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“Arterioesclerosis y

Lupus Eritematoso Sistémico”

Miguel Yebra BangoServicio de Medicina Interna

Unidad de Enfermedades AutoinmunesHospital U. Puerta de Hierro- Majadahonda

Febrero, 2010

Arteriosclerosis y LESPatrón Bimodal de Mortalidad

CasosCasos Duración (años)Duración (años) Lupus activoLupus activo SepsisSepsis Infarto miocardioInfarto miocardioMUERTES TEMPRANASMUERTES TEMPRANAS

1 1 + + -2 0,3 + + -3 0,23 + + -4 1 + + -5 0,25 + - -6 0,75 + +/- -

MUERTES TARDIASMUERTES TARDIAS7 6 + - +8 8 - - +9 19,5 - - +

10 7 - - +11 2,5 - - +

Urowitz MB, 1976

Arteriosclerosis y LESPatrón Bimodal de Mortalidad

Causa muerte Grupo I (< 2 años)21 pacientes

Grupo II (2-5 años)9 pacientes

Grupo III (> 5 años)21 pacientes

LES 11 5 11

Infecciones 9 0 3

Infarto miocardio 1 3 5

Otros 0 1 2

n = 51 pacientes

Infarto de miocardio: 20% del global; 30% de los Grupos II y III

Rubin LA, 1985

Arteriosclerosis y LESPatrón Bimodal de Mortalidad

Temprano (< 5 años)46 pacientes

Tardío (> 5 años)78 pacientes

LES activo 12 (20%) 8 (10%)Infecciones 17 (37%) 23 (30%)Otros 9 (19,6%) 29 (37%)

Eventos vasculares 6 (13%) 13 (17%)

Insuficiencia cardiaca 2 (4,3%) 10 (13%)

Fracaso visceral terminal 0 4 (5%)

Embolia de pulmón 1 (2%) 1 (1%)

Otros 0 1 (1%)

No Relacionados 3 (6,5%) 10 (13%)Desconocidos 5 (10,9%) 8 (10%)

Abu-Shakra , 199540 necropsias: 21 (54%) arteriosclerosis generalizada moderada-grave

Arteriosclerosis y LESEvidencia en Necropsias

Serie Necrópsica 36 pacientes

TotalObstrucción arterias coronarias

(≥ 1 vaso > 50%)

36 9 (25%) (*)

Tiempo de tratamiento con corticoides (CS)CS > 1 año

18 8 (42%)

CS < 1 año17 0 (0%)

(*) 8 arteriosclerosis, 1 émbolo, 0 vasculitis. Bulkley BH, 1975

Arteriosclerosis y LESEvidencia Clínica

Estudio Nº Pacientes Frecuencia CADUrowitz (1976) 81 7,4%Godeau (1981) 103 2%

Gladman (1987) 507 8,9%Jonsson (1989) 86 19,8%Shome (1989) 65 6,1%Petri (1992) 229 8,3%

Heart-Holmes (1995)Manzi (1997)

89493

6%6,7%

Bruce (1999) 134 14,2%Esdaile (2001) 263 12,9%

6-15%

CAD= enfermedad coronaria arterial (angina, IAM, muerte súbita)

Arteriosclerosis y LESEvidencia clínica

Nº pacientes 1087 EVA 118 (10,9%)IM 24 (2,2%)Angina 76 (7,2%)TIA 3 (0,3 %)ACVA 3 (0,4%)Claudicación 22 (2%)Muerte súbita 3 (0,3%)

Cohorte 1970-2004 seguimiento medio 8,4 añosEVA: Evento Vascular Arteriosclerótico no previo

Urowitz M, 2007

Arteriosclerosis y LESFactores de Riesgo

Factores de riesgo PrevalenciaHistoria familiar 41 %

HTA 41 %

Hipercolesterolemia 56 %

Obesidad 56 %

Tabaquismo 56 %

Vida sedentaria 70 %

DM 7 %

n = 225 pacientes

≥ 3 factores de riesgo 119/225 (53 %)

Petri M, 1992

Arteriosclerosis y LESFactores de Riesgo

Factor de riesgoLES

(n = 250)Controles(n = 250)

Riesgo relativo(IC 95%) P

Hipertensión 83 (33) 32 (13) 2,59 (1,79-3,75) 0,001

Hipercolesterolemia 84 (34) 91 (36) 0,92 (0,73-1,17) NS

Colesterol HDL bajo 33 (13) 26 (10) 1,27 (0,78-2,06) NS

Tabaquismo 42 (17) 49 (20) 0,86 (0,59-1,24) NS

Diabetes mellitus 12 (5) 2 (1) 6,00 (1,36-26,53) 0,0066

Historia familiar 49 (20) 42 (17) 1,16 (0,86-1,69) NS

Factores de riesgo/persona, media 1,01 ± 1,0 0,72 ± 1,0 — 0,0014

Riesgo medio en 10 años de CAD, % 3,2 3,2 — NS

Bruce IN, 2003

Arteriosclerosis y LESFactores de Riesgo

Variables CAD+ (19) CAD- (210) Significado (OR)Sexo (hombre) 4 (21%) 16 (7,6%) 3,2 (1-10,9) *Raza (negros) 10 (53%) 123 (59%) 0,9 (0,3-2,3)

Uso prednisona 18 (95%) 188 (90%) 2,1 (0,3-16,6)Uso cloroquina 6 (32%) 98 (47%) 0,5 (0,2-1,4)

Colesterol > 200 (mg/dl) 15 (94%) 85 (51%) 14,5 (1,9-112) *HTA 13 (68%) 80 (38%) 3,5 (1,3-9,6) *

Tto. Anti-HTA 15 (79%) 85 (40%) 5,5 (1,8- 17,2) *DM 3 (16%) 15 (7%) 2,4 (0,6-9,3)

Sedentarismo 15 (88%) 146 (78%) 2,2 (0,5-9,8)Obesidad 11 (58%) 79 (39%) 2,1 (0,8-5,6) *

Historia familiar 10 (59%) 103 (52%) 1,3 (0,5-3,6)Fumador 10 (53%) 111 (56%) 0,9 (0,3-2,2)

Petri M, 1992

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo

Pacientes EVA (118) Controles (118)60 59

266

444174

3410695599

pMenopausia(%) 0,8THS(%) 0,62DM(%) 0,25HTA(%) 0,0002Tabaco(%) 0,02Colesterol(%) 0,008

Cohorte 1970-2004 seguimiento medio 8,4 años (n=1087)EVA: Evento Vascular Arteriosclerótico no previo

Urowitz M, 2007

Edad (años) LES (tasa) (498)

Framingham (tasa)(2208)

Ratio IC 95%

Infarto de miocardio15-24 6,33 0,00 ∞

25-34 3,66 0,00 ∞

35-44 8,39 0,16 52,43 21,6-98,545-54 4,82 1,95 2,47 0,8-0,655-64 8,38 1,99 4,21 1,7-7,965-74 7,94 0,00 ∞

Angina15-24 0,00 0,00 ∞

25-34 1,22 0,62 1,96 0,0-9,035-44 1,53 0,65 2,35 0,4-11,145-54 1,61 1,56 1,03 0,2-4,655-64 5,59 2,39 2,33 0,9-5,565-74 15,87 0,00 ∞

Manzi S, 1997

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo

(*) expresado x 1000 mujeres-año

Arteriosclerosis y LESFactores de Riesgo

Número de eventos Ratio

Observados Esperados Obs/Esp IC 95%

Infarto de miocardio no fatal 17 1,7 10,1 5,8-15,6

Muerte por enfermedad coronaria 12 0,7 17,0 8,1-29,7

Enfermedad coronaria global 34 4,5 7,5 5,1-10,4

Accidente cerebrovascular 16 2,0 7,9 4,0-13,6

Estimación basada en el perfil de riesgo individual (Modelo Framinghan)263 pacientes: CAD+ 34 CAD- 229

Esdaile JM, 2001

Arteriosclerosis y LESFactores de Riesgo

CAD LES 35CAD Controles 397

Rhaman P, 1999

Arteriosclerosis y LESArteriosclerosis subclínicaAutor Medición Resultados (%)

Selzer 04 Placa carotidea 32

Román 03 Placa carotidea 37

Doria 03 Placa carotidea 17

Ahmad 04 Placa carotidea 29Bruce 00 Perfusión micárdica 38

Sella 03 Perfusión micárdica 28

Asanuma 03 Calcificación coronaria 31

Manger 03 Calcificación coronaria 28

Theodoridou 03 Índice TB 37

Tso 05 Velocidad onda-pulso 45

Wolak 04 Grosor íntima-media ?

El-Madgami 04 Disfunción endotelial 55

30-40%

Arteriosclerosis y LESPlaca carotidea

Roman MJ, 2003

, n = 197, n = 197

Placa: Pacientes 37,1%

Controles 15,2%(p<0,001)

Arteriosclerosis y LESProgresión de la placa carotidea

158 pacientes seguidos una media de tres años

Progresión pacientes en 3 años 28% (10%/año)

Progresión población control en 5 años 23%(<5% año)Roman MJ 07

Arteriosclerosis y LESTC-Electron Beam

(n = 65) (n = 69)

Calcificación pacientes 31% vs controles 9% (p=0,002)Asanuma Y, 2003

Arteriosclerosis y LESRigidez arterial

Cacciapaglia F 0933 LES y 33 Controles con edad y factores de riesgo semejantes

Arteriosclerosis y LESRigidez arterial

Sabio JM, 2009LES 128: S.Met 26/ No S.Met 102

Arteriosclerosis y LESGrosor Íntima-Media

Grosor IM (media) en mmReferencia LES Controles

Roman et al (1999) 0,61 0,67 p<0,001

Svenungsson et al (2001)Manzi et al (2003)Wolak et al (2004)Colombo et al (2007)Shang et al (2008)Valdivieso et al (2009)Cacciaplaglia et al(2009)Leeuw et al ( 2009)

0,600,711,360,730,75O,580,700,61

0,59 NS0,68 NS1,37 NS0,66 p<0,050,64 p 0,0020,57 NS

0,50 p 0,00010,58 p 0,05

Arteriosclerosis y LESGrosor Íntima-Media

Leeuw d K 09

Arteriosclerosis y LESDisfunción endotelial

Lima DSN, 2002El-Magadmi M, 2004

Arteriosclerosis y LESDisfunción endotelial

26 LES 21 Controles

Valdivieso 09

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo lúpicos

Características No placa (N=124) Placa (N=73) pEdad al Diagnóstico (años) 28 ± 11 38 ± 13 <0,001

Duración de enfermedad (meses) 129 ± 99 173 ± 116 0,01

Disease activity index 4,6 ± 5,3 3,2 ± 4,7 0,07

Damage index score 1,2 ± 1,8 2,0 ± 2,5 0,006

Anticuerpos antifosfol (%) 18,0 14,1 0,48

Anti RNP (%) 31,7 14,1 0,007

Anti Sm(%) 14,6 1,4 0,003

Anti-DNA (%) 36,6 50,4 0,33

C3 (mg/dl) 92 ± 32 97 ± 32 0,33

C4 (mg/dl) 18 ± 8 21 ± 9 0,13

Prednisona (%)Media dosis/día (mg)

92,611,9 ± 6,9

84,96,9 ± 6,8

0,090,002

Duración tto esteroideo (Mes) 67 ± 75 91 ± 94 0,24

Azatioprina (%) 36,4 24,2 0,10

Ciclofosfamida (%) 26,0 9,6 0,005

Hidroxicloroquina (%) 82,3 63,0 0,003

Roman MJ, 2003

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo lúpicos

Roman MJ, 2003

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo lúpicos

Variable con placa % pPrednisonaSiNo

1314 0,63

PlaquenilSiNo

1513 0,59

SLEDAI < 3> 3

1414 0,9

Indice daño0-2 >2

918 0,002

Variable con placa % pTAS < 140> 140

1323

0,028

Creatinina< 0,606-1,3> 1,3

131332

0,039

C’3< 8585-120> 120

141128

0,046

Anti-DNA-+

1314

0,84Ajustado a la edad (605 pacientes)

Petri M, 2006

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo lúpicos

• Edad

•TAS

•C’3

•Índice daño orgánico

Análisis multivariable

Ajustado a la edad (605 pacientes)Petri M, 2006

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo lúpicos

Pacientes EVA (118) % Controles (118) %78 66

6744233324

Esteroides 86 75 0,04Antimaláricos 67 54 0,04Inmunosupresores 47 30 0,008SLEDAI(medio) 6,2 5,5 0,15Índice daño (medio) 1,7 1,4 0,15

9864473550

pRaynaud 0,04Renal 0,03Neuropsiquiat 0,0004Vasculitis 0,0003AF+ 0,8APTT 0,0003

Cohorte 1970-2004 seguimiento medio 8,4 años (n=1087)EVA: Evento Vascular Arteriosclerótico no previo Urowitz M, 2007

Arteriosclerosis y LESFactores de riesgo lúpicos

• Número de factores de riesgo

• Vasculitis

• Afectación neuropsiquiátrica

Análisis multivariable

Urowitz M, 2007Cohorte 1970-2004 seguimiento medio 8,4 años (n=1087) EVA: Evento Vascular Arteriosclerótico no previo

Arteriosclerosis y LESPapel de la inflamación

Arteriosclerosis y LESPapel de la Inflamación

Arteriosclerosis y LESPapel de la Inflamación

Arteriosclerosis y LESCitocinas y arteriosclerosis

74 LES y 85 controles

Asanuma Y, 2006

Arteriosclerosis y LESCitocinas y arteriosclerosis

76 LES y 34 controlesKuryliszyn-Moskal A, 2008

Arteriosclerosis y LESCitocinas y arteriosclerosis

80 LES y 80 ControlesColombo BM, 2009

Arteriosclerosis y LESCitocinas y arteriosclerosis

TC coronario109 LES78 controles

Rho YH, 2008

Arteriosclerosis y LESCitocinas y arteriosclerosis

Chung CP, 2008

Arteriosclerosis y LESApoptosis de células endoteliales

43 LES y 43 controles

Rajagopalan S, 2004

Arteriosclerosis y LESDeficiencia de progenitores endoteliales

15 LES y 15 controles

Westerweel PE, 2007

Arteriosclerosis y LESVisión global patogénica

Arteriosclerosis y LESTratamiento

Bajo Factores de Riesgo Tradicionales Alto

Población General

LES

CAD previoDM

Ries

go C

AD

Enfermedad Riesgo de CADDiabetes Mellitus 20,2% (7 años)CAD previo 18,8% (7 años)LES 13-15% (10 años)

x 5-10 veces PGx 50 veces PG 35-44 años

Bruce IN, 1999Esdaile JM, 2001Ward MM, 1999Manzi S, 1997

Recogida de datos• Sexo• Edad• Año de diagnóstico del LES• Peso/IMC/perímetro

abdominal• HTA (140/90) y/o tratamiento• DM (126) y/o tratamiento• Colesterol (LDL, HDL, TG)

y/o tratamiento• Antecedentes familiares• Tabaco (si/no)• Homocisteina, PCR

• Disfunción Endotelial• Grosor Intima-Media• Presencia de placa• Velocidad onda pulso• Indice tobillo-brazo

• Apoptosis células endoteliales circulantes

• Células progenitoras endoteliales circulantes

• Factores solubles en suero

• SLEDAI• SLICC/ACR• Ac. Antifosfolípidos• Afectación visceral• Tratamiento: tipo, dosis, duración

(antimaláricos, esteroides –dosis acumulada-, otros inmunosupresores)

Estatinas

6 meses