Abordaje Diagnóstico de las Infecciones de Sistema Nervioso Central

Hospital General de México ¨Dr Eduardo Liceaga¨Dra: Ma Luisa Hernández Medel Infectología

Junio 2017

8 Curso de Educación Médica Continua de VIH

Introducción

� La infección de SNC son comunes y causa importante de morbi-mortalidad entre las personas que viven con VIH

� 10 a 20% ptes con VIH/SIDA tendrán problemas neurológicos como síntoma inicial

� Infecciones oportunistas neurológicas son mas frecuentes en países subdesarrollados

AIDS Res Ther 2017;14:24J Trop Med 2016;6573672

Signos y síntomas que hacen sospechar infección de SNC en personas con VIH

� Cefalea

� Rigidez de nuca

� Alteración del estado mental

� Fiebre

� Crisis convulsivas

� Déficit neurológico

AIDS Res Ther 2017;14:24J Trop Med 2016;6573672

Abordaje diagnóstico Nueroinfección

Síntomas : la > Sub-agudo, crónico

LCR:PA, Carac macroscopicas, Citologico, Citoquimico

TAC – IRM

Inmunosupresión

VIH+Tratamiento ARV

Naiwe a ARV

Diagnóstico de infecciones de SNC diagnostico y tratamiento

temprano es el mejor predictor de sobrevida

Clínico

Radiológico

Microbiológico

� Evidencia científica muestra que se presentan en el siguiente orden de frecuencia por microrganismo

� Cryptococo neoformans

� Micobacterium tuberculosis

� Toxoplasma gondii

� Bacteriana S pneumoniae

� Citomegalovirus

� Virus JC

Plos ONE 2016 11(11):e166158J Trop Med 2016;6573672

Criptococosis cerebral� La mayoría de las infecciones son causadas por

Cryptococcus neoformans, tiene distribución mundial � Previo a ART 5-8% de los ptes cursaban con

formas diseminadas � Estimaciones actuales cerca de 1 millón de casos

de Cryptococosis meníngea se reportan cada año y cerca de 600 000 muertes

� La mayoría de los casos ocurren en ptes reciéntediagnóstico con CD4 < de 100 células

� Mortalidad 20-50%

Plos One 2016 Sep 26; 11(9):e0163036J Trop Med 2016;6573672

Presentación clínica � Ocurre como

meningitis sub-aguda o meningoencefalitis

� Cefalea importante� Fiebre� Alteración en estado

mental� Signos de irritación

meníngea � Síndrome de

hipertensión endocraneana

En la mayoría de los casos son formas diseminadas se debe hacer busqueda, piel, pulmonar

Plos One 2016 Sep 26; 11(9):e0163036J Trop Med 2016;657367

Diagnóstico � Análisis de LCR� Mostrara presión de

apertura > 25 cm H20 (60-80%)

� Hiperproteínorraquia moderada

� Niveles bajos o normales de glucosa

� Pleocitosis predominio linfocitos

� Examen de tinta china demostrara levaduras encapsuladas (60-80%)

� Mismo día� Cultivo de LCR (95%) 2 días � Antígeno cryptococcico

(CrAg) � CrAg Sérico es + semanas o

meses antes de síntomas en formas meníngeas y no meníngeas

� CrAg útil en screening inicial de crptococosis

� Prevalencia 4.3% en CD4 < 50 células

Plos One 2016 Sep 26; 11(9):e0163036J Trop Med 2016;657367

Plos ONE 2008 3(4):e1950

A:T2 muestra dilatación bilatreral de espacios de Wirchor Robin en ganglios basalesB: T2 muestra masa occipital derecha hiperintensa y espacios de Wirchor RobinC: T1 con contraste muestra colwección subduralD: T1 muestra leptomeningitis basal IRM mayor sensibilidad que la TAC70-80% pueden tener un estudio de caracteristicas normalesLos principales hallazgos son : espacios perivasculares dilatados, masa, seudoquistesCriptococomas)

Plos ONE 2008 3(4):e1950

tratamiento

Inducción Consolidación Mantenimiento

Fase de Inducción

Inducción ( ≥ 2 semanas) 1A

Anfotericina B liposomal 3-4 mg/kg/día + Flucitosina 100 mg/kg/dia

Anfoterician B Deoxicolato 0.7-1.0 mg/kg/dia + Flucitosina 100 mg/kg/dia

Inducción B1

Anfotericina B liposomal 3-4 mg/kg/día + Fluconazol 800 mg/dia

Anfoterician B Deoxicolato 0.7-1.0 mg/kg/dia + Fluconazol 800/dia

C1

Fluconazol a dosis altas 1200 mg/día (inferior a Anfotericina B)

Guidelines for the Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-Infected adults and Adolescents DHHS 2017

Después de fase de inducción: Mejoría clínica, cultivo de LCR sin levaduras

Consolidación: Fluconazol 400 mg/día por 8 semanas ( A1)

Mantenimiento: Fluconazol 200 mg/día

Tuberculosis de SNC � OMS - 15% de las infecciones por TB son extrapulmonares

de infección activa por Micobacterium tuberculosis

� VIH+ hasta 50% puede tener formas extrapulmonares

� TB de SNC 2% aprox.� Las personas con VIH+ tienen 5 veces mas probabilidades

de tener TB en SNC� Es la formas mas agresiva de esta enfermedad� En coinfección con VIH la mortalidad 30- 60%� Incremento de Morbi-mortalidad ◦ Dificultad para diagnosticar y tratar rápidamente a estos

pacientes ◦ Determinación temprana de condición de MDR

Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926J Clin Microbiol 2014:52(1);226-233Malasysian J Pathol 2015; 37(1) 1-9

Infecciones de SNC por M tuberculosis

Meningitis

Tuberculoma

Absceso Cerebral

Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926J Clin Microbiol 2014:52(1);226-233Malasysian J Pathol 2015; 37(1) 1-9

Diagnóstico de TB en personas con VIH

30-40% TB PULMONAR -------- BAAR NEGATIVO RADIOGRAFIA DE TORAX -------NORMAL

DESAFÍO

40-50% DE TB EN PVVS ------PRESENTAN FORMAS EXTRAPULMONARES

PRUEBAS TRADICIONALES -----POCO VALOR

Indian J Med Resp 2004;120:316-353CDC MMWR 2012:61(26) 484-489

Diferencias en TB de Sistema Nervioso Central en VIH+ e inmunocompetentes

Enfermedad Manifestaciones clínicas

Diagnóstico Resultados

MeningitistuberculosaInicio insidiosoSimilar presentación VIH+,VIH-

Solo 15% tienen Fiebre, Cefalea signos meníngeosAlteraciónmental ( > en VIH +)Afección pares craneales TB extrameningeaMiliarGanglionar

PPD es raro sea +.TAC o IRM, exudados y vasculitis basal, leptomeningitis, múltiples zonas de infarto, hidrocefalia comunicante

� Mortalidad 6-9meses,

� Factores asoc:� Hematocrito bajo � CD4 bajos � TX ARV antes de

presentación. � SIRI

Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926

Diferencias en TB de Sistema Nervioso Central en VIH+ e inmunocompetentes

Enfermedad Manifestaciones clínicas

Diagnóstico Resultados

TuberculomaInicio subagudo

+ frecuente Fiebre cefalea Déficit motor focalPapiledemacrisis convulsivas

TAC/IRM: � Múltiples lesiones

< 1 cm � Lesión hipodensa,

irregular � Generalmente no

produce efecto de masa

� Poco edema perilesional

No diferencias conocidas

Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926

Manifestaciones Clínicas Enfermedad Manifestaciones

clínicas Diagnóstico

Absceso tuberculosoInicio agudo /subagud+ común en VIH+20% VIH+ 4-7% VIH-

FiebreCefaleaDéficit motor focal Importante alteración edode conciencia crisis convulsivas

42% tiene RX de tórax datos de TB TAC/IRM • Generalmente 1

lesión • lesión hipodensa >

3 cm• Gran edema

perilesional

Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926

Anormalidades de LCR

Meningitis tuberculosa Tuberculoma Absceso Cerebral TB en co-infección con VIH

Cuenta de 100-400 mm3 (89%) linfocitos 80-90,% Proteínas >40 mg/dl (77%), glucosa < 0.06 (67%),

presión de apertura > 200 mm H20 (54%)

Células normal o 10-100 mm3 ( 50%),Hiperproteinorraquia ( 88%)Hipoglucorraquia ( 83%)

Células 10-100 mm3

( 50%),HiperproteinorraquiaHipoglucorraquia

Baja presión de apertura , pleocitosis en LCR ≤ 5 cel o ausente en 11-18 %.En ptes con pleocitosismismos valores que ptessin VIH. VIH con CD4 < 50 cel/uLpleocitosis rara ( 77-85%)64% triada clásica: pleocitosis, hiperproetinorraquia e hipoglucorraquia

Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926J microbiol 2014:55(1);226-223

Pruebas DiagnósticasMeningitis tuberculosa Tuberculoma Absceso Cerebral TB en co-

infección con VIH

BAAR 20% + 1 muestra87% + 3 muestra

Generalmente - Generalmente - Similarsensibilidad, alta mortalidad en muestras +

Cultivo 11% una serie sensib52%83% con 3 muestras

Generalmente - Generalmente - Similar sensib. M tuberculosis + aislado.

PCRAmplificación A nucleicos

Sensibilidad 95%Especificidad 98%El diagnóstico no puede ser excluido basado en resultados por PCR

Sensibilidad 4-100%Especificidad 98%El diagnóstico no puede ser excluido basado en resultados por PCR

Sensibilidad 4-100%Especificidad 98%El diagnóstico no puede ser excluido basado en resultados por PCR

Datosinsuficientes

ADA > 8 U/L ( 10 U/I) sensib 59% y especific96%. No puede discrimiar entre MT y MB.

Datos insuficientes No diferencia en niveles .12.6 IU/mLVIH+13.5 IU/ml VIH-

Infect 2009: 59; 167-187Clin Infect Dis 2011: 53(9): 915-926

Lancet Infec Dis 2013:13;349-361

Reforzamiento meningeo ,leptomeningitis

a).- Aumento de cisterna basilar b).- exudado basalc).- exudado basald).- reforzamiento de leptomeninges

� Radiol Resear Pract 2015;iID202806: pag1-8

IRM: multiples granulomas centro hipodenso, poco o nulo edema perilesional

Radiol Resear Pract 2015;iID202806: pag 1-8

a).- IRM sin contrasteb).- post-contraste : lesiones hipointensascon edema perilesional,

Pueden tener anillo delgado C y d).- lesiones poco edema Perilesionl mas compatiblescon tuberculomas los cuales

Pueden ser múltiples Mas irregular

Radiol Resear Pract 2015;iID202806: pag 1-8

Espectroscopia

� En años recientes esfuerzos en Radioimagen

� Formación de imágenes de difusión ponderadas transferencia de magnetización de protones en IRM.

Am J Neuroradiol 2007;28:1332-38

Absceso piogeno: A T2 lesión hiperintensa y pared hipointesa, B lesión isointensa T1, C: pared anillo hiperintesa

Espectroscopia en absceso tuberculoso, gran pico de lípidos Am J Neuroradiol 2007;28:1332-38

Terapia: Meningitis tuberculosas

� Tratamiento estándar antituberculosos + esteroides

Primario (12 meses)*2 HRZE / 10 H3R3

La terapia es igual pata TBM en pacientes con VIH y no

VIH reactivos.

Norma Oficial Mexicana –006-SSA2-1993 Para la prevención y control de la tuberculosis.

Modificación 2003.

Tb

� Estudio clínico controlado, placebo / Dexametasona� 37 sujetos con TBM que recibieron tratamiento antituberculosos estándar +

Dexametasona/placebo 18 y 19 pacientes por grupo. � Se medio en LCR MMPs, TIMPS, MMP-9.� Se observo una significante disminución de MMP-9 en etapa temprana, día 5

de terapia con Dexametasona pero no significante cambios en TIMPS � Tendencia a una disminución de IFN-γ en LCR� La disminución de MMP-9 se relaciono con la cuenta NTS en el LCR.� Dexametasona disminuye tempranamente las concentraciones de MMP-9 en

LCR y que este podría ser el mecanismo por el que los esteroides mejoran los resultados en TBM

www.plosone.org. 2009 (4)9: E7277-E7277

Recomendaciones de inicia de TAR en pacientes coinfectados con TB

� Células CD4 < 50 cel/mm3

� con enfermedad clínica severa

� Iniciar tratamiento ARV entre 2-4 semanas de inicio de terapia anti-TB

� Rango Cel CD4� 50-200 cel/mm3 (BI)� > 200 cel/mm3 (BII)

� Células >50 cel/mm3

� Sin enfermedad clínica severa � Iniciar el tratamiento ARV

después de 2-4 semanas de inicio de tratamiento anti-Tb, pero puede ser iniciada entre 8-12 sem de inicio de terapia anti-TB

� Rango CD4� 50-500 cel/mm3 (AI)� > 500 cel/mm3 (BIII)

Aidsinfo.nih.gov/guidelines on /2017

Toxoplasmosis Cerebral

� Encefalitis causada por T gondii (TE) generalmente ocurre como una reactivación de quistes tisulares latentes

� Seroprevalencia de anti-toxoplasma es variable E.U 12%, Europa 50-80%. Promedio población mundial 30%

� En la era Pre- Antirretrovirales la incidencia de TE aproximadamente 33%

AIDS Res Treat 2014;2014:652941Parasito & vector 2014; 7:372

Presentación clínica

� Presentación aguda

� Presenta > riesgo en CD4 < 50 cel/uL

� Cefalea

� Confusión

� Fiebre

� Déficit motor

� Crisis convulsivas

Diagnostico � Los pacientes con TE son

seropositivos para anti-toxoplasma IgG

� Anti-toxoplasma IgMusualmente son ausentes

� En ausencia de IgG es poco prob el diagnóstico de TE

- infección primaria- reactivación latente en ptes que no

pueden producir Ab- prueba poco sensible

� Diagnóstico definitivo de TE.

� Síndrome clínico compatible

� Identificación de una o mas lesiones en TAC, IRM

� Identificación del parasito en muestras clínicas

Diagnóstico

� Tinciones útiles:

� La detección de Toxoplasma gondii

� Hematoxilina eosina

� Detección de T gondiien LCR por PCR sensib 50%, especif96-100%

� Diagnóstico diferencial

� Linfoma primaria de SNC

� Leucoencefalopatiamultifocal progresiva

Hallazgos en Imagen � Los sitios principalmente

afectados � Lesiones única o

múltiples en sustancia gris, corteza y ganglios basales que refuerzan en anillo con medio de contraste y edema perilesional importante

� TAC 80% sensibilidad� IRM 87% sensibilidad

T1 muestra reforzamiento en anillo

Aumento en colina y disminución enAminoacidos hallazgos esperados en LNH de SNC

Aumento en pico de lipidos y dismi-ción en otros metabolitos, hallazgos

Esperados en TE

Aumento en pico de lipidos y dismi-ción en otros metabolitos, hallazgos

Esperados en TE

T1T2

Incremento de Aminoacidos y Disminución lipidos y lactato

� El inicio de tratamiento se basa en:

� La > de los clínicos se basa en diagnóstico clínico

� Respuesta documentada por la mejoría clínica y radiológica a terapia especifica anti-toxoplasma

� La biopsia se reserva para pacientes que no responden a terapia especifica

Tratamientofase aguda � Primera Elección (AI)� Pirimetamina 200 mg DU

seguido de � Pirimetamina 50 mg/día +

Sulfadiazina 1000 C/6 hr + Leucovorin 50 mg/dia (≤ 60 kg)

� Pirimetamina 75 mg/día + Sulfadiazina 1000 C/6 hr + Leucovorin 50 mg/dia (≥ 60 kg)

� Tratamiento Alternativo� Pirimetamina +

Clindamicina 600 mg IV o VO ( alergicos a sulfadiazina)(AI)

� TMP-SMX (TMP 5 mg/kg y SMX 25 mg/kg) IV o VO cada 12 hr (BI)

� Duración de fase aguda al menos 6 sem, la terapia se extiende en enfermedad extensa o respuesta incompleta

Guidelines for the Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-Infected adults and Adolescents DHHS 2017

Tratamiento Mantenimiento � Primera elección� Pirimetamina 25-50 mg +

sulfadiazina 2000-4000 mg dia + leucovorin (AI)

� Se suspenderá la terapia con terapia inicial completa, mejoria ET, CD4 > 200 cel por mas de 6 meses en respuesta a ARV

� Régimen alternativo� Pirimetamina 25-50 mg +

Clindamicina 600 mg C/8 hr (AII)

� TMP-SMZ 800/160 mg C/12 hr (BII)

� Atovaquone 750-1500 mg C/12 hr + pirimetamina

� Atovaquone 750-1500 mg � C/12 hr+ Sulfadiazina� Atovaquone 750-1500 mg

C/12hr (BII)

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)� Es una enfermedad desmielinizante

progresiva con importante morbilidad sin una terapia efectiva

� 1er caso descrito en 1958� Agente Etiológico es el virus JC, el riesgo en

HIV+ es 1.3 casos por 1000 personas año � Con el HIV/SIDA y terapia

inmunomoduladoras (natalizumat, Efalizumat, Rituximad) su incidencia es >

� Se considera que hasta el 50% de la población es seropositiva

Research 2015,4(F1000 Faculty Rev):1424

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)� En infección aguda hay viremia asintomática el

virus se establece como infección latente en el riñón

� PML ocurre como una reactivación de infección latente por JC ( transposición genetica-neurotropica)

� En inmunidad celular deficiente (VIH/SIDA) el JC desarrollo neurotropismo con replicación en Oligodendrocitos y Astrocitos con muertes de los mismos y desmielinización

� Antes de HAART PML se presentaba en 5-10% de personas con SIDA.

Research 2015,4(F1000 Faculty Rev):1424Braz J Infect Dis 2016;20 (4): 360-360)

Presentación clínica � La > de los casos se

presentan como PML también puede causar Neuropatía o meningitis

� Puede afectar cualquier parte del cerebro, con lesiones multifocales

� De presentación crónica� Cambios en la marcha� Debilidad� Deterioro cognitivo� Cefalea� Cambios visuales ( déficit del

campo) � Crisis convulsivas � PML asoc a VIH 50%

predomina sist motor� PML asoc inmunosupresor� Predomina alt lenguaje y

cognitivo sint motores 1/3

� PML: se caracteriza por desmielinizaciónmultifocal con astrocitos agrandados y oligodendrocitos hiperpigmentados con lesiones pequeñas que se agrupan en grupos o placas, afectando sustancia blanca

� Los viriones de JC se observan por ME

Diagnóstico

� Sospecha clínica � Imagen � Detección de JC LCR

caracteristicasmacroscopicas nls

� Pleocitosis predominio linfocitos

� Hiperproinorraquia

� Ditección JC por PCR tiene sensibilidad > 95%

IRM

� Áreas > afectadas

� Frontal y parietoccipital

� Lesiones hiperintensas en la sustancia blanca

� Es una enfermedad agresiva con alta mortalidad

� Mortalidad en HIV donde la inmunidad es restaurada con HAART

�

� La supervivencia es dependiente de CD4 con rango 50-80%

� PML puede asociarse con SIRI

� Estos pacientes con tratados aparte del HAART esteroides.

Tratamiento

� Inicio temprano de tratamiento antirretroviral

� En infecciones de SNC

� Priorizar diagnostico etiologico

� Inicio de tratamiento antirretroviral

� GRACIAS