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TRAPIANTO DI ORGANO SOLIDO

IN PEDIATRIA

Paola Stroppa

Epatologia, Gastroenterologia, Trapianti Pediatrici

Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII - Bergamo

Chronic liver disease in

the years 1970-1980:

60% mortality

Chronic liver disease in

the years 2000-…:

90% survival

Split Liver Transplantation

25-30%

70-75%

Left liverRight liver

Chirurgia G.E. Pediatrica

Terapia Intensiva PediatricaCardiologia e

cardiochirurgia pediatrica

Radiologia diagnostica ed interventistica

Chirurgia Pediatrica

Psicologia

Volontariato

Immunologia dei trapianti

Anestesia Pediatrica

Anatomia Patologica

Infettivologia

Onco Ematologia

Neuropsichiatria Infantile

Microbiologia e Virologia

Fegato-rene : 11

Fegato-intestino: 1

Fegato-midollo: 3

Fegato-pancreas: 2

Polmone: 16

Intestino: 4

Multiviscerale: 4

ATTIVITA’ CENTRO TRAPIANTI DI BERGAMOOttobre 1997 – Maggio 2015

561 trapianti epatici in 486 bambiniEtà media: 1,34 a (range: 1 mese -17.5 a)

Peso medio : 9 kg (range: 2 - 82 Kg)

S.di Alagille

10%

Altre colestasi

intraepatiche11%

tumori epatici

4%

malattie

metaboliche7%

insufficienza

epatica acuta4%

cirrosi

criptogenetica4%

fibrosi cistica

0,4%

atresia delle vie biliari

È la più frequente indicazione

TRAPIANTO DI FEGATO PEDIATRICOEtà

Più frequente nei primi anni di vita

TRAPIANTO DI ORGANO SOLIDOIN ETA' PEDIATRICA

Ruolo del pediatra di famiglia?

Diagnosi

Sostegno alla famiglia/legame con la normalità

Osservazione diretta dei bisogni

Prescrizioni farmaci ed esami, certificazioni, mediazione ASL

Monitoraggio clinico fase pre e post trapianto in collaborazionecol Centro Trapianti (complicanze, infezioni, vaccinazioni, sport)

TRAPIANTO DI FEGATO PEDIATRICOPRE-TRAPIANTO

MARTINA

nasce il 1.10.2014 a 37 sett. da gravidanza normodecorsa

Peso 2,5 Kg

decorso neonatale regolare

Quartogenita

Allattamento al seno esclusivo: mangia, dorme, cresce.....come se non ci fosse…….roba da farne subito un altro!!!!!

Il peso aumenta di 200 g/settimana

Ma……..


A 3 mesi + settimane la mamma fa valutare la bimba al pediatra curante perché nella settimana precedente è aumentata solo

100 g

sarà che il latte di mamma è diventato “leggero”?

Saranno i dentini?

La pediatra scopre l’addome …..

E chiede di vedere il pannolino…..


FECI DA LATTE MATERNO….dice la mamma

E le urine?

MA CHE DOMANDA!

Belle gialle….


Ricovero presso la Pediatria dell’Ospedale locale:

Bilirubina totale 6,5 mg/dl, diretta 5,5 mg/dl

SGOT 235/SGPT 154 U/L GGT 90 U/L

Hb 14,3 g/dl, PLT 374.000/mm3, GB 18.330/mm3

ECOGRAFIA ADDOME: colecisti contratta mal visualizzabile

I

ESAMI DI PRIMO LIVELLO studio colestasi:Bilirubina /Transaminasi/Gamma-GT/Fosfatasi alcalinaLDH/CPKVES, PCREmocromo + formula + reticolocitiProteine totali + elettroforesiGlicemiaAzotemia/Creatinemia/acido uricoComplesso TORCHEquilibrio acido-base/ Ammoniemia/ LattatoAlfa-fetoproteina Alfa 1 antitripsinaAnti-gliadina , TTGAcidi biliari plasmatici, urinariColesterolo trigliceridiFT3, FT4, TSH Immunoglobuline, C3,C4, Cupremia, ceruloplasmina

Sideremia, ferritina, percentuale di saturazione della transferrina

ESAMI DI SECONDO LIVELLO:Aminoacidi plasmaticiAutoanticorpi (ANA; ASMA; ANCA LKM LC1)Fenotipo alfa 1 antitripsinaCarnitina acil carnitinaTransferrina desialataAminoacidemiaAB anti HIV, Viremie (HCV RNA, HBV DNA, EBV DNA,CMV DNA)Lipasi acida (m. di Wolman)Fosfatasi acida (Niemann Pick/Gaucher)PorfirineLipoproteineTest geneticiTest del sudoreSu urine: Esame urine + urinocolturaAminoaciduria, acidi organici, sostanze riducenti, acido orotico, succinil-acetone, acido delta amino levulinico, mucopolisaccaridiPorfirineRame su urine 24 ore

VISITA OCULISTICA + eventuale lampada a fessuraVISITA NPIECOCARDIORX RACHIDE

PASSANO 2 SETTIMANE……….MARTINA ha 4 mesi e mezzo!!!!!

ATTENZIONE

BUONE CONDIZIONI GENERALI e CON BUONA CRESCITA, ITTERO, EPATOSPLENOMEGALIA, FECI IPOCOLICHE E URINE IPERCROMICHE.

LATTANTE DI 15-40 GIORNI

Atresia biliare fino a

prova contraria

0

67

133

200

267

333

400

Liverdiseasein the first 3 monthsof lifeNu

mber

ofca

ses

Neonatal Hepatitis

A1ATDEHBA

Alagille

AIH-SC

WilsonCystic Fibrosis

PFICMetabolic

Cryptogenic

Prematurity

Ductalplate

malf

Viral hepatitis

Biliary anomalies

Tumours

Septo-optic

dysplasia

NANB ALF

Portal vein Thr

Others

Good prognosis

Bad prognosis

ITTERO DA LATTE MATERNO?

It is racommended that any infant noted to be jaundiced at 2 weeks of age be evaluated for cholestasis with measurement of total and direct bilirubin.

Brest-fed infants, who can be reliably monitored and who have an otherwise normal hystory and physical

examination may be asked to return at 3 weeks of age and, if jaundice persists, have measurement of total and

direct bilirubin at that time.

Sfumatura itterica con urine ipercromiche ±

feci ipocoliche

Esami o invio a ospedale

Conferma ittero a bilirubina

diretta

Feci ipocoliche o acoliche?NO SI

Presenza di bile. Probabile causa non

chirurgica

Completa assenza di bile. Atresia biliare

fino a prova contraria

Biopsia epatica o

colangiografia

Escludi altre cause

diagnosi

Azione sul territorio

Azione in ospedale di

3° livello

Giorni

20

40

30

L’IMPORTANZA DELLA BIOPSIA EPATICA

*E’ l’indagine più sensibile e specifica per la diagnosi di atresia biliare

BIOPSIA EPATICA

Frammento di fegato con architetturasostituita da setti di connettivo checircoscrivono aree noduliformi diparenchima. Dotti biliari con biliostasi,alterazioni regressive dei biliociti. Areeportali con reazione duttulare einfiltrato granulocitario. Parenchimacon colestasi epatocanalicolare etrasformazione gigantocellulare degliepatociti.

Conclusioni:

cirrosi biliare secondaria

Type 1 (3%): Atresia limited to common bile duct

Type 2 (6%): Cyst in the liver hilum communicating with "hairy" intrahepatic

bile ducts

Type 3 (19%): Gallbladder, cystic duct and common bile duct patent

Type 4 (72%): Complete extrahepatic biliary atresia


Martina ha 4 mesi e mezzo…….

Biopsia: cirrosi

Ecografia addome: colecisti non visualizzabile

DIAGNOSI: atresia vie biliari

CHE FARE??????

INTERVENTO DI ENTEROPORTOANASTOMOSI?

ISCRIZIONE IN LISTA PER TRAPIANTO?

Survival without liver transplant

In Biliary atresia according to age at Kasai

(137 pts, KCH – London)

0 25 50 75 1000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Survivor

Times

Group 1

Group 2

Group 3

Group 4

Group 2: 40-60 days (61 pts)

Group 3: 60-100 days (40 pts)

Group 1: <40 days (23 pts)

Group 4: >100 days (4 pts)

Davenport M, Betalli P et Al. J Pediatr Surg. 2003;38:1471-9


25.3.2015 TRAPIANTO EPATICO (SPLIT II-III)

Martina ora ha 8 mesi + 1 settimana

E’ ricoverata da 3 mesi

Ascite chilosa

Buone condizioni

Buona funzione epatica

A breve dimessa

COSA INSEGNA LA STORIA DI MARTINA

Ruolo fondamentale del pediatra nella diagnosi: chiedere e verificare di persona

Intervento tempestivo e rapido riferimento ad un Centro di terzo livello

Il tempo è cruciale!

TRAPIANTO DI FEGATO PEDIATRICOUNA STORIA DI COLESTASI e tanto prurito….

Alessia ora ha 4 anni ed è in lista d’attesa per un nuovo fegato

La conosciamo da quando aveva 6 mesi

Ittero colestatico

Sali biliari elevati

Ipercolesterolemia

Crescita stentata….nata di 2,7 kg a 6 mesi ne pesa 5

Un fratellino morto anni prima in epoca neonatale per cardiopatia complessa

MA il MUSETTO? ASSOMIGLIA ALLA MAMMA da piccola!

BDS O SINDROME?????

TRAPIANTO DI FEGATO PEDIATRICOUNA STORIA DI COLESTASI e tanto prurito….

Eco addome: normale

Eco renale: doppio distretto a sx

Ecocardio: stenosi di grado moderato di entrambe i rami della polmonare che appaiono ipoplasici

Visita oculistica: embriotoxon

VISITA NPI: ipotono assiale

RX rachide: aspetto a farfalla di D5

ESTRAZIONE DNA bimba + genitori

… SCARSA CRESCITA + COLESTASI + ANOMALIE RENALI + FACIES

PECULIARE

+ CARDIOPATIA CONGENITA + EMBRIOTOXON

SINDROME DI …

SINDROME DI ALAGILLE

(malattia rara RN1350)

FACIES (80%)

Aspetto del volto ‘a triangolo rovesciato’, occhi

infossati, fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti,

radice nasale depressa, mento appuntito

EPATOPATIA COLESTATICA (95%)

Spesso ad esordio neonatale (ipoplasia duttulare), con

aumento indici epatici (gamma GT) e acidi biliari sierici.

Possibile danno epatico progressivo.

EREDITARIETA’ DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE – mutazioni di JAG1

(97%) – NOTCH2 (1-2%)

RITARDO DI CRESCITA

I pazienti con ALGS hanno di solito un basso peso alla

nascita e una crescita staturale e ponderale nei centili bassi

della normalità

ANOMALIE OCULARI (60-85%)

Embriotoxon posteriore (persistenza dei residui

embrionali

dell’anello di Schwalbe alla giunzione irido-

corneale).

ANOMALIE CARDIACHE (85-95%)

Stenosi periferica di uno o più rami dell’arteria

polmonare, difetti settali.

ANOMALIE RENALI (<40%)

Agenesia, ipoplasia, cisti, ostruzioni uretero-pieliche,

duplicazioni pieliche.

ANOMALIE SCHELETRICHE (40-85%)

Difetto di fusione dell’arco vertebrale con

immagine radiologica di vertebra ‘a farfalla’.

ANOMALIE VASCOLARI

Sono prevalentemente a carico del circolo vascolare

cerebrale, ma anche dell’aorta e dell’arteria renale

Xantomi

COSA CI INSEGNA ALESSIA

Riconosco se conosco…..magari ai genitori poteva essere data una consulenza genetica

Gestione dell’epatopatia cronica:

Nutrizione

Vaccinazioni

Farmaci

Complicanze

Presidi (SNG, PEG, CVC)


NUTRIZIONE

Pazienti con cirrosi: Fino al 64% sono malnutriti

Pazienti non cirrotici: 12% sono malnutriti

Mukkader. Ped International 2002;44:400-403.

La regressione multipla ha dimostrato che i test che predicono meglio una grave malnutrizione (< - 2 SD) sono: bilirubina coniugata, albumina, GGT.

Hurtado-Lopez EF. et al. JPGN 2007; 45: 451-57

Un basso valore di percentile di altezza e peso correlano con un peggiore outcome del trapianto

Barshes NR. et al. JPGN 2006; 43: 89-94


CAUSE DI MALNUTRIZIONE

Ridotto introito calorico

Alterazione della percezione dei gusti

Utilizzo di alimenti poco palatabili (formule speciali)

Sviluppo precoce di sazietà (ascite, organomegalia)

Nausea (terapie)

Episodi intercorrenti (infezioni)

Frequenti sospensioni di una dieta normale durante le ospedalizzazioni

Pediatr Transplantation. 2007;11:825-34



Alterata digestione e assorbimento

Ridotta produzione ed escrezione di bile

Sovraccrescita batterica nelle anse intestinali cieche dopo ansa alla Roux/Kasai

Ridotta emulsione dei grassi (LCT) da parte dei sali biliari

Ridotto assorbimento di acidi grassi essenziali e vitamine liposolubili

Ridotto assorbimento di proteine e proteinodispersione a causa dell’ipertensione portale




Aumento delle richieste caloriche

Utilizzo inefficiente dei substrati (specialmente carboidrati)

Ridotte riserve di glicogeno, ridotta gluconeogenesi

Infiammazione (aumento di TNFα)

Infezioni (colangiti in atresia biliare)

Aumento della spesa calorica respiratoria (ascite e organomegalia)

Shiraki M. et al. Nutrition 2010; 26: 269-75.



Ridotto utilizzo dei substrati

Ridotta sintesi proteica da parte del fegato e utilizzo di aminoacidi per la gluconeogenesi

Catabolismo proteico

Ridotta sintesi di IGF-1

Ridotta disponibilità di aminoacidi ramificati (Leu, Isoleu, Val) e aumento del rapporto AA aromatici/ramificati

Aumento della lipolisi per produrre energia, riduzione delle riserve, ossidazione dei grassi

Scarso apporto di LC-PUFA



NUTRIZIONECAUSE DI MALNUTRIZIONE

Ridotto assorbimento di vitamine liposolubili A, D, E, K e di micronutrienti

- Ca, Mg (malassorbimento dovuto a deficit di Vit D)

Ferro: perdite occulte, stillicidio nell’ipertensione

portale

Zinco (malassorbimento e perdita urinaria)

Selenio (scarso nella dieta)



NUTRIZIONESuggerimenti pratici

Eseguire la valutazione della malnutrizione nel bambino epatocolestatico (MUAC e plica tricipitale)

Permettere l’allattamento al seno se crescita buona, altrimenti => formula speciale / SNG

Usare formule con 50% MCT, LCPUFA

Proteine 3-4 gr/kg/die

Favorire alimenti palatabili

Vitamine liposolubili (+ idrosolubili)

Puntare ad un apporto calorico del 130-150%

Svezzamento normale con MCT, LCPUFA

Assicurare apporto di micronutrienti

Parenterale solo in casi estremi, per breve termine => lipidi contenenti ω-3


NUTRIZIONEQUALI FORMULE?

Quali formule?


. 2007;11:825-34

-34


2,0

7,0

12,0

17,0

peso prima OLTX peso dopo OLTx

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

avvio NE fine NE

Recupero peso in NE

Incremento peso dopotrapianto epatico


FARMACIVITAMINE liposolubili A, D, E, K per os e i.m E MICRONUTRIENTI (zinco e selenio)

ANTIBIOTICI (colangiti, decontaminazione intestinale)

ACIDO URSODESOSSICOLICO

PRURITO: ANTIISTAMINICI, COLESTIRAMINA, RIFAMPICINA, idroxizina (ATARAX)

ANTI H2 RANITIDINA

BETA BLOCCANTI (ipertrofia miocardica/ipertensione portale)

DIURETICI (furosemide, spironolattone)

ALBUMINA

NO FANS

NB: PIANO TERAPEUTICO PER MALATTIE RARE anche per i prodotti alimentari

TRAPIANTO DI FEGATO PEDIATRICOPRE-TRAPIANTOVACCINAZIONITUTTE QUELLE POSSIBILI !!!!!!!!!!!

Di legge e facoltative

+antipneumococco +antimeningococco

+MMR e VZV dopo i 6 mesi

+ antiepatite A

VACCINARE I FAMILIARI

NB dopo vaccino con virus vivo attenuato attesa di 40 giorni prima

di attivare la lista trapianto

TRAPIANTO DI FEGATO PEDIATRICOPRE-TRAPIANTOCOMPLICANZE

ASCITE (rapido incremento peso, evidenza reticolo venoso superficiale,

contrazione diuresi, difficoltà respiratoria)

SANGUINAMENTI DIGESTIVI per ulcere/ipertensione portale (pallore, feci più scure, astenia, petecchie, ecchimosi)

FEBBRE (colangiti ascendenti nei pazienti sottoposti a Kasai, colangiti da

traslocazione batterica, sepsi da CVC)

OCCLUSIONI INTESTINALI nel paziente operato

SINDROME EPATOPOLMONARE (cianosi, affaticabilità, ippocratismo digitale)

FRATTURE PATOLOGICHE

IRRITABILITA’/INSONNIA/DISTURBI UMORE

Trapianto epatico nelle malattie metaboliche

•Malattie con danno epatico strutturale (Insufficienza epatica acuta, cirrosi, epatocarcinoma)

•Difetti di enzimi a prevalente espressione intraepatica in assenza di danno epatico

•La diagnosi del difetto metabolico è spesso complessa, richiede tempi lunghi e per questo, quando è richiesta una terapia immediata, risulta a volte impossibile da definire

•Le opzioni terapeutiche alternative (terapia cellulare o genica),anche se promettenti, non sono ancora clinicamente applicabili

Perché il trapianto di fegato ?

-Sostituzione del parenchima strutturalmente danneggiato con ricostituzione di livelli fisiologici di enzima deficitario

-Trattamento immediato della insufficienza epatica

-Reversibilità o stabilizzazione del danno sistemico

-Prevenzione insorgenza epatocarcinoma

-Qualità di vita (reinserimento psicosociale, annullamento di rigide diete restrittive,

etc. )

-Chirurgia “facile” rispetto ad altre indicazioni pediatriche (assenza di chirurgia pregressa)

Indicazioni al trapianto di fegato per malattie metaboliche

Indiscussa -Deficit 1antitripsina-Malattia di Wilson-Colestasi intraepatica familiare-Tirosinemia-Emocromatosi neonatale

Non univoca -Fibrosi Cistica -Criggler Najjar I

-Acidemie organiche-Glicogenosi-Ossalosi

-Difetti del ciclo dell’urea-Difetti mitocondriali della catena respiratoria

Le malattie metaboliche rappresentano la seconda indicazione ad OLTx pediatrico dopo l’Atresia delle VB

Mc Diarmid SV: Indications for pediatric liver transplantation- Paediatr. Transpl. 1998

Ossalosi : 6

Criggler Najjar: 5

Acidemie organiche: 4

Difetti ciclo urea: 4

Fibrosi cistica: 3

Malattia di Wilson: 3

Emocromatosi neonatale: 3

Glicogenosi IV: 3

Tirosinemia: 2

Emolitico uremica familiare: 2

Deficit alfa 1 antitripsina: 1

Mitocondriopatie: 1

ATTIVITA’ CENTRO TRAPIANTI DI BERGAMOOttobre 1997 – Maggio 2015

561 trapianti epatici in 486 bambini

In 37 malattie metaboliche

S.di Alagille

10%

Altre colestasi

intraepatiche11%

tumori epatici

4%

malattie

metaboliche7%

insufficienza

epatica acuta4%

cirrosi

criptogenetica4%

fibrosi cistica

0,4%

atresia delle vie biliari

È la più frequente indicazione

Malattie metaboliche e trapianto epatico:

sopravvivenza

Malattie metaboliche e trapianto epatico

Conclusioni

Prognosi buona se non vi è coinvolgimento extraepatico

Migliora la qualità di vita del soggetto e della famiglia

Non progressione del danno neurologico

Può essere una scelta terapeutica “pre-emptive”

Altre opzioni terapeutiche (terapia genica, trapianto di epatociti)

non sono ancora concretamente disponibili o hanno scarsi risultati

SPLIT-LIVER

Right graft:

1.2 yr old child

Biliary Atresia

BW: 10 kgs

Left graft:

45-day old, 34thwk premature

Neonatal hemocromatosis

BW: 2.3 kgs

5 year old, 20 kgs donor: 540 g right graft, 200 g left graft

11th POD At time of TX

Insufficienza epatica acutae trapianto

ALF nel bambino: nuova definizione

INR>2

Indici biochimici di epatocitolisi

encefalopatia

A meno di 8 settimane dalla presentazione clinica del danno epatico

Con o senza malattia epatica preesistente misconosciuta

ESPGHAN-NASPGHAN ALF single topic meeting. Londra 2006

Dovremmo considerare la vita intrauterina per classificare un’epatopatia come acuta o cronica?

Ci sono due pattern fisiopatologici nell’ALF neonatale

Danno epatocellulare acuto alla nascita

Danno cronico ad insorgenza prenatale e presentazione alla nascita

ALF nel neonato: quale definizione?

EA Roberts, AG James: JPGN 2003;37:382-383A

Pre-natal life Post-natal

life

HSV infection, HLHNeonatal haemochromatosis, Galactosaemia

Increased INR

Primary liver dysfunction

Viral infection

Autoimmune hepatitis

Drugs, toxins

Wilson disease

Systemic disease

Hemophagocytic syndrome

Parvovirus B19

Metabolic (mitochondrial)

diseases

Disturbed hemostasis due to:

Sepsis

Disseminated cancer

FISIOPATOLOGIA dell’ALF

Necrosi epatocitaria ipertransaminasemia

Perdita della funzione epatica:

Alterata omeostasi del glucosio ipoglicemia

Deficit di sintesi coagulopatia (raramente CID)

Accumulo di metaboliti iperammoniemia

Alterazioni emodinamiche:

Circolazione iperdinamica con vasodilatazione a livello splancnico alterata perfusione renale: diminuisce GFR

eziologia

Presentazione clinica ALF: varia con l'età

Lee et al. Hepatology 2008/ALF registry- US+Can+UK updated

HAV, HBV,

Echovirus, adenovirus,

Parvovirus B19

ALF nel neonato: EZIOLOGIAEmocromatosi neonatale (40%)

Epatite da Herpes Simplex Virus (15-20%)

Linfoistiocitosi Emofagocitica Familiare (10%)

Malattie metaboliche (12-15%) Galattosemia

Tirosinemia

Mitocondriopatie

Altre (Virali: HBV, adenovirus, echovirus; vascolari: Budd Chiari)

Fino al 40% non determinabile

Insufficienza epatica acuta con iperammoniemia severa (>200 umol/l)

ESCLUDI I DIFETTI DEL CICLO

DELL’UREA

Insufficienza epatica acuta con ipoglicemia severa

GALATTOSEMIA, TIROSINEMIA,

FRUTTOSEMIA, CATENA RESPIRATORIA,

BETA OSSIDAZIONE AC. GRASSI

Insufficienza epatica acuta con acidosi lattica severa (>7-8 mmol/l)

ESCLUDI I DIFETTI DELLA CATENA

RESPIRATORIA MITOCONDRIALE

Complicanze dell’insufficienza epatica acuta

Edema cerebrale

Sanguinamenti gastro-intestinali

Ascite

Perdita di fosfati

Sepsi

Le cause di morte sono:

Sepsi ed edema cerebrale

Lee et al. Hepatology 2008/ALF registry- US+Can+UK updated

TrattamentoEtiology-specific

Antiviral drugs (?)- acyclovir, lamivudine, entecavir

Glucocorticoids in AIH (questioned recently)Stravitz et al. Hepatology 2011

N-acetylcysteine for acetaminophen toxicity

General

Antibiotics

Omeprazole

Maintain fluid balance

Phosphate iv

Frozen plasma if PT INR >4

Cosa fare?Se vi sono segni biochimici di insufficienza epatica rapido trasferimento in uncentro di III livello con rianimazione pediatrica per terapia di supporto;contattare il centro trapianti

Cercare nel più breve tempo possibile di avere una diagnosi

Quando l’urgenza impone di decidere se trapiantare o no è quasi piùimportante escludere che vi siano controindicazioni: malattie metaboliche conconivolgimento cerebrale, malattie ematologiche/neoplastiche (leucemia,linfoistiocitosi emofagocitica)

Attento monitoraggio clinico ed EEG

Edema cerebrale controindica il trapianto

GRAZIE

trapianto di organo solido in pediatria - omceomb.it · onco ematologia neuropsichiatria infantile...

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