TRASTORNOS BENIGNOS DE

LOS LINFOCITOS

Por:

- Mariana Santos

-Laura Sedas

- Sohorin Shimray

TBL son síndromes clínicos que resultan de las alteraciones cualitativas (funcionales) o cuantitativas de los subgrupos linfocitarios

Incluyen subtipos:

Células B

Células T

Células natural killer (NK) (linfocito grande granular)

Ontogenia y función

Existe síntesis de inmunoglobulinas (lg)

detectable y una respuesta proliferativa celular a

mitogeno de planta alrededor de las 11 a 12

semanas de gestación.

Funciones principales del linfocito

I. Inmunidad humoral (linfocito B)

II. Celular (linfocito T)

Maduración de la célula B

• Célula madre linfoide pluripotente que recide primero en el hígado fetal y después en la medula ósea ( lugar principal de producción )

• Esta células madre pluripotencial (CD34+) aparecen en el saco vitelino alas 2,4 a 3 SDG y migran hacia el hígado fetal sobre las 5 semanas, a los huesos largos sobre las 10 semanas, ahí se mantienen a lo largo de la vida.

• Las células B maduras son principalmente responsables de la producción y secreción de moléculas funcionales de inmunoglobulina.

Maduración del linfocito T

• Los precursores de células T que llevan la sangre desde el hígado fetal comienzan a colonizar el mesenquima timico alas 8 SDG

• La corteza timica es el sitio de mayor linfopoyesis humana de células T.

• Las células T tienen sus mas altas concentraciones en las áreas ganglionares paracorticales. las áreas periarteriolares del bazo y en la linfa del conducto torácico .

Desarrollo de las células

natural Killer

• Se ha detectado en el hígado fetal humano

hacia las 10 SDG

• Se encuentran en la medula y el timo, pero no

requieren tejido timico para el desarrollo

• Las células NK constituyen del 5% al 10% de la

población linfocitaria sanguínea humana normal.

Función linfocitaria

Células T

Madura completa es capaz de realizar múltiples funciones, incluyendo la citotoxicidad mediada por células T, la producción de citoquinas (ej. IL-2), la proliferación en respuesta a mitogeno y la participación en las reacciones de injerto contra huésped

Células B

Cada célula plasmática produce y secreta solo uno de los cinco isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgD o IgE)

Natural Killer

Son responsables de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y de la citotoxicidad espontanea a NK.

Estudio general de trastornos linfocitarios

• Se realiza generalmente en pacientes con sospecha de inmunocompetencia.

• El proceso típico supone la realización de una historia clínica completa (especialmente historia familiar) exploración física y pruebas de sangre.

• Recuento hemático completo, velocidad de sedimentación eritrocitaria, recuento absoluto de linfocitos , electroforesis sérica de proteínas y pruebas cutáneas.

Pruebas de rastreo inicial para la evaluación de un

paciente (niño o adulto) con alteraciones potenciales

en el sistema inmune

Función Prueba

Compartimentos de linfocitos Recuento hemático completo con formula,

incluyendo valoración morfológica microscópica.

Subgrupos de linfocitos Citometría de flujo para detectar niveles de CD4,

CD8, relación CD4/CD8 y numero de células B y Nk

Células B Isohemaglutininas en la electroforesis sérica de

proteínas cuantitativa y cualitativa. Títulos de

anticuerpos frente a tétanos, difteria, H. influenzae,

neumococo, rubeola

Células T Recuento total de linfocitos, pruebas cutáneas

(Candida)

Célula Nk Técnica Nk, técnica ADCC

Linfocitosis en infecciones

agudas

Agentes Etiológicos asociados a linfocitosis

Linfocitosis de Infecciones Agudas

Mononucleosis Infecciosa

Clínica:

• Infección por VEB

• Niños pequeños ˂10 años y adultos jóvenes

• Se presenta como: Faringitis aguda, amígdalas agrandadas, exudado palatino

grueso, petequias en paladar, adenopatías, hepatoesplenomegalia prominentes.

• Fatiga, diaforesis, escalofríos y fiebre.

Laboratorio:

• Linfocitos atípicos en FSP, en contraste con linfocitosis infecciosa aguda.

Diagnostico:

• anticuerpos heterófilos +

• Puede presentarse anemia hemolítica con anticuerpo anti-i

• ↓ Plaquetas generalmente

• A veces presentes: aglutininas frías, anticuerpos antinucleares y factor reumatoide.

Tratamiento:

• No esta indicado ningún tratamiento.

• Prednisona

Citomegalovirus

Bordetella pertussis y

Toxoplasmosis

Otras enfermedades virales e

infecciosas.

• Infección postviral desarrollo linfopenia días

después de la linfocitosis.

• Los linfocitos T con frecuencia el fenotipo CD8

causan aumento de linfocitos en sangre

• Aumento relativo en enfermedad de Addison y

tirotoxicosis.

Linfopenia

Evolución de células T en

quimioterapia

• Tras quimioterapia intensiva hay depleción de

células T periféricas.

• Reconstitución del numero de células T CD4+:

- Pediátricos es rápida y total

- Adultos la recuperación es lenta y no completa

• Reconstitución de células T CD8+:

Es mas rápida que las células CD4+ y no se

relaciona con la edad.

Enfermedades con

inmunodeficiencia

Generalidades

• ↑ de la susceptibilidad a la infección, mayor

incidencia de tumores malignos.

• Clasificación:

Inmunodeficiencias de anticuerpos alrededor de

50%

Inmunodeficiencias celulares 40%

Inmunodeficiencias combinadas

Hipogammaglobulinemia

transitoria de la infancia (HTI)

• Clínica: susceptibilidad aumentada a infecciones de la piel, SNC y tracto respiratorio.

• Laboratorio: Isotipo de Ig sérica en intervalos seriados para monitorizar cambios.

• Fisiopatología: Retraso de la síntesis de Ig en niños mas allá de los 6 meses de vida.

• Tratamiento: utilización de antibióticos para las infecciones especificas.

• No esta indicado utilización profiláctica de globulina sérica inmune.

Deficiencias primarias de

células B

Agammaglobulinemia ligada a X (A.

de Bruton)

• Clínica: problemas hasta el final del primer año de vida.

• Susceptibilidad inusual a organismos piogénicos, con infecciones frecuentes, severas y recurrencias con el mismo microorganismo

• Función de células T normales.

• Laboratorio: Inmunoelectroforesis sérica y medida de los niveles séricos de todas las clases de Ig.

• Fisiopatología: alteración de la porción proximal del brazo largo del cromosoma X (Xq 21.3 a 22) que codifica para la proteinquinasa de la cel. B (tirosinquinasa de Bruton)

• Tratamiento: administración mensual de globulina gamma para mantener niveles de IgG sérica (400 mg/mcl)

• Inmunoglobulina intratecal para ecovirus puede salvar la vida.

Inmunodeficiencia variable común con

predominio de deficiencia de

anticuerpos.

• Clínica: ambos sexos por igual, cromosoma 6 afectado, comienzo tras la pubertad.

• IgG ↓, IgG ˂250mg/mcl.

• Infecciones crónicas recurrentes, tracto respiratorio y senos, malabsorción, ganglios linfáticos y bazo ↑ tamaño asoc. A LES, Artritis reumatoide, anemia perniciosa.

• Causas: Exposición genéticos en combinación con factores ambientales

• Fármacos

• Tratamiento: reposición de inmunoglobulina y empleo agresivo de antibióticos durante infecciones agudas.

Enfermedad linfoproliferativa ligada

a X (Enf. De Duncan)

• Defecto en cromosoma X en región X125 (SAP)

Incapaces de crear respuesta inmune contra

VEB

• Clínica: enfermedad hereditaria recesiva.

Después de los 5 años desarrollan MI con

mortalidad alta (70%).

• Laboratorio: electroforesis en suero, Ig

disminuida, baja act. de cél NK, respuesta de

células T alteradas.

Deficiencias especificas de

inmunoglobulinas

Ausencia de IgA en suero

• Clínica: trastornos de inmunodeficiencia mas frecuente. Secuelas clínicas en intestino, pulmones y tracto urogenital.

• Esteatorrea y esprue no tropical.

• Reacciones transfusionales, anafilaxias. Patrón familiar pero no de herencia. Mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y tumores malignos

• Laboratorio: electroforesis cuantitativa IgA secretoria y en suero ausente. Anticuerpos anti-IgA

• Fisiopatología: carencia de células productoras de IgA en tracto gastrointestinal.

• Tratamiento: no existe. Evitar transfusiones para evitar reacciones. Solo cuando sea absolutamente necesario el lavado extenso de células rojas de un donante sano. Remite al retirar fenitoina.

Deficiencia de subclase de IgG

• Diagnostico : Infecciones piógenas recurrentes.

• Análisis cualitativo y cuantitativo de Ig en suero

• igG2 infección recurrente e inmunodeficiencia progresiva y déficit de igA

• Tratamiento: reposición con inmunoglobulina sérica.

Deficiencia de Cadena ḳ

Clínica: Ig sérica tipo kappa esta completamente o casi ausente.

Fisiopatología: se cree el fracaso de células B en la producción de cadenas k

Laboratorio: Electroforesis en suero no detecta IgM o IgG con cadenas ligeras k , pero si muestra Ig con cadenas ligeras λ

Tratamiento: no se indica terapia excepto en complicaciones.

Si la deficiencia de IgA se acompaña de deficiencia de cadena k, se requiere evitar transfusiones.

Defectos Combinados de

Célula B y T

Inmunodeficiencia combinada

severa (IDCS)

• Se infectan pronto y recurrentes que provocan la muerte antes de la 2 años de edad.

• Localizaciones más prominentes: colon y el pulmón.

• Cruza con diarrea acuosa y abscesos pulmonares.

• Fisiopatología: 2 modos Autosómica recesiva y ligado a X.

• El defecto principal=>incapacidad de las células madre para madurar hacia células B y T funcionales.

• Lab: Leucopenia

• Tratamiento: Fatal hacia los 2 años de edad.

- Transplante de médula ósea (TMO) o el reemplazamiento de ADA (adenosina desaminsa)

Sindrome de Wiskott- Aldrich

• Triada:

a) Eccema

b) Trombocitopenia con purpura

c) Infecciones recurrentes o linfoma maligno.

- Mortal hacia los 10 años de edad, generalmente por infección diseminada o hemorragia.

• Fisiopatología: Trastorno ligado al X por una progresiva en la inmunidad mediada por células.

Gen defectuoso está en Xp11-22.23

• Lab: Función de linfocito T disminuido.

Biopsia de MO- Megacariocitos NL, Plaquetas circulantes pequeñas y función defectuosa.

• Tratamiento: TMO

Sindrome de Wiskott- Aldrich

Inmunodeficiencia Combinada(IDC)

• Función de las células T está disminuida pero no

ausente.

• Clínico: Detención del crecimiento, infecciones

pulmonares recurrentes, diarrea crónica, infecciones

cutáneas y varicelas grave (en niños).

• Lab: Neutropenia y eosinofilia.

• Fisiopatología: Mutación del gen de la fosforilasa

de los nucleótidos de purinas localizado en el brazo

largo del cromosoma 14 (14q13.1)

Síndrome de la hiperglobunemia E

• Aparece en la infancia. Abscesos estafilocócicos recurrentes => La piel, las articulaciones y el tracto respiratorio. Facial clínica = Dermatitis pruriginosa.

• Lab: Eosniofilia frecuentes. IgE en el suero marcadamente elevados. Valores cuantativas de las células T son normales pero las células T de memoria (CD45RO) aparentemente disminuidas.

• Tratamiento: Administración crónica de antibióticos (penicilinasarresistentes). A veces fármacos antifúngicos.

Ig IV si los valores de otras Ig del paciente son bajos.

Ataxia- Telangiectasia • Disfunción neurológica progresiva (ataxia)

• Desarrollan coreoatetosis, sacudidas mioclonicas, nistagmos y dificultad en los movimientos oculares voluntarios.

• Pelo gris prematuro, atrofia cutánea, vitiligo y manchas café con leche.

• Alteraciones Endocrinas: Hiperinsulinemia e hipergliceridemia.

• Retraso de crecimiento.

• Incidencia marcada de neoplasisas hematógicas (leucemia y linfoma no- Hodgkin) – mayoría antes de los 15 años.

• Fisiopatología: Trastorno autosómico recesivo afecta tanto a la respuesta inmune humoral como celular. Gen alterado cromosoma 11 (11q22-23)

• Lab: Deficiencia selectiva de IgA es la más frecuente.

• Terapia: Tratar las complicaciones (infecciones y linfoma)

Síndrome del linfocito desnudo (SLD)

• Dos categorías: - Pierden los antígenos de clase I (raras) y la otra con ausencia de MHC (complejo mayor de histocompatibilidad )de clase II.

• El clase II = niños pequeños (origen norteafricano). Presentan diarrea (criptosporidiasis) y más tarde desarrollan neumonía bacteriana, candidiasis oral, septicemia, neumonía por Pneumocystis y alta susceptibilidad para las infecciones virales.

• Fisiopatología: Una expresión ausente o disminuida de HLA (antígenos leucocitarios humanos) y la ausencia de β2-microglobulina en los linfocitos. Autosómico Recesivo.

• Lab: IgG e IgA en suero son bajos, con muy poca respuesta de anticuerpos al insulto antigénico.

Linfopenia con función alterada de células T. Ganglios linfáticos y el timo = Hipoplasia severa. Las células CD4 con número elevado o normal de células CD8

Síndrome de Omenn

• Es una IDC acompañada de hiperesinofilia.

Enfermedad autosómica recesiva caracterizado por

mutaciones en los genes de activación de la

recombinasa RAG1 y RAG2.

• Clínica: Susceptibilidad extrema a la infección, con

infiltración por células T de la piel, intestinos, hígado y

bazo. Con frecuencia-= eritrodermia exfoliativa,

adenopatías, hepatoesplenomegalia y diarrea severa.

• Lab: Niños = leucocitosis persistente, eosinofilia

marcada, IgE sérica elevada e IgG, IgA e IgM bajas.

Células B en sangre bajas o ausentes y un número

elevado de cél. T que son disfuncionales.

Enfermedades Primarias de

células T

Enfermedades Primarias de células T

1. Hipoplasia tímica congénita (síndrome de DiGeorge).

2. Inmunodeficiencia ligado al X con hiper- Ig M (síndrome Hiper-IgM)

3. Enfermedades misceláneas de células T

a) Defectos en la producción de citoquinas por las células T. (incapacidad selectiva para producir IL-2)

b) Defectos en la activación de las células T

( fenotípicamente normal pero fallan en la proliferación de citoquinas => respuesta a la estimulación con mitógenos, antígenos u otras señales recibidas por el antígeno receptor de la cél.T)

Hipoplasia tímica congénita

(Síndrome de Digeorge )

• Se presencia en la infancia como tetania

neonatal e hipo calcemia. Alteraciones faciales

como hipertelorismo, membrana nasales, baja

implantación de las orejas) y alter. Cardiacas –

tetratologia de Fallot.

• Fisiopatología: Durante embriogénesis debido a fracaso en el 3er y 4ta bolsas faríngeas endodérmicas => tejido tímico

=> ausencia de tejido paratiroideo=>tetania e hipocalcemia.

• Delecciones en la región 22q11.1

Lab: Linfopenia. Función celular T in vitro está disminuido

• Tx: Trasplantes de tejido tímico fetal y trasplante de médula ósea HLA-idéntico.

Inmunodeficiecia Ligado al X con

hiper- IgM (sindrome hiper- Ig M)

• Aparece de forma hereditaria o adquirida.

• En varones: Sintomáticos a los 2 años de vida con infecciones piogénicas recurrentes (otitis media, sinusitis, neumonía y amigdalitis)

• Muchos pacientes sufren complicaciones como Citopenia (P.ej: Tromcitopenia, neutropenia cíclica, anemia aplásica o hemolítica) y enfermedad renal.

• Fisiopatología: Gen alterado está en Xq26 y el producto génico (CD154) es el ligando para el receptor de CD40 en las cél. B=> sobreexpresión de las cel. T activadas normales.

• Lab: Electroforesis en suero =Concentraciones muy bajas de IgG e IgA con conc. normal o marcadamente elevada de IgM policlonal (100 a 1000mg x microlitro).

• Tx: Reposición de globulina inmune sérica.

Deficiencia enzimática en

las inmunodeficiencias

1. Deficiencia de adenosina deaminasa

Manifiesta hacia los 3 meses de edad.

Presentación clínica es extensa=> deformidades anatómicas que afectan a las costillas, regiones ilíacas y vértebras, infecciones crónicas recurrentes (virales, fúngicas, protozoos y bacterianos). Son generalmente infecciones mortales y se ven un síndrome de fracaso del crecimiento.

Fisiopatología: El gen estructural está en el cromosoma 20. La acumulación intracelulas de metaboliots linfotóxicos provocan IDCS que inactivan a la S-adenosil- hemocisteína, un potente inhibidor de la metilación celular y parece potencias la apoptosis de cel. T.

Lab: Linfopenia severa. Niveles elevados de deoxi ATP y deoxia ADP. Grandes cantidades de adenosina y deoxiadenosina en el plasma.

Tratamiento: Pueden curarse con TMO HLA-indéntico o haploidéntido con depleción de células T sin necesidad de quimioterapia pretrasplante o postrasplante.

2. Deficiencia de la fosforilasa del nucleósido de purinas

• Aparece hasta los 4-6años de edad. En la progresión de la enfermedad ocurre secundaria a la disminución de la función de las células T. Se vuelvan propensos a las infecciones virales, especialmente varicela y con frecuencia no sobreviven viral. Tiene síntomas neurológicos, incluyendo retraso mental.

• Mutaciones puntuales en el gen de la PNP cromosoma 14q13.1 Es hereditaria.

• Lab: Función muy disminuida de las cél. T

Linfopenia y Timo con hipocelular. Inmunidad humoral conservada pero la producción de autoanticuerpos con frecuencia es exagerada. Niveles de Ac. Úrico en suero y orina son muy bajas.

Dx: Técnica in-vitro de los niveles enzimáticos o de los metabolitos de purinas.

Tratamiento: Trasfusión con eritrocitos en pacientes normales sanas

TMO- única forma de tratamiento con éxito.

Trastornos misceláneos de

linfocitos

Proliferaciones de Linfocitos

grandes granulares (LGL)

• Existen dos tipos:

• 1) LGL-T: Proliferaciones CD57+, CD3+, CD8+, CD2+

• 2)LGL-NK: Proliferaciones CD56+, CD3-, CD8+ CD2+.

Nuetropenia, artritis reumatoide y autoanticuerpos. Infecciones pueden ser recurrentes, Esplenomegalia (50%), progresión clínica es lenta.

Las leucemias de LGL-NK en px jóvenes – curso agresivo- cuadro clínica típica es agudo con hepatoesplenomegalia y afectación del GI con ascitis. A menudo fatal en 1-2 meses tras el dx.

Lab: evidencia clara de expansión en sangre periférica de LGL. El fenotipaje con anticuerpos monoclonales revela una población celular mayoritaria CD3+ CD 16+.

Tx: No es difinido. Algunos se benefician de ser tratado con corticosteroides o fármacos inmunosupresores citotóxicos. La esplenectomía no se recomienda.

Deficiencia de adhesión

leucocitaria (DAL)/ deficiencia de

CD11-CD18

• Caída tardía del cordón umbilical, gingivitis, otitis

media recurrente, infecciones cutáneas,

neumonía, abscesos perianales y pobre

cicatrización de heridas.

• Fisiopatología: 2 tipos LAD-1 (CD18) y LAD-2

(CD16 y CD 11ª)

• Lab: Neutrófilos disfuncionales debido a

defectos relacionados con las moléculas de

adhesión del tipo CD11.

Bibliografía:

• Mazza, J J. Hematología clínico. 3ra

Edición(2004) Marban libros: España.

Referencias en:

• http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol17_3_01/hih02

301.htm

• M.C. Rodríguez Sainz. Síndromes de deficiencia

de adhesión leucocitaria . Acta Pediatr Esp.

2007; 65(8): 377-380