antiulcerosos dr. randolph alonso. antiulcerosos en base a los conocimientos sobre los mecanismos...
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Antiulcerosos
Dr. Randolph Alonso
Antiulcerosos
En base a los conocimientos sobre los mecanismos que contribuyen al origen de las úlceras, se han creado diversas estrategias terapéuticas, entre ellas la supresión de los factores agresivos que contribuyen a la acidificación, mediante el empleo de antiácidos, antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPasa.
Antagonistas del receptor H2
Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina
Burinamida y la cimetidina, conservan el anillo imidazol de la histamina. En los compuestos más modernos este anillo quedó sustituido por furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina, nizatidina).
En conjunto estos fármacos son más hidrófilos que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo en porción limitada. Los antagonistas H2 son muy lipófilos, como la zolentidina que se encuentra en estudio por su potencial capacidad de antagonizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ningún efecto en la secreción de ácido.
Antagonistas del receptor H2
En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secreción basal y nocturna de ácido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen el dolor y apresuran la cicatrización.
Antagonistas del receptor H2
Antihistamínicos tipo H2
Fármacos mas utilizados: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina.
Mecanismo de acción
Se les usa como antagonistas competitivos de los receptores de histamina llamados H2.
Bloquean la secreción gástrica del HCl.
Fármacos H2 antihistamínicos
NHN
CH3O
O CH3
NHN
CH3
OH
NHN
CH3
S
NH2
NH
CH3
SCH3
N N
+
a b
cethyl 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate
methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate
Síntesis Cimetidine
Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h; (c) MeCN, reflux, 48 h.;
SH
NH2
2-aminoethanethiol
NHN
CH3
S
NH2
NH
CH3
SCH3
N N
NH
N
CH3
S
NH
NH
CH3
N
N
+
d
Síntesis Cimetidine
(c) MeCN, reflux, 48 h..
O
OH
O
OH
NCH3
CH3
O
Cl
NCH3
CH3
CH3 NH2S NH
N+
OH
O
+S
NH
N+
OH
O
NH
CH3
+
a b
c
Síntesis Ranitidine
Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI, 18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h;
Síntesis Ranitidine
O
N
CH3
CH3
S
NH
N+
OH
O
NH
CH3
O
Cl
NCH3
CH3
S
NH
N+
OH
O
NH
CH3
+ d
Reactivos: (d) add 16, 120°, 30 mins.
Síntesis Famotidina
Reactivos: (a); (b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10° to rt, 2 h;
Síntesis Famotidina
(c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h;
NS
S
NH2
N
N
S
S
NH
N
S
NH
O
c d
N
S
S
NH
N
S
NH2
Síntesis Famotidina
(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h;
NS
S
NH
N
SNH2
NS
S
N
NH2
NH2
N
e,f
N''-(4-{[(2-cyanoethyl)thio]methyl}-1,3-thiazol-2-yl)guanidine
NS
S
N
N
NH2NH2
NS
S
N
N
NH2
NH2
NH2 SNH2
O
O
g,h
NH2
SNH2
O
O
sulfamide
Síntesis Famotidina
(g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.
Inhibidores de la H+, K+-ATPasa
Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de protones, está situada sobre la membrana apical de la célula parenteral, entonces se han creado inhibidores específicos de la familia de benzimidazoles sustitutivos, el lanzoprazol y el omeprazol.
Inhibidores de la bomba de protones
Los inhibidores de la bomba de protones poseen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol y piridina. A pH neutro ambos son bases débiles estables y liposolubles carentes de actividad.
Al llegar a las células parietales desde la sangre de difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los fármacos quedan protonados y por tanto atrapados.
Inhibidores de la bomba de protones
El compuesto protonado forma ácido sulfénico y una sulfemanida. Esta última interactúa de manera covalente con grupos sulfridrilos, en sitios cruciales del dominio extracelular de la H+, K+-ATPasa. Con dos moléculas del inhibidor, se inhibe completamente la enzima.
Inhibidores de la bomba de protones
El omeprazol y el lanzoprazol deben considerarse profarmacos.
Inhibidores de la bomba de protones
La selectividad de estos fármacos se debe a la necesidad de condiciones ácidas para así generar el inhibidor reactivo y la captura del fármaco protonado y la sulfenamida catiónica dentro de los conductillos ácidos y junto a la enzima diana.
Inhibidores de la bomba de protones
Inhibidores de la bomba de protones
N
NH
S
N
CH3O
CH3
CH3
O
O
CH3
NH
NH
S
N+
CH3O
CH3
CH3
O
O
CH3
NH
NH
S
N+
CH3O
CH3
CH3
OH
O
CH3
N
NH
S
N+
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3
NH
NH
S
N+
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3
S
R
NH
NH
SH
N+
CH3O
CH3
CH3
O
CH3
N
NH
S
N
CH3O
CH3
CH3
O
CH3
Omeprazol
Sulfenamida
Síntesis
N
NH
S
N
CH3
CH3
O
O
CH3
Cl
CH3
O
CH3
OHCH3
O
CH3
N
O
CH3 CH3
OO
OCH3
O
CH3 CH3
O
OH
O
CH3 CH3
NH
OH
Cl
CH3 CH3
N
Cl
N
NH
SH
O
CH3
a b c
d
e
f
5-methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol
4-chloro-2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine
2-(hydroxymethyl)-3,5-dimethylpyridin-4(1H)-one
Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min. MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h;(e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h.
Prostaglandinas
Regula a la Adenilato ciclasa en las células parietales
H3
H3 se conocen como autoreceptores a nivel
del CNS
Los compuestos agonistas H3 asma
↓Depresores colinérgicos Epilepsia
Agonistas y antagonistas H3
Antagonista H1 otras aplicaciones
Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas, Broncoconstricción.
RH1: adipogenesis inducida por la insulina
N
N
Cl
N
CH3
Antagonista H1 otras aplicaciones
Philip J. Rosenthal :Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a cepas resistentes a CQ
N
N
Cl
CH3
CH3
El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social, aumento el tiempo de retención de la información en la memoria temporal.
Antagonista H3 otras aplicaciones
H4
Anti-inflamatorios