trombofilia: una historia para volver a contar
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TROMBOFILIA:
UNA HISTORIA PARA VOLVER A CONTAR
Adriana Castino Mejía*
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INTRODUCCIONABSTRACT
Until recently, the knowledge of thrombosis hasincreased and has been understood like a poligenicphenomenon. Research into the biologica1 and geneticmechanisms underlying thrombosis elucidatesinteractive effects between congenita1 and acquiredhypercoagulabe states. Based on the geneticallydetermined tendency to thrombosis, decisions about thetherapy and duration should be made ba1ancing the risksof continuing therapy against the risk of recurrence.
La trombofiIia es un estado en eI cual condicionesgenéticas o adquiridas se asocian con hiperactividaddeI sistema de coaguIación y con eI desarroIIo deeventos tromboembóIicos.{1.2.3}
Este estado incluye cambios tanto permanentescomo tranSitorioS deI sistema de coagulación, defmidosgenéticamente ó producidoS por Ia interacción deIindividuo con eI ambiente y con ciertas condicionesadquiridas que 10 predisponen a trombosis!4)
Key words
haemostasis.Thrombophylia, thrombosis and
Desde Ia descripción de los primeros casos detrombofilia, se ha abierto un campo de investigaciónque ha permitido profundizar en los mecanismosfisiológicos que Ilevan a Ia formación dei trombo.Comprender estos mecanismos es prioritario paraidentificar los individuos en alto riesgo trombótico yIas situaciones en Ias cuales se debe hacer un intensomanejo preventivo con antitról;rlbóticos.(3,5)
RESUMEN
El mayor conocimiento de Ia trombosis como unfenómeno poligénico se ha dado gracias tanto a labiología molecular como a Ia genética, permitiendodiIucidar con mayor cIaridad Ia interacción entredefectos heredados y condiciones externas que actúancomo desencadenantes. Estos avances permiten alclínico sopesar el riesgo individual de trombosis en Iospacientes con trombofilia heredada, de acuerdo con Iasituación de riesgo a que se expongan, y, por ende, tomarIas medidas antitrombóticas necesarias.
EI fenômeno trombôtico es un desorden compIejo,de naturaleza episôdica, en eI cual eI detalIado estudiodeI individuo rara vez permite una mejor comprensiônde Ia fisiopatoIogía de Ia enfermedad; de ahí que Ia mayo-ria de Ios estudios se enfoquen en grupos de individuos.
Palabras clave: Trombofilia, balance trombo
hemorrágico, trombosis.
Ha sido de vital importancia para dirigir a losinvestigadores en este siglo Ia hipótesis formulada porVirchow hace casi 150 anos, según Ia cualla trombosispuede ser causada por cambios en:
La pared deI vaso,.EI flujo sanguíneo,.La composición química de Ia sangre.
Especialista en Entrenamiento Grupo Hemato-Oncologí;
Recibic;lo el 2 de diciembre de 2002 y aceptado para publicación el12 de enero de 2003.
Correspondencia: Adriana Castaíio, MD. Grupo Hemato-Oncología, Instituto Nacional de Cancerología, Calle I No 9-85, Bogotá.Colombia, Fax:57 13341360, Tel: 3341111.
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,
DEFINICIONEsta hipótesis ha servido de base para el desarrollo
dei concepto de balance trombohemorrágico, un finoequilibrio entre Ia formación de Ia fibrina y su disolu-ción, así que cuaIquier fenómeno que desvíe éste balan-ce puede predisponer a Ia trombosis. EI primer ejemploque apoyó este modelo se debe a Egeberg, quien descri-bió en 1965 un grupo familiar donde se presentabanepisodios trombóticos repetidos, encontrándoseveinticinco anos después que el defecto genético sedebía aI reemplazo de un nucleótido en Ia tripleta quecodificaba para Ia antitrombina, denominada desdeentonces tripleta de Oslo,(4.6)
La trombofilia se define como un desequilibrio entreIas actividades anticoagulantes y protrombóticas deiplasma, en el cual predomina Ia ilctividad protrom-bótica, basándonos en el modelo de balance trombo-
hemorrágico ya explicado.
La trombofilia se define como una tendencia adesarrollar trombosis como consecuencia de factorespredisponentes que pueden estar genéticamentedeterminados o ser adquiridos {Tabla 1).
En los siguientes quince a veinte afios se reportaronotros grupos familiares que eran heterocigóticos paradeticiencia de proteína C y proteína S, detectándoseasí un defecto de una de Ias vías anticoagulantesnaturales.
EI rápido avance deI conocimiento, durante Ia últimadécada, acerca de Ia trombogénesis ha permitidodilucidar nuevos mecanismos que Ia explican. Asímismo, Ias investigaciones de Iaboratorio han permitidoidentificar Ia causa de Ia trombosis en pacientes conuna historia de eventos repetidos, además de detectara aquellos con mayor riesgo de desarrollar tromboem-bolismo.
En 1993 se describió Ia resistencia a Ia proteína C,activada por una mutación puntual en el gen quecodifica para el factor V.
EI riesgo relativo de trombosis asociado con Iasanormalidades descritas no está bien establecido, perose ha considerado, en un rango de mayor a menor, elque sigue: Ia deficiencia de antitrombina, como Ia mássevera, seguida por Ia deficiencia de proteína C y pro-teína S, como de severidad intermedia, hasta Ia resisten-cia a Ia proteína C activada, como de menor severidad.(7)
Posteriormente, más estudios publicados hanpermitido 1 legar a Ia idea general de que Ia trombofiliafamiliar es un desorden genético múltiple.
Otros fenotipos relacionados con un mayor riesgode trombosis son Ia hiperhomocisteinemia y el aumentodeI factor VIII, comunes a Ia población general, yrelacionados con mayor riesgo trombótico venoso. Otras anomalías congénitas, diferentes a Ias deti-
ciencias de proteínas que participan en Ias vías anticoa-gulantes, que pueden estar relacionadas con un mayorriesgo de tromboembolismo son Ia distibrinogenemiacongénita, caracterizada por Ia presencia de un tibrinó-geno anormal, y Ias anormalidades congénitas deIsistema tibrinolítico.<7}
Posterionnente se describió el polirnorfisrno paraIa protrornbina G2021 OA, Ia cual se presenta con niveleselevados de protrornbina plasrnática, relacionadoscorno factor de riesgo para trornbosis.
Este grupo de factores de riesgo identificadosgenéticamente para Ia trombosis son herramientas útilesque permiten estudiar su interacción con otros factoresde riesgo ambientales y adquiridos, como el estadoquirúrgico, Ia inmovilización, Ia anticoncepción oral,el embarazo, etc; 10 que facilita establecer una relaciónentre estos factores congénitos y adquiridos con el finde contar con un perfil de riesgo para cada pacienteindividual o grupo familiar sospechoso de tenercualquiera de estas alteraciones.
Entre Ias condiciones adquiridas asociadas con eltromboembolismo se deben resaltar el síndromeantifosfolípido y Ia hiperhomocisteinemia. EI primerose caracteriza por pruebas positi vas para anticoagulanteIúpico y para anticuerpos antifosfolípido de fase sólida,además por episodios trombóticos y pérdidas fetalesrecurrentes. La hiperhomocisteinemia puede ser ocasio-nada por una deficiencia congénita de Ias enzimasinvolucradas en el metabolismo, como también por unapobre ingesta de Ias vitaminas que actúan comocofactores en este proceso, como el ácido fólico y Iavitamina B 12. Se ha relacionado Ia hiperhomo-cisteinemia con el riesgo trombótico según su niver deelevación, describiéndose un incremento deI riesgo en
Castafio A.
un 40% por cada 5 umol/L de aumento de Ia homo-cisteinemia. (1,4) CLASIFICACláN
Los pacientes con trombofilia pueden dividirse endos grupos:
Otros estudios han descrito Ia eIevación de factoresprocoagulantes tales como el XI, VIII, IX y el fibri-nógeno asociados con un mayor riesgo de trombo-emboIismo venoso.(4)
a) Pacientes con desórdenes trombóticos heredados,donde hay uno o varios defectos específicos en unade Ias vías anticoagulantes o predorninio de Ias vías
protrombóticas.Con base en Ia evidencia aportada por los estudios,
es imperativo incluir los siguientes marcadores, quepueden ayudar a identificar aquellas condiciones quese asocian con un mayor riesgo de trombosis. Éstosincluyen estudios de deficiencia de antitrombina, deproteína C, de proteína S, Ia disfibrinogenemia, el sín-drome antifosfolípido, Ia resistencia a Ia proteína C acti-vada, Ia hiperprotrombinemia, Ia hiperhomocisteinemia,y los aumentos en Ios niveles deI factor VIII.(1-5)
b) Pacientes con desórdenes hipercoagulablesadquiridos, no determinados genéticamente, y quepueden estar asociados a otros estados mórbidos,
medicamentos, cirugía, malignidad, etc (Tabla 1).
Cori frecuencia coexisten causas genéticas yadquiridas de hipercoagulabilidad, por 10 que es difícilpara el clínico decidir a quiénes estudiar para trombo-filia heredada, y sobre todo, si habrá impacto sobre elmanejo futuro individual y familiar, a corto y largoplazoS.(9,10,11,12) c
La primera descripción de trombofilia heredadacausada por deficiencia de una proteína anticoagulanteIa realizó Egeberg, en 1965, en un grupo familiar conrecurrente trombosis venosa, encontrándose un déficitde antitrombina.(4)
Son el uso racional de Ias pruebas diagnósticas,Ia severidad deI defecto, Ia presencia concomitante deanonnalidades adquiridas, Ia historia clínica de trom-bosis y Ia elección deI paciente Io que finalmente diri-girá el enfoque terapéutico de Ios pacientes y gruposfamiliares afectados.
Luego, en 1976, se aisló Ia proteína C como factoranticoagulante, describiéndose el primer paciente condeficiencia de é~ta y trombosis. Posteriormente, en1984, se reportó en varias familias con trombosis Iadeficiencia de proteína S.(4)
1 .RESISTENCIA H.EREDADA A
LA PROTEINA C ACTIVADA
En 1993, Dahlbach describió tres familias contrombosis venosa asociada con resistencia heredada aIa proteína C activada. Después, en 1994, se supo queel defecto genético que involucraba una mutación deIfactor V, donde hay un cambio deI arninoácido argininapor gIutamina en Ia posición 506, denominándoseFactor V de Leiden.(1-5)
En mayo de 1994, un defecto genético, que invo-lucraba el reemplazo dei nucleótido guanina por adeninaen Ia posición 1691 dei exón 10 dei gen dei factor V,produciendo en Ia cadena proteica de éste, un cambiodeI aminoácido arginina por glutamina en Ia posición506, se asoció con Ia resistencia a Ia Proteína C activada;esta alteración produce una respuesta anticoagulanteanormalmente disminuída dei plasma de los afectadosa Ia proteína C activada. Es de resaltar que Ia proteínaC activada provee anticoagulación sistémica,disminuyendo Ia generación de trombina y limitandoIa extensión de tapones hemostáticos.(1.13)
La elevación de leve a moderada de Ia homocisteínafue reconocida como un factor de riesgo para trombosisvenosa en 1993, atribuible a defectos genéticos o aalteraciones adquiridas.(1-7)
En 1996, Poort describió Ia mutación en Ia región3' -no traducida deI gen de Ia protrombina, que producíaun aumento deI riesgo de trombosis. La mutación secaracteriza por un cambio deI nucleótido guanina poradenina en Ia posición 20210. Fenotípicamente Iamutación se manifiesta en un aumento deI 25% de Iaconcentración de protrombina plasmática.(8)
EI factor V de Leiden es Ia alteración molecular máscomúnmente encontrada en los pacientes con trombosisvenosa, con una prevalencia, entre Ia población general,deI 3% y, en pacientes con historia familiar de trom-bosis, deI 45%.(14)
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Esta variante deI factor V Arg506Gln se inactivadiez veces más despacio que el factor V normal, reali-zándose Ia hidrólisis en Arg306 en lugar de Ia normalen Arg506, donde el clivaje es más lento; de ahí quehaya una mayor permanencia deI factor V ell circu-lación.(13)
Otras anormalidades detectadas en el Factor V, queimpiden su desactivación por Ia proteína C activadason:
Factor V de Cambridge: hay un cambio deI factorV, de ~ginina a treonina en Ia posición 306; de éstamanera se afecta eI segundo sitio de hidróIisis deIfactor por Ia proteína C activada, produciéndoseresistencia.(15)
La presencia deI factor V de Leiden confiere un ries-go moderado de trombosis venosa, pero una combina-ción de factores de riesgo genéticos y adquiridos seencuentra en un número importante de pacientes. Factor V de Hong Kong: hay un reempIazo de argi-
nina por glicina en el residuo 306, sin asociarse aresistencia a Ia hidróIisis por proteína C activada.(16jOtra alteración involucrada en esta mutación es Ia
función de cofactor deI factor V, ya que éste aumentaIa desactivación deI factor VIIIa por Ia proteína Cactivada en presencia de proteína S, perdiéndose estafunción con dicha variante.
Haplotipo HR2 asociado a riesgo trombótico si sepresenta con el alelo GlnSO6.
Tabla 1 Trombofilia Heredada y Adquirida
Anticuerpos AntifosfolípidosHiperhomocisteinemia por déficit de cofactores
Cirugía y trauma
Factor V de LeidenMutación G2021 OA gen ProtrombinaHiperhomocisteinemia por mutacionesde CBS, MS, MTHFRInmovilización prolongadaDisfibrinogenemiaDeficiencia de Proteína SDeficiencia de Proteína CDeficiencia de Antitrombina
Terapia reemplazo hormonalAnticonceptivos oralesEmbarazo y puerperioEnfermedades mieloproliferativ.as
(Adaptado con autorización de los autores de Ias referencias 7 y 11) CBS: CistationeB-sintetasa; MS: Metionina sintetasa; MTHFR:Meti1enotetrahidrofolatoreductasa.
La mutación está presente en el 3% a 12% de cau-cásicos, presentándose más comúnmente como trom-bosis venosa superficial y profunda. Son menos frecuen-tes en esta alteración, el embolismo pulmonar y Iatrombosis en sitios inusuales, en comparación con losdéficits de antitrombina y de proteína C y S.(I)
Si el paciente es heterocigótico, el riesgo relativode trombosis venosa es de 4 a 8 veces mayor que el deIa población general, siendo el Odds Ratio (OR) paralos homocigóticos de 50 a 100 veces, y Ia mitad deéstos pacientes presentarán episodios trombóticosclínicamente importantes durante sus vidas.(!)
Es de resaltar que pueden coexistir múltiplesdefectos trombofílicos en aproximadamente el15%depacientes con trombosis venosa, ya sea adquiridos oheredados, aumentando el riesgo de eventos.
La mitad de Ios pacientes presentan evento noprovocado idiopático, 20% después de cirugía y 30%en Ia gestación, y con eI consumo de anticonceptivosorales.
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llioA
ESTUDIO DE LABORATORIOAnálisis de DNA con ampIificación por PCR de Ia
región pertinente.
3 HIPERHOMOCISTEINEMIA
ESTUDIO DE LABORATORIO
Se pueden realizar tres tipos de pruebas:
.Pruebas de coagulación en plasma, resultando en
un TPf corto que se prolonga aI agregar proteína C
activada purificada.
.Pruebas de resistencia a la proteína C activada,
basadas en el factor tisular.
.Pruebas de ADN para polimorfismo del factor V de
Leiden, las cuaIes distinguen a 10s homocigóticos
de 10s heterocigóticos.
La hiperhomocisteinemia, ya sea leve o moderada,se relaciona como factor de riesgo tanto para trombosiscomo para ateroesclerosis, atribuible a defectos genéti-cos 6 a condiciones adquiridas.
2. POLIMORFISMO PARA LAPROTROMBINA
La severa se denomina homocistinuria. Es rara, y
se hereda en forma autosómica recesiva, con defectos
en dos enzimas, Ia cistation B-sintetasa y Ia 5, IO-metile-
notetrahidrofolato reductasa (5,10-MTHFR); clínica-
mente se presenta con alteraciones neurológicas, even-
tos cardiovasculares prematuros, ECV y trombosis en
cualquier sistema venoso.
Defecto reportado en 1996. Poort y colaboradoresIo describieron como un polimorfismo en Ia region 3' -
no traducida deI gen de Ia protrombina que produce unreemplazo de guanina por adenina en Ia posición 20210,aumentando Ia síntesis y Ia secreción de Ia protrombinahepática en un promedio deI 132%; de allí que Ia mayorcantidad sea transformada en trombina por el complejoprotrombinasa (FXa, FVa, Ca2 y fosfolípidos demembrana), proceso que frnalmente Ileva a Ia formaci6nde fibrinà.(17)
~
ETIOLOGIA
La homocisteína es un intermediario en el meta-bolismo de los aminoácidos que contiene sulfurometionina y cisteína, y participa en varias vías meta-bólicas.
CLÍNICAAsociado éste defecto con trombosis venosa en
todos Ios grupos etáreos, en Ios pacientes con el primerevento tromboembóIico venoso se encuentra en un 4%a 8% Ia mutación,"con el OR para trombosis incremen-tado de 2 a 5 veces.(12-15)
Para ser metabolizada de homocisteína a metioninaintervienen Ia metionina sinte~sa, que depende de Iavitamina BI2 y Ia enzima 5-metilenotetrahidrofolato(5-MTH). Estas reacciones son parte de una víametabólica que recicla tetrahidrofolato y 5-MTH, queinvolucra Ia 5-MTHFR.<14)
Los episodios pueden ocurrir en sitios inusuales,particulamlente en los senos cerebrales, con eventosarteriales tampoco infrecuentes.
Hay una reacción de transulfuración entre Ia Ia
homocisteína y Ia serina participando Ia cistation 8-
sintetasa y Ia cistationinasa, ambas dependientes de Ia
vitamina 812.(14)
Ciertos grupos de pacientes con trombosis arterialtienen una mayor probabilidad de presentar estamutación:
En Ia hiperhomocisteinemia leve se ha detectadoun polimorfismo dei gen de Ia 5-MTHFR, en dondehay una mutación que cambia el nucleótido cito sinapor timina en Ia posición 677 dei gen de Ia proteína,Ilamado MTHFR C677T. En consecuencia ocurre unreemplazo de Ala222 por VaI en Ia proteína, produ-ciendo una variante de Ia enzima con reducida actividadespecífica y con termolabilidad incrementada. TambiénIa forma leve a moderada se presenta por nivelessubóptimos de folato y vitaminas B6 y B12, ya queactúan como cofactores.{14)
EI 15% de Ias mujeres menores 50 aiíos con ECVisquémico documentado, sin otros factores de riesgocomo DM, H TA o hiperlipidemia, presentan Ia mu-tación.Pacientes con mayor riesgo de IAM, especialmentelos que tienen otros riesgos conocidos como el
tabaquismo.Las mujeres con infarto deI cordón espinal agudo,no explicado, que hayan usado anticonceptivosorales o con antecedentes de tabaquismo.
~ 'A COLOMBIANA DE
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Se describen 2 tipos de defectosEn Ia hiperhomocisteinemia severa hay una cistationB-sintetasa defectuosa.
Tipo I: Donde hay hajos niveles de Ia proteína yhaja actividad o anticoagulante.Tipo II: Caracterizado por moléculas disfuncionalescirculantes con niveles plasmáticos normales perocon haja actividad anticoagulante.
CLÍNICASe trata de un defecto asociado principalmente con
trombosis venosa, encontrándose en 10% a 25% depacientes con trombosis venosa recurrente o primariaIa homocisteína por encima deI percentil 95, entre 17umol/L y 22 umol/L. Si Ia homocisteína está elevada,el OR para trombosis venosa es de 2,5 a 3; su asociacióncon trombosis es mayor en mujeres y en mayores de 50anos, con un OR de 5,5.(18)
CLÍNICA
Esta alteración ocurre en 0,2% a 0,4 % de individuos
norrna1es y en 4% a 5 % de 1os casos de trombosis
venosa profunda confIrmada, con un OR de 6,5 a 8.(19)
EI promedio deI primer evento trombótico ocorre aIos 45 anos, y Ios episodios repetidos son comunes,con eventos no provocados en e160% de Ios casos. Sonmás comunes Ios eventos trombóticos superficiales yprofundos, y aunque Ios eventos arteriales son raros,sueIen presentarse como ECV isquémico.(19)
AI combinarse con otros estados hipercoagu1ab1esaumenta e1 riesgo de trombosis venosa, como se reportaen e1 Physicians Health Study , donde e1 OR en hiper-homocisteinemia fue de 3,4, con e1 factor V de Leidenen 3,6, pero, a! sumar ambos defectos, e1 OR fue de 20.Este defecto se asocia con altas recurrencias de episo-dios, con una frecuencia de1l 0% anual en 1os primeiosdos anos después de suspender 1os anticoagu1antesorales.(18)
Hay que resaItarque Ios heterocigóticos, aI recibir
warfarina, presentan el cuadro de necrosis cutánea, con
compromiso de grandes áreas centraIes como pecho,
abdomen y genitaIes. En estos pacientes, aI adminis-
trárseles el antagonista de Ia vitamina K, se induce una
disminución de Ia actividad de Ia proteína C, de un 50%
a niveles menores, por Ia corta vida de Ia proteína C in
vivo, que es de 4 a 8 horas, produciéndose así un estado
hipercoagulable transitorio sobreagregado.(19.20)
ESTUDIO DE LABORATORIOSe puede medir Ia homocisteína plasmática por
inmunoensayo y por una prueba de carga de metionina.Se toma Ia muestra en ayunas, se mantiene fria y secentrifuga inmediatamente; Ia medida individual reflejael promeàio de homocisteína para Ias últimas cuatrosemanas. ESTUDIO DE LABORATORIO
Se puede estudiar ia actividad'de ia proteína C conuna proteasa derivada dei veneno de serpiente, que esaltamente específica.
Las mutaciones de 5-MTHFR y de Ia cistation B-sintetasa se evalúan con técnicas moIecuIares basadasenADN.
Por medio de inmunoensayos se mide la diferencia
entre 10s defectos de tipos I y II, interpretando 10s resul-
tados según la edad del paciente, ya que por cada década
la proteína aumenta en un 4%.(19) Si el paciente presenta
niveles del 55% de 10 normal, se hace el diagnóstico
considerando valores entre 55% y 70% como limites.
4. DEFICIENCIA DE PROTEINA C
El primer caso de déficit severo de esta proteína,
con una actividad dell %, se presentó como una púrpura
neonatal fulminante. Típicamente se presenta como un
defecto autosómico en donde la proteína C es aproxi-
madamente el 50% del nivel normal funcional en el
plasma. Se han detectado más de cincuenta mutaciones
del gen de ésta, asociadas con trombosis.{19.20)
Si el paciente toma warfarina, se harán las pruebasdespués de dos semanas de ser suspendida, mientrasaquél es tratado con heparinas de bajo peso molecular.
5. DEFICIENCIA DE PROTEINA SEn el individuo heterocigótico hay un leve riesgo
de trombosis venosa, mientras los casos homocigóticos,menos de 24, han sido reportados en neonatos conpúrpura fulminante.
El primer caso familiar se reportó en 1984. Desdeentonces se han detectado mas de cien mutaciones enel gen.(19)
40REVISTA COLOMBIANA DE CANCEROLOC
7astan,
6. DEFICIENCIA DE
ANTITROMBINA
La antitrombina es una proteasa .plasmáticainhibidora, neutralizadora de Ia trombina por Iaformación de un complejo irreversible uno a uno, dondeIa heparina tiene su sitio de unión catalizando Iareacción.
Los defectos se clasifican como:
Tipo I: Reducción paralela de los niveles de activi-dad deI anticoagulante y de su cantidad.Tipo II: Hay moléculas anormales y concentraciónnormal de Ia proteína, pero con haja actividad deI
anticoagulante.Tipo III: La proteína S lihre está haja, con una pro-teína en rango normal-hajo.
Se han detectado hasta e} momento más de 250mutaciones dei gen.
Normalmente, la proteína S se asocia en el plasmacon la proteína C4b en un 60%; el 40% restante es laforma libre activa, y su síntesis es principalmente hepá-tica, aunque tarnbién ocurre en el endotelio, los testícu-los y el cerebro.(20)
Los tipos de defectos se clasifican como:
La proteína S tiene una actividad anticoagulanteindependiente de Ia proteína C activada, y se unedirectan1ente a los factores Va, VllIa, Xa, inhibiéndolos;además, sí disminuye Ia down regulation de Ia genera-ción de trombina, produciéndose hipercoagulabilidad.
Tipo I: Defecto cuantitativo y de actividad enausencia ó presencia de heparina.Tipo II: Presencia de moléculas disfuncionales conun nivel normal, con defectos en: el sitio activoinhibidor donde se forma el complejo y en el sitiode unión a heparina, donde se media Ia aceleracióndependiente de heparina.
CLÍNICALa,deficiencia de proteína S se presenta con una
frecuencia dei 3% en pacientes ambulatorios contrombosis venosa, con una recurrencia dei 3,5% anual,y en un 50% los episodios son no provocados,(14)
CLÍNICAEsta alteración tiene una frecuencia deI 1% en
pacientes ambulatorios menores de 70 afios con primerevento de trombosis venosa documentado. El OR paraeventos tromboembólicos es de 10-20, con una recu-rrencia de 12% a 17% en el primer afio con defectotipo V12)
Mas comúnmente hay trombosis venosa profunday embolismo pulmonar, siendo menos frecuente Iatrombosis venosa en sitios inusuales. Los episodiostrombóticos arteriales son menos frecuentes, afectandoprincipalmente a fumadores y pacientes con otrosfactores de riesgo trombóticos.
Comúnmente se presenta .con tromb9sis venosa demiembros inferiores en individuos jóvenes, con picoen Ia segunda década de Ia vida. La trombosis arterialse presenta en un 1 %.
Entre Ias fornlas adquiridas descritas se encuentranIas asociadas a uso de anticonceptivos orales, ernbarazo(tiernpo durante el cual disminuye Ia proteína S libreen un 20% a 30 % de 10 nornlal), enfernledades hepá-ticas, síndrorne nefrótico y CID, y Ias que se presentandespués de varicela e infecciones en niíiOS.(9,11)
Los casos infonnados con deticiencia severa porniveles de actividad menores a15% son raros, ocurrien-do Ia muerte en el período fetal. Se han reportado casoshomocigóticos para el sitio de unión de Ia heparina,con severa trombosis venosa y arterial, sin encontrarsecasos homocigóticos para el sitio activo de Ia anti-trombina.(21)
Se ha asociado tarnbién a otros defectos, corno e]
factor V de Leiden y rnutaciones de Ia protrornbina.Es de resaltar que se pueden hacer diagnósticos
erróneos de deficiencia de antitrombina cuando, des-pués de un evento trombótico agudo, se hace tratarnien-to durante varios días con heparina, ya que se producenniveles bajos de antitrombina reducidos hasta en un50%,(17-19)
ESTUDIO DE LABORATORIO
Se hacen pruebas de actividad de Ia proteína S y se
mide antígeno para proteína S Iibre con anticuerpos
monoclonales específicos.
Entre Ias condiciones adquiridas de déficit deantitrombina sobresalen Ias enfermedades hepáticas, Ia
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REVISTA COLOMBIANA DE CANCEROLOGÍA
coagulación intravascular diseminada, y Ia quimio-terapia con asparaginasa, además de 10s episodios detrombosis aguda.
Clinicamente, 1os afectados pueden estar asintomá.
ticos o presentar hemorragia o episodios trombóticos.
, .
DIAGNOSTICO DE
TROMBOFILIA
ESTUDIO DE LABORATORIOPrimero se hacen pruebas de tarnizaje con heparina
por inmunoelectroforesis. Sí los resultados sonanormales, se mide Ia actividad de antitrombinaprogresiva, evaluando así su capacidad de neutralizarIa trombina.(2°)
La sospecha clínica de un estado hipercoagulableobliga ai médico tratante a iniciar el estudio de los defec-tos más frecuentes. Sugieren Ia presencia de trombofiliaheredada Ias siguientes características:lll-2O}
También se realizan pruebas de actividad de anti-trornbina con factor X o con trornbina bovina, teniendocorno parámetro una concentración normal de antitrorn-bina normal entre 84% y 116% deI valor de referenciadellaboratorio usado.
Las pruebas para distinguir entre defectos dei tipo I
o dei tipo II se realizan midiendo ántígenos contra
antitrombina.
a) Trombosis en menores 45 anos,b) Historia familiar de trombosis,c) Trombosis en sitios inusualesd) Recurrente trombosis con o sin factores precipi-
tantes,e) Episodios trombóticos durante terapia anticoagu-
lante,f ) Resistencia a Ia heparina,g) Necrosis de pi~1 inducida por warfarina,h) Evento trombótico amenazante para Ia vida,i) Historia de múltiples abortos o partos prematuros.7. OTROS DEFECTOS DE
COAGULACláNEn más de150% de pacientes con un primer episodio
de trombosis venosa profunda se tendrán pruebas delaboratorio con resultados anormales, sugiriendo undefecto trombofílico de base.
Los niveles elevados de factores de coagulación sonun factor de riesgo independiente de trombosis venosa.Entre ellos se han reportado niveles altos de los factoresVIII, IX, X y V.
En dicha evaluación paraclínica inicial de los pa-cientes con tromboembolismo venoso se deben incluir:prueba de resistencia a Ia proteína C activada, seguidade mutación dei factor V de Leiden; análisis de Ia muta-ción dei gen protrombina, concentración de homocis-teína en plasma, actividad de proteína C por prueba decoagulación, actividad de proteína S o antígeno de pro-teína S libre, actividad de antitrombina, test de actividadde factor VIII, concentración de fibrinógeno y, si haysospecha de trombofilia adquirida, solicitar anticuerpos
antifosfolípido.(11,12)
Los niveles elevados deI factor VIII se han encon-trado asociados a influencia genética, como reactantede fase aguda y en pacientes con trombosis venosa. Lospacientes presentan Ia rnismas características que conIos otros defectos; el diagnóstico se hace después dedescartar Ios defectos más comunes, y aI medir el factoren sangre y Ia actividad procoagulante, ambos resultanelevados.(12-19)
8. DISFIBRINOGENEMIA
TROMBÓTICA HEREDITARIASi el cuadro clínico ha ocurrido en lechos arteriales,
se debe solicitar: anticuerpos antifosfolípido, homocis-
teína, estudio disfibrinogenemia, concentración lipo-
proteína A y enfermedades linfoproliferativas.Las disfibrinogenemias son causas raras de trom-bosis, con reportes iniciales desde 1960, habiéndosedescrito hasta ahora más de cincuenta mutaciones deIfibrinógeno. EI compromiso está caracterizado por undefecto cualitativo de Ia molécula de fibrinógeno,debido a una mutación genética de una de Ias cadenaspolipeptídicas deI fibrinógeno.<22)
Si eI paciente presentó enfermedad coronaria
prematura ó evento cerebrovascuIar, se deben conside-
rar Factor V de Leiden, mutación deI gen de protrom-
bina y aIteraciones en Ia proteína S.(20)
Castaíio
i,POR QUÉ LAEVALUACIÓN DELABORATORIO?
MANEJO DELPACIENTE CONTROMBOFll..IA
La evaluación paraclínica se realiza si hay impactode los resultados sobre el cuidado clínico deI pacienteo de su farnilia, deI tipo:
En el manejo deI paciente con trombofilia que pre-senta un evento trombótico venoso o un troinboem-bolismo pulmonar se inicia el manejo agudo estándar,con heparina o heparinas de bajo peso molecular, man-teniendo Ia terapia con warfarina, con un INR de entre2 y 3,(21)
EI gran interrogante se plantea con respecto aIa duración a largo plazo de Ia anticoagulación. Anteéste cuestionamiento, que es el más difícil de resolver,se han estratificado dichos pacientes en categoríasde riesgo, permitiendo una evaluación más objetiva
(Tabla 2).
Cambio de duración o intensidad deI tratamiento
anticoagulante oral,Adrninistración específica de Ia terapia ( concentra-dos de antitrombina, vitaminas para homocisteína),Profilaxis más intensa en situaciones de alto riesgocomo cirugías, inmovilización, enfermedad aguda,Mejor aproximación para estimar el riesgo futurode trombosis en ciertas situaciones clínicas comoel embarazo,Para asesoría de mujeres en riesgo por embarazo,anticoncepción oral, terapia de reemplazo hormonal,Para el estudio de los rniembros familiares, riesgode trombosis.
Para ampliar el perfil de riesgo expuesto en Ia Tabla2, en los afectados por los defectos protrombóticos esm~s probable Ia trombosis recorrente si se presentanfactores como un alto OR de trombosis con el defecto
,detectado {Tabla 3), historia familiar de trombosis,factores de riesgo múltiples heredados y adquiridos yfactores de riesgo permanentes más que temporales.
.cu ANDo REALIZAR LOS EXÁMENES ?
La evaluación de Iaboratorio se debe realizardespués de completar el curso de anticoagulación oral:así se evitan Ios efectos confusores de Ia trombosisaguda, de Ia heparina y de Ia warfarina. Para esto sedebe suspender el anticoagulante oral, pero si el pacienteestá en alto riesgo d-e tromboembolismo recurrente, nose debe hacerlo o manejarlo con heparina o conheparinas de bajo peso molecular por dos semanas antesdeI examen, ya que sólo se necesita dicha suspensiónpara evaluar Ias proteínas C y S.
En Ia evaluación deI paciente se debe considerar elriesgo individual futuro de trombosis y estimar el riesgode hemorragia mayor futura y Ias preferencias deIpaciente, manteniendo Ia anticoagulación a largo plazosi el defecto trombofílico de base más el riesgo detrombosis sobrepasan el riesgo de sangrado.
En los individuos que, por estudio familiar ó porotras circunstancias, se encuentra un defecto heredadosin evento trombótico previo, el manejo se limita a Iasmedidas profilácticas en situaciones de riesgo, siendoéstas muy efectivas, ya que aproximadamente el 50%de los episodios trombóticos en trombofilia heredadason precipitados por un factor desencadenante conocidoy, por ende, evitable.
En casos de alto riesgo de eventos trombóticos sepueden medir proteínas C y S comparando sus nivelesde antígeno relativo con otros factores de coagu-lación dependientes de vitamina K o con pruebas defamiliares.
Tabla 2. Estratificación de riesgo y manejo de pacientes con trombofilia*
~
Riesgo Alio
Anticoagulación indefinida.Dos O más eventos espontáneos.
Un evento espontáneo amenazante para Ia vida:TEP, trombosis cerebral, mesentérica, portal.
Un evento espontáneo asociado con síndromeantitostolípido, deticiencia de antitrombina o másde un detecto genético.
Riesgo Moderado
Intensa profilaxis en situaciones de riesgo.Un evento con desencadenante.
Asintomático.
* Adaptado con autorización de Ia referencia 21; TEP: tromboembolismo pulmonar.
Tabla 3. Odds Ratios para trombofiliasheredadas*
Factor V de Leiden: homocigóticoFactor V de Leiden: heterocigóticoFVL más hiperhomocisteinemia
50-1003,620
10-20Deficiencia de antitrombina
6,5-8Deficiencia de proteína C
2,5-3Hiperhomocist~inemia
.Adaptado con autorización de Ia referencia 1; FVL: factor V de leiden.
-
CONCLUSION
A medida que e} avance de Ia genética y el de Iabiología rnolecular amplíen nuestro conocimiento sobreel delicado equilibrio entre Ios factores procoagulantesy anticoagulantes plasrnáticos, se ampliará Ia cornpren-sión deI clínico de Ios fenórnenos trornbóticos, permi-tiéndole una más efectiva intervención tanto preventivacorno terapéutica.
La relevancia clínica de este tópico se ha incremen-tado con Ia nueva evidencia de genes mutantes queaumentan Ia susceptibilidad a Ia trombosis, permitiendoentender el fenómeno como un trastomo poligénicoen el que Ia interacción con alteraciones adquiridas, yasean transitorias como también permanentes, aumentaia frecuencia de los episodios.
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REVISTA COLOMBIANA DE CANCEROLOGÍA
Castaiio A.
REFERENCIAS
12. Whiteman 1; Hassouna H. Hypercoagulable states.
Hematol Oncol Clin N Am 2000; 14(2):22-34.
13. Bertina R, Koeleman B, Rosendaal F. .Mutation in
blood coagulation factor v associated with
resistance to activated protein C. Nature
1994;369:14-15.14. Bertina R. Genetic approach to thrombophilia.
Thromb Haemost 2001 ;86:92-103.
15. Franco R, Elion J. The prevalence of factor v
Arg306- Thr and factor v Arg306-Gly mutations in
diferente human populations. Throm Haemost
1999;81: 312-16.
16. Hashimoto S, Tagawa S. A Thai patient with the
mutation of Arg306 of FV gene identical to the Hong
Kong but not to the Cambridge type. Thomb
Haemost 1999; 82:1553-1554.
17. Poort S, Bertina R. A common genetic variation in
the 3 '-untranslated region ofthe prothrombin gene
is associated with elevated plasma prothrombin
levels and an increasêin venous trombosis. Blood
1996;88: 3698-3703.
18. Ridker PM.1nterrelation ofhyperhomocysteinemia,
factor V Leiden and risk of future venous
thromboembolism. Circulation 1997;95: 1977.
19. Schwarz Hp, Griffin JH. Plasma protein S deficiency
infamilial thrombotic disease. Blood 1984;64: 1297.
20. Cushman M. Hemostatic risk factors for cardio-
vascular disease. Am Soc HematoI1999:236-242.
21. Bauer K. The hypercoagulable $tate: evaluation and
management. Am Socy Hematol1~91 :231-235.
1. Goodnight S, Griffin J. Hereditary Thrombophilia.
1n: Williams Hematology. 6th edition. 2001. chapter
127.p.1697-1714.2. De Stefano ~ Finazzi G, Mannuccio P. 1nherited
thombophilia: patogénesis, clinical syndromes, and
management. Blood 1996;87(9):3531-3544.
3. Rodgers G. Trombosis and antithombotic therapy.
1n: Wintrobe Hematology, 100h edition.1999.p.1781-
1818.
4. Bertina M. Hypercoagulable states. Sem Hematol
1997;34(3): 167-261.
5. Carvalho A. Hemostasis and thombosis. Hematol
PathophysioI1998;3: 161-244.
6. Ellis N. Coagulation Disorders. Hematol Oncol Clin
N Am 1998;12(6):1141-1166.
7. Tripodi A, Mannuccio P. Laboratory investigation
of thrombophylia. Clin Chem 2001 ;47(9): 1597-
1606.
8. Poort SR, Rosendaal FR. A common genetic
variation in the 3 '-untranslated region of the
prothrombin gene is associated with elevated
plasma prothrombin levels and a increase in venous,trombosis. Blood 1996;88: 3698-3703.
9. CushmanM. Hemostatic riskfactorsforcardiovas-
cular disease. Am Soc HematoI1999:2:236-242.
10. Green D, Mannuccio P. Genetic susceptibility to
venous thrombosis. Blood 2001 ;98( 1 ):20-21.
11. Seligsohn ~, Lubetsky A. Genetic susceptibility to
venous thrombosis. N Engl J Med
2001; 344( 16):1222-1231.
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