renovación, reparación y regeneración tisular

Universidad autónoma de Baja California

Escuela Ciencias de la Salud

Renovación ,reparación y regeneración tisular

Patología Básica

Dra. Wendolyn Flores

Integrantes: Espinoza Lopez Carlos Misael

Mayoral Ceseña Rigoberto Perez Márquez Javier Arturo

Torres Alcaraz Abraham

Ensenada B.C a jueves 18 de septiembre del 2014

RENOVACIÓN, REPARACIÓN Y REGENERACIÓN TISULAR

Mayoral Ceseña Rigoberto

Lesión de las células y Matriz

Papel de la matriz extracelular en

la regeneración y reparación .


Control de la proliferación celular y el crecimiento tisular normales

La diferenciación depende del tejido en el que

sucede.

La proliferación celular se puede estimular en

condiciones fisiológicas y patológicas.


Actividad proliferativa tisular

• Tejidos lábiles

• Células quiescentes

• Células que no se dividen


Células Madre

• Capacidad de autor renovación

• Generar estirpes celulares diferenciada

• Replicación asimétrica obligatoria

• Diferenciación estocástica


Nichos de las células madre

•

Microambiente alrededor de

las células madre que

provee soporte y las señales

que regulan la

autorenovacion y

diferenciación


Células madre embrionarias

CME para estudiar

señales especificas

necesarios para el

desarrollo de muchos

tejidos.


Reprogramación de las células diferenciadas : células madre

pluripotenciales

Los fibroblastos humanos de adultos y recién nacidos se

han reprogramado a células pluripotenciales mediante

transducción de 4 genes

Oct3/4,Sox2, c-myc y Kfl4


Células madre somáticas (adultas)

Células

amplificadoras

de transito

Células

progenitoras

Transdiferenciación Plasticidad

del desarrollo


Células madre en la homeostasis celular

• Medula ósea

• CM Hematopoyéticas

• Células estromales medulares

• Hígado

• Encéfalo

• Piel

• Epitelio intestinal

• Musculo cardiaco y esquelético

• CorneaMayoral Ceseña Rigoberto

Ciclo celular y regulación de la replicación celular

Características de la proliferación celular.

• La replicación se estimula por factores de crecimiento o transmisión de señales de la MEC por medio de las integrinas.

• El ciclo Celular incluye varias fases entre ellas la fase G1 (pre sintética), S (síntesis de ADN) , G2, (pre mitótica) ,M (mitótica) y la Fase G0.

• Dispone de puntos de control y redundancias, sobre todo en el paso de G1 a S.


• puntos de control G1/S llamado punto de restricción impide la preparación para la replicación del ADN verificando si hay algún daño en el ADN antes de duplicarlo.

Punto de control G2/M comprueba el ADN tras la replicación vigilando si la célula puede entrar en mitosis.


• Regulada por Cíclicas y enzimas (CDK).

• Las CDK regulan el ciclo celular mediante fosforilizacion de proteínas como la proteína de susceptibilidad (RB) impidiendo que se repliquen las células por medio de factor de transcripción E2F.


Factores de crecimiento

• La proliferación de cada tipo celular es regulada por poli péptidos llamados factores de crecimiento.

• Pueden tener dianas múltiples o limitadas y tener distintas funciones como supervivencia celular, el movimiento, la contractibilidad diferenciación angiogenia.


Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a).

• Ambos comparte el mismo receptor (EGFR)

• El EGF es mito génico para diversas células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos

• Durante la cicatrización se produce EGF por los queratinocitos, macrófagos entre otras.


• El TGF-alfa participa en la proliferación de células epiteliales de embriones y adultos , también en transformación maligna de las células malignas (cáncer).

• Las mutaciones y amplificaciones del EGFR-1 se han descrito en varios canceres como el de pulmón , de cabeza ,cuello y mama .

• El EGFR-1 no se a estudiado bien pero esta en estrecha relación con el carcinoma de mama.


Factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF)

• Efectos mito génicos sobre hepatocitos , epitelio biliar , pulmones , riñones, mama y piel.

• Se comporta como morfogeno en el desarrollo embrionario y fomenta la supervivencia de los hepatocitos.

• Esta en forma inactiva en los tejidos, y es activada por las proteasas de serina liberadas en los tejidos lesionados.

• Su receptor es el c-MET que este receptor puede estar mutado en los canceres renales y tiroideos.


Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

• Posee Tres isoformas de PDGF (AA, AB, y BB) realizan sus acciones al unirse a dos receptores de la superficie celular que se llaman PDGRF A y B

• Lo produce los macrófagos activados, células endoteliales, y musculares lisas y monocitos en zonas de inflamación y cicatrización para la emigración y proliferación de los fibroblastos.

• Son almacenados en gránulos de las plaquetas y se liberan cuando se activan.


Factores de crecimiento endotelial Vascular. (VEGF)

• Familia de proteínas homodimericas que incluyen VEGF (A, B, C, D) y PIGF (factor de crecimiento placentario).

• Es un importante inductor de formación de vasos durante las fases iniciales de la vasculogenia , angiogenia durante la inflamación crónica, cicatrización de las heridas y en los tumores.

• Sus receptores son las VEGFR-1,2,3. localizados en las células endoteliales

• Las VEGF-C, D se ligan a VEGFR-3 sobre células endoteliales linfáticas.


Factor de crecimiento fibroblastico(FGF)

• Familia de 20 miembros entre los mas importantes están FGF acido (FGF-1) y básico (FGF-2).

• Reparación de heridas : FGF-2 y KFG contribuyen a reepitelizar las heridas

• Angiogenia : FGF-2

• Hematopoyesis: relacionado con el FGF con la diferenciación de células sanguíneas y estroma de la medula ósea.

• Desarrollo: Los FGF influyen en el desarrollo de los músculos cardiaco y esquelético, pulmón e hígado.


Factor de crecimiento transformante B (TGF-B) y relacionados • Familia de 30 miembros entre los mas importantes están en tres isoformas

(TGF-B1 2,3 ) y factores funcionales como las BMP, activinas, inhibidas, y sustancia inhibitoria mulleriana.

• La TGF-B es inducida por plaquetas, linfocitos células endoteliales y macrófagos.

• Nativamente esta en forma inactiva pero por proteólisis se rompe y da

lugar ala forma activa y un segundo componente latente.


• La forma activa se liga a dos receptores de la superficie celular y activa la fosforilación de factores de transcripción citoplasmáticos SMAD formando heterodimeros SMAD 4 que entra al núcleo y se asocia con proteínas ligadoras de ADN.

• Se le llama pleiotrópicos a los agentes que realizan múltiples efectos

• TGF-B se dice que es pleiotrópico con una venganza.


Funciones del TGF-B

• Es inhibidor del crecimiento de la mayoría de las células epiteliales. Bloqua el ciclo celular al expresar Cip/Kip e INK4/ARF.

• Es un potente agente fibrogénico: estimula la quimio taxis de los fibroblastos e induce la producción de colágeno fibronectina, y proteoglucanos, inhibe la degradación del colágeno reduciendo proteasas.

• Potente acción antinflamatoria , y fomentar algunas acciones anti inmunitarias.

Las citosinas también participa como factores de crecimiento.


Mecanismo de transmisión de señales en el crecimiento celular.

• Transmisión autocrina: Las células responden a moléculas de señales que ellas mismas secretan.

• Transmisión paracrina: una célula produce las moléculas de señales que actúan sobre las células adyacentes que poseen el receptor adecuado.

• Transmisión endocrina: Las hormonas sintetizadas por las células de los órganos endocrinos actúan sobre células diana.


Receptor y vías de transducción de señales.

• Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca: incluyen la mayoría de los factores de crecimiento y el ligando de c-KIT y la insulina.

• Poseen 3 dominios de ligando , Extracelular, transmembranal y una cola citoplasmática dotada de actividad cinasa intrínseca.

• La activación de las moléculas efectoras puede ser directa o mediada por proteínas adaptadoras.


Transmisión de señales por receptores de Tirosina cinasa


• Fosfolipasa Cg (PLC-y ): cataliza la degradación de fosfolípidos a Inositol1,4,5-trifosfato , aumenta las concentraciones de calcio y diacilglicerol ambas importante moléculas con actividad de activación de factores de transcripción.

• La PI3 cinasa participa en la proliferación celular y la supervivencia al inhibir la apoptosis.

• Un defecto en los receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca esta

relacionados con muchos tipos de cáncer.

Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca

• Sus ligando incluyen citosina (IL2, IL3) interferones a, b, y , eritropoyetina Factor estimulante de colonias de granulocitos , prolactina y Hormona del crecimiento.

• Transmiten sus señales mediante proteínas de la familia JAK se relacionan con factores de transcripción citoplasmático a los que activan (STAT) que se introducen directamente al núcleo y activar su transcripción genética.

Receptor acoplados a la proteína G

• Trasmiten señales a la célula mediante proteínas trimericas que se unen al GTP (proteínas G)

• Contienen Siete hélices transmembranales y poseen un gran numero de ligandos entro los cuales destacan : quimiocinas , vasopresina, serotonina, histamina , adrenalina , corticotropina y rodopsina.

• Existen múltiples ramas de transducción de señales entre las cuales están las que implican el calcion y la (cAMP) como segundos mensajes

• Las cAMP activan proteínas cinasas A y los canales ionicos regulados por cAMP (importante en la visión y el olfato)

Resumen de los principales tipos de receptores

Receptores por hormonas esteroideas

• Localizados en el núcleo y son factores de transcripción dependientes de ligando.

• También hay receptores para la hormona tiroidea , la vitamina D y los retinoides.

• Un grupo de estos receptores se les conoce como receptores del peroxisoma activados por proliferador que su función es provocar la lipogenia la inflamación y la aterosclerosis.


Factores de transcripción

• Dentro de los cuales tenemos a los que regulan la proliferación celular como (c-MYC o c-JUN) y varios genes inhibidores del ciclo celular como el P53.

• Existen modificaciones en la transducción de señales en respuesta a la necesidad rápida de un gen en especifico como por ejemplo : la heterodimerizacion , la fosforiliacion ,liberación de la inhibición , o liberación de la membrana (rotura proteolitica)


Mecanismos de regeneración tisular y de los órganos

• Los anfibios urodelos, como el

tritón, pueden regenerar sus colas,

miembros, cristalino, retina,

mandíbula e incluso gran parte del

corazón.

Espinoza Lopez Carlos Misael

• La vía Wnt / B –catenina:

• Regula la función de las células madre en:

• epitelio intestinal

• médula ósea

• músculo

• Participa en la regeneración hepática.

Regeneración hepática

• El hígado humano muestra una notable capacidad de regeneración, como

se confirma por su crecimiento tras una hepatectomía parcial, que puede

realizarse para resecar un tumor o para conseguir un trasplante de donante

vivo.

La imagen popular de la regeneración hepática es el recrecimiento diario del hígado de Prometeo, que era devorado todos los días por un águila enviada por Zeus (Zeus estaba enfadado porque Prometeo había robado elsecreto del fuego.

• En las personas, la resección de

un 60% del hígado de un donante

vivo se traduce en una duplicación

del hígado residual en un mes. Las

partes del hígado que persisten tras

una hepatectomía parcial se

convierten en un «minihígado»

intacto que se expande con rapidez

y recupera el tamaño del hígado

original.

• La recuperación de masa hepática

se consigue sin que vuelvan a

crecer los lóbulos resecados durante

la intervención. Este crecimiento se

debe a la hiperplasia de los lóbulos

que quedaron tras la cirugía, en un

proceso llamado hiperplasia o

crecimiento compensador .

• Los hepatocitos son células quiescentes, pueden tardar varias horas en entrar en el ciclo celular, progresar a la fase G 1 y llegar a la fase S de la replicación del ADN. La onda de replicación de los hepatocitos está sincronizada y se sigue de una replicación sincrónica de las células no parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliales y células estrelladas).

• Replicación de hepatocitos • Dos puntos de restricción principales para la replicación de los hepatocitos:

• Transición G0/G1

• Transición G0/S

Efectos

paracrinos de

los factores de

crecimiento y

citocinas.

HGF IL-6

• La expresión de genes en el hígado en regeneración se produce en fases, que empiezan con la respuesta de los genes precoces inmediatos, que es una respuesta transitoria que se corresponde con la transición G 0 /G 1.

• se activan más de 70 genes, incluidos los protooncogenes:

• c- FOS y c- JUN dimerización AP-1; c- MYC. NF- κ B

STAT-3

C/EBP

• Bajo la estimulación de HGF, TGF- y HB-EGF, los hepatocitos preparados entran en el ciclo celular y sufren la replicación del ADN.

• Adyuvantes:

• Noradrenalina.

• Serotonina.

• Insulina.

• Hormonas tiroideas.

• Hormona del crecimiento.

Matriz extracelular e interacciones célula-matriz

• La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células que viven dentro de ella.

• Se remodela de forma constante y su síntesis y degradación se asocia a la morfogenia, regeneración, cicatrización de las heridas, procesos fibróticos crónicos, infiltración tumoral y metástasis.

Funciones:

• Soporte mecánico.

• Control del crecimiento celular.

• Mantenimiento de la diferenciación celular.

• Andamiaje para la renovación tisular.

• Establecimiento de un microambiente tisular.

• Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.

• La MEC está constituida por tres grupos de macromoléculas:

*proteínas estructurales fibrosas: como colágenos y elastinas que aportan fuerza tensil y capacidad retráctil.

*glucoproteínas adhesivas: que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con las células.

*proteoglucanos y hialuronano: que aportan resiliencia y lubricación.

Tipos de MEC

• Matriz intersticial.

• Membranas basales.

Componentes de la MEC.-

• Colágeno: Es la proteína más habitual dentro del mundo animal, y aporta un soporte extracelular para todos los organismos multicelulares.

• Los colágenos de tipos I, II, III y V, y XI son los llamados colágenos fibrilares.

• Los colágenos de tipo IV presentan dominios de triple hélice interrumpidos y forman sábanas en lugar de fibrillas.

Elastina, fibrilina y fibras elásticas

• Los tejidos como los vasos, la piel, el útero y el pulmón necesitan elasticidad para funcionar.

• La capacidad de estos tejidos de expandirse y retraerse (distensibilidad) dependen de las fibras elásticas.

• Estas fibras pueden estirarse y recuperar su tamaño original tras la liberación de la tensión.

Proteínas de adherencia celular

• 4 familias:

• MAC de la familia de las inmunoglobulinas.

• Cadherinas.

• Integrinas.

• Selectinas.

• Actúan como receptores transmembrana. se pueden unir a moléculas similares o distintas en otras células, permitiendo la:

• interacción entre las mismas células (interacción homotípica)

• Interaccion entre distintos tipos

celulares (interacción heterotípica).

• Las integrinas se ligan a las proteínas de la MEC, como fibronectina, laminina y osteopontina, aportan una conexión entre las células y la MEC y también se unen a proteínas de adherencia de otras células, lo que permite los contactos entre las células.

• Las cadherinas y las integrinas unen la superficie celular con el citoesqueleto mediante la unión con la actina y los filamentos intermedios.

• Cadherina Esta familia contiene casi 90 miembros, que participan en las interacciones entre las células del mismo tipo.

• Crean dos tipos de uniones celulares:

• 1) zonula adherens: uniones pequeñas puntiformes localizadas cerca de la superficie apical de las células epiteliales.

• 2) desmosomas: uniones más potentes y extensas, que se encuentran en las células epiteliales y musculares.

Moléculas de adherencia/posible implicación en procesos patológicos

• 1) SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína) = osteonectina ,

Contribuye:

• remodelación tisular.

• inhibidor de la angiogenia.

• 2) Las trombospondinas: familia de grandes proteínas multifuncionales, algunas de las cuales inhiben la angiogenia.

• 3) La osteopontina (OPN):

• regula la calcificación.

• mediador de la migración de los leucocitos.

• participa en la remodelación vascular.

• causa fibrosis en diversos órganos.

• 4) La familia de la tenascina: grandes proteínas multiméricas implicadas

en la morfogenia y la adherencia celular.

Glucosaminoglucanos (GAG) y proteoglucanos

• Los GAG son el tercer tipo de componente de la MEC, corresponden a polímeros largos y repetidos de disacáridos específicos.

• Están ligados a una proteína central para formar moléculas llamadas proteoglucanos.

• Existen cuatro familias de GAG distintas a nivel estructural:

• heparán sulfato.

• condroitín/dermatán sulfato.

• queratán sulfato.

• hialuronano (HA).

Aparato de Golgi y retículo

endoplásmico rugoso.

Se produce en la

membrana plasmática/

no se une a un

esqueleto de proteínas.

CURACIÓN MEDIANTE REPARACIÓN, FORMACIÓN DE

CICATRICES Y FIBROSIS

Si las lesiones tisulares son graves o crónicas y determina daños encélulas parenquimatosas y en el soporte estructural del tejido, no habrácuración mediante regeneración.

En estas condiciones el principal proceso de curación es la reparaciónpor deposito de colágeno.

Javier Arturo Pérez Márquez

La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo muestra las siguientescaracterísticas básicas:

Inflamación

Angiogenia

Migración y proliferación de fibroblastos

Formación de cicatriz

Remodelación del tejido conjuntivo.


Las contribuciones de reparación y regeneración están condicionadas por:

1. La capacidad proliferativa de la células del tejido.

2. La integridad de la matriz extracelular.

3. La resolución de la cronicidad de la lesión y inflamación.

En la mayor parte de los procesos de cicatrización se produce una combinación deregeneración y reparación.


MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA

La angiogenia es un proceso fundamental que afecta a las reacciones fisiológicas (p.ej., cicatrización de las heridas, regeneración, vascularización de los tejidosisquémicos y menstruación) y patológicas como el proceso de desarrollo detumores y de metástasis, la retinopatía diabética y la inflamación crónica

La formación de vasos en adultos, que se denomina angiogenia oneovascularización, consiste en la ramificación y extensión de vasos previosadyacentes, pero también se puede producir mediante reclutamiento de célulasendoteliales progenitoras a partir de la medula ósea.


ANGIOGENIA A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES

En este tipo de angiogenia se observa vasodilatación con aumento en lapermeabilidad de los vasos existentes, degradación del la matriz extracelular ymigración de las células endoteliales.

Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico yaumento de la permeabilidad mediado por VEGF delos vasos preexistentes.

Degradación de la membrana basal del vaso originalpor proteólisis mediada por los metaloproteinasas dela matriz y alteración del contacto intercelular entrelas células endoteliales por el activadorplasminógeno.

Migración de las células endoteliales hacia elestimulo angiogenico.

Proliferación de las células endoteliales, justo pordetrás del frente de avance de las células demigración.

Maduración de las células endoteliales, queincluyen inhibición del crecimiento y remodelado atubos capilares.

Reclutamiento de las células periendoteliales(pericitos y células musculares) para dar lugar a unvaso maduro.


ANGIOGENIA A PARTIR DE LAS CÉLULAS PRECURSORAS ENDOTELIALESLas células precursoras endoteliales se pueden reclutar desde la médula ósea hacialos tejidos para iniciar la angiogenia.

Estas células expresan algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas,además de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular (VE-cadherina).

Las células precursoras endoteliales pueden contribuir a la reendotelilización de losimplantes vasculares y la neovascularización de los órganos isquémicos, las heridascutáneas y los tumores.


FACTORES Y RECEPTORES DE FACTORES DECRECIMIENTO IMPLICADOS EN LA ANGIOGENIA

A pesar de la diversidad de factores implicados en la angiogenia, el VEGF es elfactor de crecimiento más importante el los tejidos adultos que sufren unaangiogenia fisiológica y una angiogenia asociada a procesos inflamatorios crónicos,heridas en cicatrización, tumores y retinopatía diabética.

El VEGF se secreta por muchas células estromales y mesenquimatosas.

De los diversos receptores para VEGF, VEGFR-2, un receptor de tirosina cinasa, es elmás importante para la angiogenia.

Las isoformas circulantes de VEGF (VEGF 121 y VEGF 165) trasmiten sus señales através de VEGFR-2 llamado también KDR.

La proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales se puedeestimular también por FGF-2.


Durante la angiogenia, la céluladirectora, que se llama célula de punta,sufre proliferación y emigración, perolas células del tallo conservan laconexión con el vaso existente.

VEGF induce el ligando parecido a delta4 en las células de punta, mientras queNotch 1 y Notch 4 se expresan en lacélulas de tallo.


Independientemente del proceso que causa la formación capilar, los vasos reciénformados son frágiles y se deben de estabilizar.

La estabilización pasa por el reclutamiento de los pericitos y las células muscularesy el deposito de proteínas en la matriz extracelular.

Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), PDGF Y TGF-B participan en el proceso deestabilización.


• La interacción Ang1 – Tie2 influye en la maduración de los vasos desde tubosepiteliales simples a estructuras vasculares mas elaboradas y que contribuyen amantener la quiescencia endotelial.

• Por lo contrario, Ang2, que también interacciona con Tie2, realiza los efectosopuestos, haciendo las células endoteliales mas sensibles a la estimulación porfactores de crecimiento como VEGF o, en ausencia de VEGF, más sensible a losinhibidores de la angiogenia.

• Los agentes o trastornos que estimulan la expresión de VEGF, como determinadascitosinas y factores de crecimiento y de forma notable la hipoxia tisular, puedeninfluir sobre la angiogenia fisiológica y patológica.


PROTEINAS DE LA MEC COMO REGULADORAS DE LA ANIGOGENIAUn componente clave de la angiogenia es la motilidad y la migración dirigida de lascélulas endoteliales, necesaria para la formación de neovasos.

Estos procesos se controlan por diversas clases de proteínas:

1) Integrinas sobre todo αv β3 , que resultan fundamentales para la formación ymantenimiento de los vasos neoformados.

2) Proteínas de la matriz celular, que desestabilizan las interacciones entre lascélulas y la matriz y de este modo potencian la angiogenia.

3) Proteinasas, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasiónendotelial.

Endostatina


CURACIÓN DE LA HERIDAS CUTANEA

La curación de las heridas cutánea se dividen en tres fases:

Inflamación

Proliferación

Maduración

La forma mas sencilla de reparación de una herida cutánea es la cicatrización deuna incisión quirúrgica limpia no infectada; este tipo de curación se llama cierreprimario o curación por primera intención.


El proceso de reparación es más complicado en las heridas escisionales, quegeneran un gran defecto sobre la superficie cutánea con amplia perdida de célulasy tejidos.

La curación de estas heridas se asocia a una reacción inflamatoria más intensa, conformación de tejido de granulación abundante y amplios depósitos de colágeno,que dan lugar a una cicatriz importante, que en general se contrae.

Este tipo de curación se llama cierre secundario o curación por segunda intención.

Un gran número de factores de crecimiento y citosinas participan En la cicatrización de las heridas cutáneas.


FORMACIÓN DEL COÁGULO DE SANGRE

La aparición de heridas condiciona la activación rápida de las vías de coagulación,con formación de un coágulo de sangre en la superficie de la herida.

El coágulo permite detener la hemorragia y también sirve de andamiaje para lascélulas que migran y que son atraídas por factores de crecimiento y citosinas.

En las heridas que provocan grandes defectos de tejido, el coágulo de fibrina esmas grande, se produce mas exudado y restos necróticos en la zona dañada.


FORMACIÓN DE TEJIDO DE GRANULACION

Los fibroblastos y las células endoteliales vasculares proliferan durante las 24-72hdel proceso de reparación para crear un tipo especializado de tejido, llamado tejidode granulación.

El termino se debe a su aspecto es blando, rosado y granular de la superficie de laherida.

Se caracteriza por la presencia de neovasos pequeños y la proliferación defibroblastos.

La cantidad de tejido de granulación formada depende del tamaño del defectotisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamación.


PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DECOLAGENOLos neutrófilos se sustituyen en gran parte por los macrófagos en 48-96h. Losmacrófagos son elementos claves en la reparación tisular responsables de eliminarrestos extracelulares y otros cuerpos extraños.

La emigración de los fibroblastos viene mediada por quimiocinas: TNF, PDGF, TGF-by FGF.

La proliferación se activa por múltiples factores, incluyendo quimiocinas y citocinas:IL-1 Y TNF.

Los macrófagos son la fuente principal de estos factores.


A las 24-48h, brotes de células epiteliales se desplazan desde el margen de laherida, siguiendo los márgenes cortados de la dermis, y depositan componentes dela membrana basal conforme avanza.

Al tiempo que se produce la epitelización, aumenta la cantidad de fibrillas decolágeno, que empiezan a puentear la incisión.

Los macrófagos estimulan la producción de FGF-7(factor de crecimiento de losqueratinocitos) e IL-6 en los fibroblastos, que se encargan de la migración yproliferación de los queratinocitos.

TGF-b es el agente fibrogénico mas importante.


FORMACION DE CICATRIZ

El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecenen gran parte durante la segunda semana.

Empieza el blanquecimiento, que se debe al aumento de colágeno dentro de lazona de la herida.

En ultimo termino, el esqueleto de tejido de granulación queda convertido en unacicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso,fragmentos de tejido elástico y otros elementos del MEC.


CONTRACCION DE LA HERIDA

La contracción de la herida se suele producir en las heridas extensas.

La contracción ayuda a cerrar heridas, porque disminuye el espacio entre losextremos dérmicos y la superficie de la lesión.

Los pasos iniciales de la contracción implican la formación de miofibroblastos queexpresan la α- actina de musculo liso y la vimentina.

Contraen el tejido de la herida y producen varios componentes de la MEC comocolágeno de tipo I, tenascina C , SPARCK y fibronectina extradominio.


REMODELACION DEL TEJIDO CONJUNTIVO

El equilibrio entre la síntesis y degradación de MEC determina el remodelado delsoporte del tejido conjuntivo.

La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por lasmetaloproteinasas de la matriz (MMP).

Estas MMP incluyen colagenasas intersticiales, gelatinasas, estromelisinas y unafamilia de la MMP ligadas a la membrana (ADAM).

Las MMP se producen en macrófagos, fibroblastos, neutrófilos, células sinoviales yalgunas células epiteliales y se secretan por la inducción de factores decrecimientos y citocinas.


Una familia extensa e importante de enzimas relacionadas con las MMP se llamanADAM.

La mayor parte de las ADAM se encuentran ancladas a través de un dominiotransmembrana único a la superficie celular.

ADAM-17 (llamada también TACE, que significa enzima convertidora de TNF)degrada las formas precursoras de TNF y TGF-α ligadas a la membrana y libera lasmoléculas activas.


RECUPERACIÓN DE LA FUERZA

Los colágenos fibrilares forman parte importante del tejido conjuntivo en lugaresde reparación y son fundamentales para la recuperación de la fuerza en la heridasen cicatrización.

La recuperación de la fuerza tensil se debe al execeso de síntesis de colágeno sobrela degradación durante los primeros 2 meses de proceso de cicatrización, y enmomentos posteriores, a modificaciones estructurales de las fibras de colágeno.


FACTORES LOCAS Y SISTEMICOS QUECONDICIONAN LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS

Factores sistémicos:

La nutrición afecta mucho a la cicatrización de las heridas.

El estado metabolico influye en la cicatrización.

El estado circulatorio puede modular la cicatrización.

Las hormonas, como los glucocorticoides, inhiben la síntesis de colágeno.


Factores locales:

La infecciones la causa mas importante de retraso en la cicatrización.

Los factores mecánicos.

Los cuerpos extraños

Tamaño, localización y tipo de herida.


ASPECTOS PATOLOGICOS DE LA REPARACION

Estas alteraciones se pueden agrupar en tres grupos:

1) Formación deficiente de la cicatriz.

2) Formación excesiva de componentes de la reparación.

3) Formación de contracturas.


Formación deficiente de la cicatriz

La formación inadecuada de tejido de granulación o del ensamblaje de la cicatrizpuede causar dos tipos de complicaciones: dehiscencia de la herida y ulceración.

La dehiscencia o rotura de una herida es mas frecuente tras la cirugía abdominal yse debe al aumento de la presión abdominal.

Los vómitos, la tos o el íleo pueden generar estrés mecánico sobre la heridaabdominal.

Las heridas se pueden ulcerar porque tienen una vascularización inadecuadadurante la cicatrización.


Formación excesiva de componentes de la reparación

Una formación excesiva de los componentes del proceso de reparación puede darlugar a cicatrices hipertróficas o queloides.

La acumulación excesiva de colágeno genera una cicatriz elevada, que se llamacicatriz hipertrófica.

Si el tejido cicatricial se extiende mas allá de los márgenes de la herida original y noregresa, se denomina queloide.


Formación de contracturas

La contracción del tamaño de la herida es una parte importante del proceso decicatrización normal.

Una exageración de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidadesen las heridas y los tejidos circundantes.

Las contracturas se desarrollan con mayor frecuencia en las palmas y en las plantasy la superficie anterior del tórax.


FIBROSIS

El termino fibrosis se aplica de forma mas amplia para aludir al deposito excesivode colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido en enfermedadescrónicas.

TGF- β participa como un importante agente fibrogénico, induce la emigración yproliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina yreduce la degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas.

Los mecanismos responsables de su activación no se conocen exactamente, pero laapoptosis, la necrosis y la ERO parecen importantes activadores.


BIBLIOGRAFIA

• Robbins y Contran; Patología estructural y funcional 8va edición.

renovación, reparación y regeneración tisular

Science