seminario lupus eritematoso sistémico

Lupus Eritematoso Lupus Eritematoso Sistémico - LESSistémico - LES

Sandra Milena Acevedo RuedaResidente 2 año – Medicina Interna UNAB

Noviembre 2012

Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico

DefiniciónDefinición

• SistémicaSistémica

• Complejos inmunesComplejos inmunes

• Mujeres, edad fértilMujeres, edad fértil

• Raza negraRaza negra

HistoriaHistoria

Término “lupus” Cazenave, FranciaTérmino “lupus” Cazenave, Francia

Hargraves describió el fenómeno de Hargraves describió el fenómeno de

la enfermedad (visualización del la enfermedad (visualización del

mismo)mismo)

William OslerWilliam Osler

Genético Hormonal Ambiental

Alteración AutoinmunidadAlteración Autoinmunidad

Fisiopatología

Factores genéticosFactores genéticos

- - HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3 HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3 y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.

- Las lesiones cutáneas subagudas con - Las lesiones cutáneas subagudas con HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-DQ1 DQ1

- FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles; - FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles; DR3: altos niveles)DR3: altos niveles)

Factores genéticos Factores genéticos

AApoptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor poptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor (gen fas)(gen fas)

Expresión anormal como sobreexpresión de Expresión anormal como sobreexpresión de bcl-2 o defecto de fas, conduciría a una bcl-2 o defecto de fas, conduciría a una apoptosis defectuosa y a la persistencia de apoptosis defectuosa y a la persistencia de clonos de linfocitos autorreactivosclonos de linfocitos autorreactivos

Factores hormonalesFactores hormonales

- LLos estrógenos y producción de os estrógenos y producción de nefritisnefritis

- Estrógenos y moléculas de adhesiónEstrógenos y moléculas de adhesión

Factores ambientalesFactores ambientales

- Virus- Virus

- Luz ultravioleta- Luz ultravioleta

- Fármacos- Fármacos

InmunoregulaciónInmunoregulaciónLinfocitos BLinfocitos B

Teorías de hiperactividad LBTeorías de hiperactividad LBa) un trastorno intrínsecoa) un trastorno intrínsecob) aumento en la función T cooperadora; b) aumento en la función T cooperadora; c) deficiente función T supresora c) deficiente función T supresora d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas

De los modelos murinos se desprende que la De los modelos murinos se desprende que la multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de la autotoleranciala autotolerancia

InmunopatologíaInmunopatología

Linfocitos T Linfocitos T

- Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y - Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y depleción de la población supresora-citotóxica depleción de la población supresora-citotóxica (CD8+) y expansión de la cooperadora-(CD8+) y expansión de la cooperadora-inductora (CD4+).inductora (CD4+).

- Se sugiere una disminución en la función T - Se sugiere una disminución en la función T supresora. supresora.

Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES

Anticuerpos Antinucleares (ANA)Anticuerpos Antinucleares (ANA)

- - Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos nucleares. Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos nucleares.

- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta o inmunoenzimáticas- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta o inmunoenzimáticas..

- Elevada - Elevada sensibilidadsensibilidad (98%) (98%) para LES, poco específica.para LES, poco específica.

Lupus Eritematoso sistémicoLupus Eritematoso sistémico

InmunopatologíaInmunopatología

CitoquinasCitoquinas

- Disminución de las citocinas producidas por los linfocitos T incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un aumento en las citocinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10)

- IL-10 : producción de anticuerpos anti-ADN y su exceso de producción in vitro se ha correlacionado con aumento de la apoptosis y con linfopenia.

Anticuerpos Anti-DNAAnticuerpos Anti-DNA

Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de cadena sencilla esta presente en pacientes con LEScadena sencilla esta presente en pacientes con LES

Se determina por inmunofluorescencia y DNA- Se determina por inmunofluorescencia y DNA- microarreglosmicroarreglos

Anticuerpo Anti- DNA

Se detectan en 60- 70% de casos de LES

En general cuando las pruebas para anti-DNA son realizadas con intervalos regulares, independientemente de los síntomas, el aumento de los títulos sugiere que el riesgo de exacerbación de la enfermedad esta aumentado por un factor de aprox 2 a 3 en los 3 a 4 meses subsecuentes, mientras que un aumento abrupto es usualmente seguido de exacerbaciones en unas pocas semanas.

Anticuerpo Anti- Histona

Los anticuerpos anti-Histona se dirigen frente a los componentes proteicos de los nucleosomas, los complejos DNA-proteínas, que forman la estructura de la cromatina, transcripcionalmente inactiva.

Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES Anticuerpo Anti- Histona

- Son encontrados en tres enfermedades reumáticas sistémicas, lupus inducido por drogas (90%), LES (30%) y AR.

- En anti- H1 es un marcador sensible (45%) y altamente específico (98%) para diagnóstico de LES.

Adicionalmente es altamente específico y sensible para actividad del LES e incluso se sugiere su uso paralelo con Anti- DNA para monitoreo serológico del

Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La

Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas distintas que participan en la regulación de la transcripción de RNAm.

Estos anticuerpos son encontrados en Síndrome de Sjogren y LES.

El Ro esta presente en alta frecuencia en pacientes con Lupus cutáneo subagudo, así como en el Lupus neonatal.

Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La

El anti- La está frecuentemente asociado con anti- Ro, mas no viceversa.

Pacientes con LES con anti-Ro tienen una prevalencia aumentada de fotosensibilidad, especialmente en el subtipo cutáneo subagudo, enfermedad renal, y presencia de factor reumatoide, y 75% de estos pacientes tienen un antiSS-B/La positivo. Además tiene asociación con exantema fotosensible, enfermedad pulmonar, linfopenia y menos con trombocitopenia y deficiencias del complemento.

Aproximadamente el 40% de los pacientes con LES tienen actividad anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen actividad anti-La.

Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas

Son anticuerpos que reaccionan cruzadamente con varios fosfolípidos, como:• Fosfatidiletanolamina • Fosfatidilserina • Fosfatidilinositol

Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas

Anticoagulante lúpico Factores capaces de inhibir in vitro las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, pero in vivo carecen de efecto anticoagulante.Actúan a nivel del complejo de conversión de protrombina en trombina, inhibiendo la formación de protrombina y trombina.

Anticuerpos anticardiolipinas Se unen in vitro a fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilserina, fosfatidilglicerol o fodfatidilinositol)

Anticuerpos en LESAnticuerpos en LESAnticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas

Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en un bajo porcentaje de personas sanas y en el curso de múltiples enfermedades reumáticas:

- LES- LES- LES inducido por fármacos- LES inducido por fármacos- EMTC- EMTC- SS- SS- Esclerodermia- Esclerodermia- Vasculitis- Vasculitis- AR- AR

Se describen con una incidencia de 50% de los casos de LES, asociado a trastornos de coagulación, aborto, trombocitopenia y valvulopatías.

Anticuerpos en LESAnticuerpos en LESAnticuerpos anti- ribosomales como marcadores de actividad en el LES

Son autoanticuerpos citoplasmáticos mas importantes en el LES.

Los anti-P son muy específicos del LES, no se detectan en individuos sanos ni en otras enfermedades reumáticas y pueden ser los únicos presentes. Su presencia ha sido relacionada con la aparición de manifestaciones psiquiátricas.Su prevalencia es mayor en pacientes con LES en actividad que en aquellos con enfermedad inactiva.

Su presencia no se asoció significativamente con ninguna manifestación clínica, pero sí con otros marcadores de laboratorio (anti-histonas) que a su vez se consideran relacionados con la presencia de enfermedad activa.

AN.MED. INTERNA (Madrid) Vol. 19, N.º 2, pp. 73-75, 2002

LES : Diagnóstico diferencial

S. Ac antifosfolipido Fibromialgia Hepatitis C Mononucleosis

Infecciosa Endocarditis Infecciosa EMTC

Poliarteritis Nodosa Preeclampsia Escleroderma

Artritis reumatoidePurputa Tromocitopenoica Enf indiferenciada delTejido conjuntivo

LES MedicamentosVasculitisCalcinosis,

F Raynaud , desordenes en la motilidad esofágica, esclerodactilia, y telangiectasia (CREST)

LeucemiaNeoplasiaHIVEsclerosis Multiple

1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of

Systemic Lupus Erythematosus

HEMATOLOGICAS

DISEMINADAS Y CUTANEAS

OCULARES

DIGESTIVAS CARDIACAS

PULMONARES

DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

RENALES

MUSCULO-ESQUELETICAS

MANIFESTACIONES CLINICAS

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Alopecia

Vasculitis

Artropatía de Jaccoud

Osteonecrosis aséptica cóndilo femoral

Serositis - Pleuritis

- Pericarditis

- Peritonitis

Manifestaciones Pulmonares

- Pulmón encogido.

- Neumonitis Aguda

- Hemorragia alveolar aguda.

- Hipoxemia aguda reversible.

- Hipertensión pulmonar.

- Fibrosis intersticial.

- Derrame pleural.

Neumonitis lúpica

Otras manifestaciones:

- Digestivas Náuseas, diarrea

Vasculitis intestinal

Pancreatitis aguda.

- Oculares Vasculitis retiniana

Conjuntivitis

Epiescleritis

Neuritis óptica

Síndrome seco.

Manifestaciones cardiovasculares

- Miocarditis.

- Valvulopatía.

- Infarto de miocardio.

- Trombosis.

Manifestaciones cardiovasculares

Pericarditis y derrame pericardico.

Isquemias miocardicas descritas por ateroesclerosis acelerada por LES.

Endocarditis de Libman Sachs.

Dislipidemia e HTA asociada no solo a la enfermedad tambien a el tratamiento.

ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS

- Lupus cutáneo sub-agudo

1. Lesiones anulares

2. Lesiones papuloescamosas

3. Fotosensibilidad

- Lupus cutáneo agudo

Eritema Malar

- Lupus cutáneo agudo

Hiperqueratosis Ulceras en paladar

- Lupus cutáneo crónico

Lupus eritematoso discoide

ALTERACIONES CUTANEAS INESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS INESPECIFICAS

- Fotosensibilidad

- Telangiectasias

- Ulceras mucosas

- Alopecia

- Nódulos subcutáneos

- Vasculitis cutánea: nódulos dolorosos, hemorragias en astilla, infartos cutáneos ungueales.

- Paniculitis

- Fenómeno de Reynaud

Manifestaciones renales

Generalmente son asintomaticas

Se debe realizar examen de orina general a todo pac con LES

Vigilar signos como proteinuria y hematuria.

Vigilar signos clínicos y de laboratorio de sindrome nefrotico.

Nefritis lúpica

Manifestaciones Neurologicas

Definir si las alteraciones del sensorio o no estan asociadas a neuroinfecciones tipicas en pacientes inmunosuprimidos.

Pueden ser procesos difusos o vasculopatias obstructivas.

Vigilar signos clínicos de sicosis, convulsiones alteraciones cognitivas.

Manifestaciones hematologicas

Anemia (trastornos crónicos y/o hemolítica).

L e u c o p e n i a (linfopenia; en la fase aguda puede haber neutropenia).

Trombopenia y alteraciones de la función

plaquetaria con número normal de plaquetas

Etapas del tratamiento

INDUCCION DE REMISION

Glucocorticoides

Prednisona via oral

Metilprednisona IV

Citostáticos

Ciclofosfamida IV mensual por 6 meses

Azatioprina

MANTENIMIENTO

Glucocorticoides

Prednisona via oral

Citostáticos

Ciclofosfamida IV BIMENSUAL

Azatioprina vía oral

REFRACTARIEDAD

Persistencia de síntomas con tratamiento 6 meses

Riesgo de vida

Progresión de la lesión

Efectos adversos: infecciones, amenorrea, malignidades, cardiotoxicidad, osteoporosis, leucopenia severa, cistitis hemorrágica, hepatotoxicicdad, etc.

Tratamiento

Terapia biológica

Nuevos citostáticosMicofelonato mofetil

Leflunomida

Inmunoablación Ciclofosfamida ( 200 mg/Kg/4 días)

Transplante

Terapia Biológica

Rituximab: anti CD20

Epratuzumab: Anti CD 22

Belimumab : Anti BAFF

Abatacept: Coestimulación

PronósticoSupervivencia : subgrupos

90 % : 5 años 85 % : 10 años 70 % : 15 años

Evolución – condición socioeconomica Benigno - moderado Severa fulminante

Renal y neuropsiquiatrico Creatinina > mg % - Proteinuria > 3 g/24 h. Complemento bajo - ECV Anemia - trombocitopenia

Complicaciones

Infecciones oportunistas: terapia inmunosupresora

Osteonecrosis: cadera, rodilla –terapia prolongada esteroides

Enf. ateroesclerotica prematura e IAM.

Falla renal crónica

TRATAMIENTOTRATAMIENTOTerapia conservadoraTerapia conservadora

En paciente con fatiga, dolor y autoanticuerpos sin daño

orgánico importante se deben suprimir los síntomas:

– Antipalúdicos, reducen dermatitis, artritis y fatiga.

– Son tóxicos para la retina

– AINES sobretodo si hay artritis o artralgias

LES potencialmente letal

Glucocorticoides 0.5 a 2 mg/Kg./día VO1000 mg de metilprednisolona via IVLas dosis altas se utilizan en periodos breves (4 a 6 semanas) y se reducen gradualmente

InmunosupresoresCiclofosfamida “lupus agresivo” reversibleAzatioprina, reduce exacerbacionesMicofenolato de mofetil LES renal-uveitisCiclosporina A inhibe la IL- 2 y la función de los linfocitos T

Gracias!

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