granzima B identifica la reacción de rechazo agudo con unaespecificidad y sensibilidad del 100%. En el caso de la nefropatía crónica del

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injerto, también se ha demostrado que la progresión de la fibrosis intersticialse relaciona con los niveles del ARN mensajero del factor de crecimientotransformante-β1 medidos por procedimientos moleculares. A partir de todolo expuesto, y considerando que la punción-aspiración del injerto renal es unprocedimiento bastante utilizado en la práctica clínica, es posible deducir quela monitorización de algunos de los factores de lesión mencionados segura-mente permitirá resolver algunos de los problemas diagnósticos que planteaneste tipo de enfermedades.

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