renovación y reparación tisular

Renovación y reparación tisular:

regeneración, curación y fibrosis.

Daniela Olarte Lozano

Leidy Lorena Garzón Arias

Maria Andrea Jaimes Castaño

Patología

Dr. Jairo A. Diaz.

Universidad Cooperativa de Colombia

Sede Villavicencio.

Agente nocivo Daño celular y tisular.

Estimulan respuesta del huésped

Activan mecanismos para

Eliminar

Preparar células supervivientes

para replicación.

Reparación tisular

Regeneración Curación

RENOVACION Y REPARACION TISULAR

Regeneración

Crecimiento celular y tisular Reemplazar estructuras perdidas.

s. hematopoyético Tracto gastrointestinal Epitelio de la piel

CuraciónRespuesta tisular

Herida Proceso inflamatorio Necrosis en tejidos incapaces de regenerar.

Por dos procesos: Regeneración

Deposito de Tejido Fibroso.

Requiere T. Conect. intacto

Ocurre por daño en la MEC

CONTROL DE PROLIFERACION CELULAR NORMAL Y DEL CRECIMIENTO TISULAR

Tamaño de población celular Determinado por:

Tasa de proliferación

celular.

Tasa de diferenciación

celular.

Muerte celular por apoptosis.

Si aumenta Las causas pueden ser

Aumento disminución

PROLIFERACION CELULAR

Señales del microambiente

Estimulan o Inhiben

CICLO CELULAR

Por conversión de

Provocando crecimiento neto o incontrolado

Mecanismo importante para crecimiento celular

Controlada por:

Células quiescentes en Células proliferativas.

ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR

Los tejidos se dividen según actividad proliferativa:

Tejidos lábiles En división continua.

C. Proliferan siempre y reemplazan C. destruidas.

Provienen de C. Madre de proliferación ilimitada.

Tejidos quiescentes Estables

C. Con nivel bajo de replicación en estadio G0

Pueden dividirse si son estimuladas.

Tejidos permanentes Sin división

C. Que abandonan el ciclo celular

No pueden continuar mitosis en vida postnatal.

CELULAS MADRE

Prolongada capacidad de autorrenovacion.

Replicación asimétrica.

CELULAS MADRE EMBRIONARIAS (CME) (PLURIPOTENCIALES)

Dan origen a todos los Tejidos del cuerpo.

Pueden mantenerse indiferenciados o ser inducidos a dif.

Pueden aislarse a partir de blastocistos normales

CELULAS MADRE ADULTAS (CMA) (MULTIPOTENCIALES)

Generan todas las c. sang. Y reconstruyen med. Ósea.

Se obtienen de:

C. Madre localizadas fuera de la med. ósea

C. Madre de Med. Ósea.

C. Madre tisulares.

C.M.H.

Med. ósea Sangre circulante.

Sangre de cordón umbilical.

C.M.E.Generan condrocitos, osteoblastos, adipocitos y

mioblastos.

C.M.P.A.M.Generan celulas mesodérmicas, endodérmicas y

neuroectodermicas.

C. MADRE Y HOMEOSTASIS CELULAR

HEPATICA:

Dan origen a C. ovales

ACTIVADA

C. Madre en canales de Hering.

Compartimento de reserva.

Proliferación hepatocitaria esta bloqueada.

Progenitores bipotenciales (Hepatocitos o C. biliares)

Insuficiencia hepática fulminante, carcinogénesis hepática, hepatitis crónica o

cirrosis hepática.

INACTIVADA

Regeneración hepática por replicación de hepatocitos.

Hepatectomia parcial o lesiones necrosantes agudas.

M. Esqueletico

Crecimiento y regeneracion

Bajo lamina basal de miocitos.

No se replican aun despues de lesion.

Grupo de reserva de C. Madre.

A cargo de Replicacion de C. Satelite.

Pueden dar origen a miocitos, c. osteogenicas y adipogenicas.

T. Epitelial C. Madre en compartimento amplificador

Despues de daño o lesion.

C. Epiteliales pueden:

# de C. Madre en division activa.

# de replicaciones C. en compartimento

Tiempo de ciclo celular.

MECANISMOS DE SEÑALIZACION

CELULAR

MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES CELULA-MATRIZ

La reparación y la regeneración dependen no solo de la actividad de los factores solubles, sino de las interacciones entre célula- MEC.

La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células. Se remodela de forma constante, su síntesis y degradación se asocia

a morfogenia, regeneración, cicatrización de heridas, procesos fibroticos crónicas, infiltración tumoral y metástasis.

FUNCIONES DE MEC.

Soporte mecánico

Mantenimiento de la diferenciación celular.

Control del crecimiento celular

Andamiaje para la renovación tisular

Establecimiento de un microambiente tisular.

Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.

COMPONENTES DE LA MEC

MEC

GLUCOPROTEINAS ADHESIVAS

GRUPOS DE MACROMOLECULAS QUE LA COMPONEN

PROTEINAS ESTRUCTURALES

FIBROSAS

PROTEOGLUCANOS Y HIALURONANO

Colágenos Conectan los elementos

entre ellos y con las células

Aportan resiliencia y lubricación

Aportan tensil y capacidad retráctil

Elastinas

Al asociarsen forman 2 tipos de MEC: matriz

intersticial y membranas basales

COLAGENO Aporta soporte extracelular

Constituidos por tres cadenas que forman un

trímero en forma de triple hélice

Algunos tipo de colágeno:

Colágeno tipo VII: Forma las fibrillas de anclaje

entre algunas estructuras epiteliales y

mesenquimatosas (epidermis y dermis)

Colágeno tipo IV: principales

componentes de la membrana basal.

Colágenos tipo I, II, III, V, XI

(fibrilares). Se encuentran en las

estructuras fibrilares

extracelulares.Otros colágenos son

transmembrana, ayudan a ancla las

estructuras dérmicas y epidérmicas.

Los ARNmensajeros transcritos de los genes del colágeno fibrilar se traducen pre-pro-cadenas.

Procolágeno

Se secreta de la célula y es degradado por proteasas para dar lugar a la unidad

básica de fibrillas.

La formación de fibrillas se asocia a la oxidación de

los residuos lisina e hidroxilisina.

Permite formación de enlaces cruzados que

estabilizan la disposición y son fundamental para la

fuerza tensil del colágeno.

Las microfibrillas sirven como andamiaje para el deposito de elastina y ensamblaje de las

fibras elásticas.

Fibrilina: glucoproteína capaz de asociarse consigo

misma o con otros elementos de la MEC.

La capacidad de los tejidos de expandirse y retraerse dependen de las fibras elásticas (elastina).

ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELASTICAS

PROTEINAS DE ADHERENCIA CELULAR

Actúan como receptores transmembrana, se pueden unir a

moléculas, permitiendo la interacción entre las mismas

células (interacción homotética) o entre diferentes células

(interacción heterópica).

Inmunoglobulinas.Cadherinas.Integrinas.Selectinas.

Integrinas: se ligan a proteínas de la MEC.

Aportan conexión entre células y MEC. Se unen a proteínas de

adherencia de otras células lo que permite contacto entre ellas

Selectinas: interacciones entre leucocitos y endotelio

FIBRONECTINA

-Tisular: Adherencia y agregación de fibroblastos.

El ARN mensajero se puede separa de 2 formas:

Constituido por 2 cadenas de glucoproteinas que se

mantienen unidas con enlaces disulfuro

Proteína grande, que s elija a muchas moléculas como

fibrina, colágeno, proteoglucanos receptores

en la superficie celular

-Plasmática: Se une a la fibrina y ayuda a

estabilizar el coagulo de sangre que rellena los

agujeros generados por heridas.

Uniones pequeñas puntiformes localizadas

cerca de la superficie apical de las células

epiteliales.

2 tipos de uniones celulares

Proteína de adherencia dependiente del calcio

CADHERINA

Glucoproteína mas abundante en la membrana basal. Interviene en la unión de las células a los

sustratos de tejido conjuntivoLAMININA

Zonula adherens Desmosomas

Uniones mas potentes y extensas, que se

encuentran en la células epiteliales y musculares

Las interacciones

por cadherina y cateninas tienen

un papel esencial en la

motilidad

-Regula la calcificación.-Mediador de la

migración de leucocitos. -Participa en la

remodelación vascular.-Causa fibrosis en diversos órganos.

OSTEOPONTINA

Grandes proteínas multifuncionales

algunas inhiben la angiogenia

TROMBOSPONDINAS

Contribuye a la remodelación

tisular en respuesta a las agresiones y es

un inhibidor de la angiogenia

SPARC (Proteína secretada acida y rica en cisteína),

osteonectina

MOLECULAS DE ADHERNECIA IMPLICADAS EN PROCESOS PATOLOGICOS

TENASCINA

Grandes proteínas

implicadas en la morfogenia y

adherencia celular

Están ligados a una proteína central para formar:

Corresponden a polímeros largos y repetidos de

disacáridos específicos

GAG

GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS

Regulan la estructura y permeabilidad del tejido

conjuntivo

Pueden ser proteínas integrales de la membrana

Proteoglucanos.

Actúan como moduladores de la inflamación, respuesta

inmunitaria y del crecimiento y diferenciación celular

HIALURONANO (HA.)

QUERATAN SULFATO

CONDROITIN/ DERMATAN SULFATO

HEPARAN SULFATO

CUATRO FAMILIAS DE GAG

Se sintetizan y ensamblan dentro del Aparato de Golgi y el RER como

proteoglucanos.

HIALURONANO (HA)

Se producen en la membrana plasmática gracias a enzimas ( hialuronano sintetasas).

Concentración aumenta en procesos inflamatorios.

Dota de elasticidad y lubricación a tejidos conjuntivos.

Abundante en las válvulas cardiacas, piel y tejido esquelético, liquido sinovial, humor vítreo ocular y cordón umbilical

Se une al agua y forma un gel viscoso hidratado que le da capacidad al tejido para resistir fuerzas de compresión.

Polisacárido que se encuentra en la MEC de muchos tejidos.

REPARACION POR CURACION

Características:

La reparación es una respuesta

fibroproliferativa que ¨parchea¨ el tejido en lugar de recuperarlo.

La reparación por deposito de colágenos y otros

componentes de la MEC, determinan formación de

una cicatriz.

Si las lesiones son graves o crónicas NO es posible la

curación por regeneración.

-Inflamación. -Angiogenia.-Migración y

proliferación de fibroblastos.

-Formación de cicatriz.-Remodelación del tejido

conjuntivo.

ANGIOGENIA

MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA

-Vasodilatación en respuesta al Oxido Nítrico y aumento de permeabilidad mediado por VEGF.

-Degradación de la membrana basal.

-Migración de las células endoteliales.

-Proliferación de las células endoteliales.

-Maduración de las células endoteliales.

-Reclutamiento de las células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas vasculares) para dar lugar a un vaso maduro.

1. ANGIOGENIA A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES

-Las CEP se pueden reclutar desde la medula ósea hacia los tejidos para iniciar angiogenia.

-Las CEP expresan marcadores de células madre hematopoyéticas.

-Contribuyen a la reendotelizacion de implantes vasculares y la neovascularización de órganos isquémicos.

2. ANGIOGENIA A PARTIR DE LAS CELULAS PRECURSORAS ENDOTELIALES (CPE).

FACTORES Y RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO IMPLICADOS EN LA ANGIOGENIA

VEGFSecretado por células

estromales y mesenquimatosas Receptor VEGF-2 ,

tirosina cinasa, el mas importante para la

angiogenia.

El bloqueo reduce la supervivencia de las células endoteliales.

Induce la emigración de las CPE en la medula

ósea, fomenta la proliferación y

diferenciación de estas células.

Estimula la motilidad de las CE, promueve el

brote capilar.

VIA DE NOTCH Induce la ramificación correcta de neovasos e impide que una angiogenia excesiva reduzca

la respuesta a VEGF

5 ligandos

4 receptores transmembrana

Notch 1-4. Contienen repeticiones que actúan como sitio para la unión

del ligando

-Jagged 1 y 2-Ligando parecido a

Delta 1,3 y 4.

Ligando Delta 4 y los receptores para NOTCH

Activa los genes que amortiguan la capacidad

de respuesta a VEGF.

Activan la degradación proteolítica

Se transloca el núcleo

FORMACION DE CICATRICES Durante la formación de cicatrices los factores de crecimiento y citosinas liberadas en el sitio de la lesión inducen a :

Proliferación de fibroblastos

Los fibroblastos migaran hacia la nueva trama de tejido de granulación con la intención de formar

Vasos sanguíneos

MEC en el sitio de lesión

Remodelació

n tisular

Deposito de MEC y formación de cicatriz

Migración y proliferación leucocitaria

Durante la cicatrización ocurren 3 procesos

fundamentales

Migración y proliferación de fibroblastos

• El tejido de granulación contiene numerosos vasos sanguíneos de nueva formación, el VEGF favorece a la angiogénesis y es responsable de aumentar la permeabilidad vascular

• La permeabilidad vascular provoca :

• Exudación

• Deposito de proteínas plasmáticas en la MEC ( fibrinogeno,fibronectina

plasmática

• Aporta un estroma provisional para el crecimiento del fibroblasto y células

endoteliales

La migración de fibroblastos y su proliferación el lugar de la lesión

Factores de crecimiento

TGF-BPDEGEGFFGFIl-1TMF

las fuentes de estas citosinas so n

Se desencadena por

Plaquetas

Macrófagos:(son células inflamatorias

Endotelio activado

• Los macrófagos son constituyentes celulares importantes en el tejido de granulación debido a que:

• Eliminan : residuos celulares , fibrina, materiales extraños

Elaboran factores de crecimientoTGF-BPDGFFGF

Contribuyen directa o indirectamente a la migración y proliferación de fibroblastos

MastocitosEosinofilosLinfocitos

Si los estímulos quimiotacticos son adecuados estarán presentes

Entre los factores de crecimiento importantes en la fibrosis inflamatoria encontramos:

TGF-B Factor de crecimiento producido por la mayoría de células del tejido de granulación

Promueve la migración y proliferación de fibroblastos

aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina Disminuye la degradación de MEC por las

metaloproteinasas

Provoca angiogénesis en vivo

DEPOSITO DE MEC Y FORMACION DE CICATRIZ

el numero de células endoteliales proliferantes y fibroblastos disminuye

Los fibroblastos aumentan la cantidad de MEC depositada

Los colágenos fibrilares forman gran porción de tejido conectivo en lugares de reparación

La síntesis de fibroblastos inicia entre 3 y 5 días después de la lesión , continua por semanas dependiendo de la lesión

La acumulación de colágeno depende de su síntesis y del descenso de su degradación

Desarrollan fuerza en las heridas de curación

• Finalmente la trama de tejido de granulación se convierte en una cicatriz compuesta de

• Al madurar la cicatriz ,continua la regresión vascular transformando el tejido de granulación ricamente vascularizado en una cicatriz pálida y a vascular

Fibroblastos fusiformes

Colágeno denso

Fragmentos de tejido elástico

Componentes de la MEC

REMODELACION TISULAR • Se atribuye como el reemplazo de tejido de granulación por una cicatriz,

implica transiciones en la composición de la MEC

• 1 : Factores de crecimiento que estimulan la síntesis de colágeno y moléculas de tejido conectivo modulan la síntesis y activación de METELOPROTEINAS MMP

El equilibrio entre

SINTESID DE MEC

DEGRADACION DE MEC

Ocasiona una remodelación de la trama de tejido conectivo

Factor importante en la inflamación y remodelación de

heridas

• La degradación del colágeno es ocasionada por una gran familia de meptaloprteinas de matriz ( MMP)

COLAGENAS

INTERSTICIALES

(MMP 1,2,3

• Escinde le colágeno fibrilar de tipos I.II.III

GELATINASAs(mm

p-2 y 9)

• Degradan el colágeno amorfo y la fibronectina

ESTROMELISINAS (MMP-

3,10)

• Actúan sobre componentes de la MEC.incluyendo proteoglucanos (laminnina,fibronectina,colagenos)

LAS METALOPROTEINAS INCLUYEN

LAS METOLOPROTEINAS

PRODUCIDAS POR

INHIBIDA POR

FibroblastosMacrófagos Neutrófilos Células sinoviales Células epiteliales

TGF –B

CORTICOIDES

SECRECION INDUCIDA POR ESTIMULOS INCLYENDO

FACTORES DE CRECIMIENTO ( PDGF ,FGF)

CITOSINAS( IL-1, TNF)

FAGOCITOSIS

ESTRÉS QUIMICO

COLAGENASAS

Enzima que rompen los enlaces peptídicos

del colágeno

Escinde el colágeno haciéndolo

susceptible de digestión por

proteasas

Elimina los restos extracelulares y

extracelulares del tejido necrosado

Contribuye en la formación de ejido

nuevo

Sintetizada por

Precursor demonizado

procolagenasas

La procolagenasa es activada por:

Radicales libres de l ciclo oxidativo de los

leucocitos

Una vez activas estas colágenas con inhibidas por

TIMP

Inhibidores tisulares específicos de

metaloproteinasas

Inhibas para controlar la acción de las

proteasas

CURACION DE HERIDAS • ES una respuesta fibroprolifeativa que esta mediada por factores de crecimiento y

citosinas implicados en la curación de heridas cutáneas • Ocurre principalmente en 3 fases

• La curación de heridas básicamente se divide en

• IMFLAMACION

• Precoz y tardía

1Formación de

tejido de granulación y reepitelizacion2

• Contracción de heridas

• Deposito de MEC y remodelado

3

Curación de heridas por primera intención( bordes superpuestos )

Curación de heridas por segunda intención heridas (con bordes separados)

CURACION POR PRIMERA INTENCION El ejemplo mas representativo es la curación de incisión quirúrgica ,limpia no infectada ,esta curación se denomina unión primaria o curación por primera intención

CARACTERISTICAS Produce la muerde de un numero limitado

de células epiteliales y de tejido conectivo

Interrupción de la continuidad de la membrana basal

La estrecha herida se rellena con un coagulo de sangre que contiene

fibrina y células sanguíneas.La deshidratación del coagulo forma una costra l

24 HORAS

Aparecen neutrófilos en los márgenes de la incisión ,desplazándose hacia el coagulo

24 -48 H

Grupos de células se desplazan hacia el borde de la herida , a lo largo del corte de la dermis y depositan componentes de membrana basal

Se funden en la línea media, bajo la costra originando una capa epitelial que

cierra la herida

3C3R DIA

Neutrófilos se cambian por macrófagos

El tejido de granulación invade la incisión

Se presentas fibras de colágeno en la incisión

PASOS SECUENCIALES

La proliferación de células ensancha la capa

epidérmica

DIA 5

Espacio de corte lleno de T, de granulación

Fibras de colágeno abundantes que crean

puentes de incisión

Epidermis recupera su expresión normal

Aparece una arquitectura epidérmica

madura con queratinización

2daSEMANA

Acumulación de colágeno y fibroblastos

desaparece: infiltrado leucocitario, edema,

aumento de vascularización

La acumulación de colágeno inicia el

empalecidecimiento

FINAL DEL PRIMER MES

Cicatriz formada por tejido conectivo celular carente e

infiltrado inflamatorio

La fuerza a la tención de la herida aumenta progresivamente

Cubierta de epidermis

CURACION POR SEGUNDA INTENCION

BORDES SEPARADOS

Proceso reparador complicado debido a

Perdidas intensas de células y tejidos

La regeneración de células parenquimatosas no regeneran por completo la arquitectura original

Se forma abundante tejido de granulación en los márgenes

Se genera un gran coagulo de fibrina

+ cantidad de residuos y exudado deben ser eliminados (reacción inflamatoria intensa

Mayor cantidad de tejido de granulación

El fenómeno de la contracción de la herida es que maraca la diferencia

Inicialmente se forma una trama de fibroblastos que contiene actina en los bordes de la herida

La contracción de la herida requiere la acción de miofibroblastos

La contracción de estas células en la herida disminuye el espacio de los bordes dérmicos

Se observa una importante de cicatriz y adelgazamiento de la epidermis

RESISTENCIA DE LA HERIDA

• La resistencia de la herida depende en gran medida de la sutura.

• 1 semana: cuando se quitan los puntos de sutura la herida presenta una resistencia de 10%

• 3 meses La resistencia de la herida alcanza una meseta alrededor del 70 y 80 %

FACTORES LOCALES O SISTEMICOS QUE INFLUYEN EN LA CURACION DE HERIDAS • La curación puede estar modificada por una serie de influencias conocidas y desconocidas

Con frecuencia alteran:

La localidadLa adecuación de la inflamaciónLa reparación

Estas influencias pueden ser factores :

Sistémicos Locales

FACTORES SISTEMICOS QUE INFLUYEN EN LA CURACION DE HERIDAS

• LA NUTRICION :La deficiencia proteica y en particular la de vitamina C inhiben la síntesis de colágeno y retrasan la curación.

• ESTADO METABOLICO cambia o altera la curación de la herida Ej:Diabetes mellitus :se asocia con un retraso en la curación como consecuencia de la microangiopatia

Microangiopatia:Daño estructural de la lesión vascularObstrucción de la luz

• SITUACIÓN CIRCULATORIA Pueden modular la curación de la herida. Un riego sanguíneo inadecuado retrasa el drenaje venoso y alteran la curaciónEj.: aterosclerosis , anomalías venosas

• LAS HORMONAS :Pueden ocasionar efectos antinflamatorios e inhibir la síntesis de colágeno ej.: glucocorticoides .

FACTORES LOCALES QUE AFECTAN EL PROCESO DE CURACION

• INFECCION Causa mas importante del retraso en la curación debido que produce lesión tisular e inflamación persistente

• Factores mecánicos al movilizar heridas o ejercer cambios de presion en estas se altera la curación optima debido a la compresión de los vasos sanguíneos

• Cuerpos extraños Suturas innecesarias ,fragmentos de acero, vidrio o incluso hueso, alteran el proceso dela curación debido a la reacciones inmunes

• Tamaño, localización, tipo de herida Las heridas en zonas muy vascularizadas sana rápidamente ej.: rostro

Las heridas en zonas poco vascularizadas tiene un proceso mas lento ej. : pie( extremidades )

COMPLICACIONES EN LA CURACION DE LA HERIDA CUTANEA

• Las complicaciones en la curación de heridas cutáneas pueden surgir por acumulación de los componentes del proceso de cicatrización

Estas alteraciones pueden agruparse en 3 categorías

• FORMACION

DEFICIENTE DE CICATRIZ

1

• FORMACION EXCESIVA DE COMPONENTES DE REPARACION

2 • FORMACION DE CONTRACTURAS

3

1.Formacion inadecuada de tejido de granulación del tejido de granulación o el ensamblaje de una cicatriz

Puede provocar 2 tipos de complicaciones

DEHISCENCIA DE HERIDA o ROTURA

• Es frecuente en cirugías abdominales POR CAMBIOS DE PRESION

ULCERACION

• Vascularización inadecuada durante el proceso de curación

• FORMACIÓN EXCESIVA DE COMPONENTES DEL PROCESO DE REPARACIÓN

Se pueden producir errores del crecimiento incluso en heridas cuya curación inicial es normal

.Cicatrices hipertróficas Acumulación excesiva de colágeno puede formar cicatrices sobre elevadas, si el tejido cicatricial crece mas halla de los bordes se llama queloide

C HIPER

• GRANULACION EXHUBERANTE ( CARNE PROMINENTE)

• Formación de cantidades excesivas de tejido de granulación sobresale por encima de la piel circundante y bloque la reepitelizacion

• FIBROMATOSIS AGRESIVALas cicatrices por incisión o las lesiones traumáticas pueden acuñar se de una proliferación exuberante de fibroblastos y otros elementos de tejido conectivo

CONTRACTURAS Se debe a una exageración en el proceso de contracción provoca una deformidad del tejido circundante.se observa en

Palmas de las manosPlantas de los pies

FIBROSIS Se define como un aumento de la cantidad de colágeno ,esta enfermedad genética se caracteriza por la presencia y formación de tejidos fibrosos en un órgano

BIBLIOGRAFIA

• Patología estructural y funcional, Robbins y Cotran.