TRANSTORNOS DEL TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS METABOLISMO DE LAS

LIPOPROTEINASLIPOPROTEINAS

TRANSTORNOS PRIMARIOS DEL TRANSTORNOS PRIMARIOS DEL CATABOLISMO DE LAS CATABOLISMO DE LAS

LIPOPROTEINAS QUE CONTIENEN LIPOPROTEINAS QUE CONTIENEN APOB Y QUE CAUSAN ELEVACION EN APOB Y QUE CAUSAN ELEVACION EN

LOS NIVELES PLASMATICOS DE LOS NIVELES PLASMATICOS DE COLESTEROLCOLESTEROL

Mutaciones en genes que codifican Mutaciones en genes que codifican proteínas decisivas en el proteínas decisivas en el metabolismo y depuración de metabolismo y depuración de lipoproteínas que contienen apoB lipoproteínas que contienen apoB producen:producen:Hiperlipoproteinemias Hiperlipoproteinemias

Tipo I (quilomicronemia)Tipo I (quilomicronemia)Tipo II (elevaciones de LDL)Tipo II (elevaciones de LDL)Tipo III (elevaciones en IDL)Tipo III (elevaciones en IDL)

Deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPL) Deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPL) y apoC-II (Sx de quilomicronemia familiar; y apoC-II (Sx de quilomicronemia familiar;

hiperlipoproteinemia tipo Ihiperlipoproteinemia tipo I

Apo C-II cofactor de LPLApo C-II cofactor de LPL Deficiencia=alteraciones en lipólisis y elevación profunda Deficiencia=alteraciones en lipólisis y elevación profunda

en quilo micrones plasmáticosen quilo micrones plasmáticos

VLDL plasmáticas > quilomicronemiaVLDL plasmáticas > quilomicronemia Px normales: Qm son deslipidizados y retirados de Px normales: Qm son deslipidizados y retirados de

circulación (12hrs) postprandialcirculación (12hrs) postprandial Déficit de LPL: Qm rico en Tg persiste por días Déficit de LPL: Qm rico en Tg persiste por días

Plasma en ayuno turbio (Temp. 4º C en algunas horas Plasma en ayuno turbio (Temp. 4º C en algunas horas los Qm flotaran en la parte superior (sobrenadante los Qm flotaran en la parte superior (sobrenadante cremoso)cremoso)

Tg en ayuno > 11.3 micro mol/L Tg en ayuno > 11.3 micro mol/L Colesterol en ayuno elevado pero <Colesterol en ayuno elevado pero <

Déficit de LPLDéficit de LPL Autosómica Autosómica

recesivarecesiva Frecuencia 1:1000 Frecuencia 1:1000

000000

Déficit de apoC-IIDéficit de apoC-II Recesiva menos Recesiva menos

comúncomún Heterocigotos para Heterocigotos para

LPL obligados LPL obligados tienen niveles tienen niveles plasmáticos de Tg plasmáticos de Tg normales o leves a normales o leves a moderadas / moderadas / Heterocigotos para Heterocigotos para apoC-II no tienen apoC-II no tienen hipertrigliceridemiahipertrigliceridemia

Deficiencia de lipasa de Deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPL) y apoC-IIlipoproteína (LPL) y apoC-II

InfanciaInfancia Crisis recurrentes de dolor abdominal Crisis recurrentes de dolor abdominal

intenso (pancreatitis aguda)intenso (pancreatitis aguda) Ex fundoscopico: lipemia retinal (vasos Ex fundoscopico: lipemia retinal (vasos

opalescentes)opalescentes) Xantomas eruptivos (pápulas de color Xantomas eruptivos (pápulas de color

blanco amarillento) racimos en dorso, blanco amarillento) racimos en dorso, nalgas y superficies extensoras de brazos nalgas y superficies extensoras de brazos y piernas (indoloras pruriginosas)y piernas (indoloras pruriginosas)

Hepatoesplenomegalia (captación de Qm Hepatoesplenomegalia (captación de Qm de la circulación por células de la circulación por células reticuloendotelias en hígado y bazo)reticuloendotelias en hígado y bazo)

XantomasXantomasLos xantomas, Los xantomas, caracterizados por caracterizados por el depósito de el depósito de material graso en material graso en la piella piel

                                                         

                                                               

DIAGNOSTICO / TRATAMIENTODIAGNOSTICO / TRATAMIENTO

Enzimática mediante el Enzimática mediante el análisis de actividad análisis de actividad lipolitica de Tg en el lipolitica de Tg en el plasma tras la acción de la plasma tras la acción de la HeparinaHeparina

La actividad LPL reducida La actividad LPL reducida profundamenteprofundamente

ApoC: la adición de plasma ApoC: la adición de plasma normal previo a heparina normal previo a heparina normaliza LPL no normaliza LPL no ocurriendo en px con ocurriendo en px con deficiencia de lipasa de deficiencia de lipasa de lipoproteínalipoproteína

Restricción de grasas Restricción de grasas alimentarias (15g/día)alimentarias (15g/día)

Suplementos de vitaminas Suplementos de vitaminas liposolublesliposolubles

Interconsulta con dietistaInterconsulta con dietista Tg de cadena media = Tg de cadena media =

fibrosis hepáticasfibrosis hepáticas Si no hay resultado con Si no hay resultado con

restricción de grasas = restricción de grasas = aceite de pescadoaceite de pescado

ApoC-II infusión de plasma ApoC-II infusión de plasma fresco congeladofresco congelado

Mujeres embarazadas: Mujeres embarazadas: plasmaferesis plasmaferesis (pancreatitis) o (pancreatitis) o quilomicronemia quilomicronemia (dietoterapia)(dietoterapia)

Deficiencia de lipasa hepática / Deficiencia de lipasa hepática / HLHL

HL: Hidroliza Tg y fosfolípidos en HL: Hidroliza Tg y fosfolípidos en remanentes de lipoproteínas y en HDLremanentes de lipoproteínas y en HDL

Trastorno autosómicos recesivo muy raroTrastorno autosómicos recesivo muy raro Ascenso de los niveles plasmáticos de Ascenso de los niveles plasmáticos de

colesterol y Tg (Hiperlipidemia mixta) por colesterol y Tg (Hiperlipidemia mixta) por acumulación de remanentes de acumulación de remanentes de lipoproteínaslipoproteínas

HDL-C es normal o elevadoHDL-C es normal o elevado Dx: determinando la actividad de HL en Dx: determinando la actividad de HL en

plasma después de añadir heparinaplasma después de añadir heparina Tx: liporreductorTx: liporreductor

Disbetalipoproteinemia familiar Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) (hiperlipoproteinemia tipo III)

FDBLFDBL

Hiperlipidemias mixtaHiperlipidemias mixtaApoE remanentes de Qm y VLDL ApoE remanentes de Qm y VLDL

elimina por receptores de elimina por receptores de lipoproteinemia de hepatocitos lipoproteinemia de hepatocitos (variaciones)(variaciones)

Gen de ApoE es polimorfico (3, 2, 4)Gen de ApoE es polimorfico (3, 2, 4)ApoE4: LDL-C levemente altos ApoE4: LDL-C levemente altos ** riesgo riesgo

de cardiopatía coronaria sin relación de cardiopatía coronaria sin relación FDBL, Enf Alzheimer de inicio tardíoFDBL, Enf Alzheimer de inicio tardío

ApoE2: menor afinidad al receptor ApoE2: menor afinidad al receptor LDL asi sus remanentes son retirados LDL asi sus remanentes son retirados del plasma a velocidad lentadel plasma a velocidad lenta

Homocigotos (E2/E2) subgrupo mas Homocigotos (E2/E2) subgrupo mas común 1%común 1%

Desencadenado por: dieta rica en Desencadenado por: dieta rica en calorías y grasas, DM, obesidad, calorías y grasas, DM, obesidad, Hipotiroidismo, nefropatía, deficiencia Hipotiroidismo, nefropatía, deficiencia de estrógeno, alcohol o hiperlipidemia de estrógeno, alcohol o hiperlipidemia combinada familiar o combinada familiar o hipercolesterolemia familiarhipercolesterolemia familiar

Adultez presentan: xantomas y Adultez presentan: xantomas y cardiopatía coronaria + vasculopatia cardiopatía coronaria + vasculopatia periférica prematuraperiférica prematura

Rara vez antes de menopausiaRara vez antes de menopausiaXantomas Tuberoeruptivos Xantomas Tuberoeruptivos

Racimos de pequeñas pápulas en codos Racimos de pequeñas pápulas en codos rodillas y nalgas = uvasrodillas y nalgas = uvas

XANTOMAS PALMARES: pigmentaciones XANTOMAS PALMARES: pigmentaciones blanco amarillentas en pliegues de blanco amarillentas en pliegues de palmaspalmas

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

Niveles plasmáticos de col y Tg se Niveles plasmáticos de col y Tg se elevan hasta que los Tg llegan a 5.6 elevan hasta que los Tg llegan a 5.6 mol/Lmol/L

El método tradicional diagnostico es: El método tradicional diagnostico es: electroforesis de lipoproteínas (banda electroforesis de lipoproteínas (banda beta amplia)beta amplia)

Confirma: medición de VLDL-C por Confirma: medición de VLDL-C por ultracentrifugación además de calcular su ultracentrifugación además de calcular su índice (> 0.30)índice (> 0.30)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Dieta baja en colesterol y grasasDieta baja en colesterol y grasasReducir la ingesta de alcoholReducir la ingesta de alcoholReducción de pesoReducción de pesoMujeres posmenopáusicas: Mujeres posmenopáusicas:

inhibidores de la reductasa de HMG-inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, fibratos y niacinaCoA, fibratos y niacina

HIPERCOLESTEROLEMIA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARFAMILIAR

Autosómicos dominante >750 mutaciones genesAutosómicos dominante >750 mutaciones genes Sudafricanos de origen holandés, libaneses cristianos, Sudafricanos de origen holandés, libaneses cristianos,

francocanadiensesfrancocanadienses Elevación de los niveles plasmáticos de LDL-CElevación de los niveles plasmáticos de LDL-C Mutaciones del gen del receptor de las LDL que Mutaciones del gen del receptor de las LDL que

provoca acumulación de LDL en el plasmaprovoca acumulación de LDL en el plasma Tg normalesTg normales Xantomas en tendones y aterosclerosis Xantomas en tendones y aterosclerosis

prematuraprematura Catabolismo retardado de las LDL y sus partículas Catabolismo retardado de las LDL y sus partículas

precursoras en sangreprecursoras en sangre Colesterol en plasma elevado, con HDL-colesterol Colesterol en plasma elevado, con HDL-colesterol

y triglicéridos normalesy triglicéridos normales

TIPO HOMOCIGOTATIPO HOMOCIGOTA

1:1000 0001:1000 000 Clasifica según la magnitud de la actividad Clasifica según la magnitud de la actividad

del receptor de LDL medida en sus del receptor de LDL medida en sus fibroblastos cutáneos:fibroblastos cutáneos: <2% actividad normal del receptor (-)<2% actividad normal del receptor (-) 2 – 25 % actividad normal del receptor 2 – 25 % actividad normal del receptor

(defectuoso)(defectuoso)Xantomas cutáneos en manos, muñecas, codos, Xantomas cutáneos en manos, muñecas, codos,

rodillas, tobillos o nalgas + arco cornealrodillas, tobillos o nalgas + arco cornealColesterol > 12.93mmol/L Colesterol > 12.93mmol/L Complica con aterosclerosis aceleradaComplica con aterosclerosis acelerada

Arco aortico=estenosis Arco aortico=estenosis valvular o valvular o supravalvular aorticasupravalvular aortica

Niños sufren enf Niños sufren enf vascular sintomática vascular sintomática antes de pubertad (sx antes de pubertad (sx atípicos y muerte)atípicos y muerte)

Px con receptor Px con receptor homocigoto no tratado homocigoto no tratado + hipercolesterolemia + hipercolesterolemia familiar homocigota familiar homocigota rara vez sobreviven al rara vez sobreviven al 2do decenio2do decenio

Investigar: AF, niveles Investigar: AF, niveles lipídicos plasmáticos en lipídicos plasmáticos en padres y parientes de padres y parientes de primer gradoprimer grado

DXDX Biopsia cutánea Biopsia cutánea Determinado la actividad Determinado la actividad

del receptor de LDL en del receptor de LDL en fibroblastos de piel por fibroblastos de piel por tecnología de selección tecnología de selección celularcelular

TX TX Inhibidor de reductasa Inhibidor de reductasa

de HMGCoA + de HMGCoA + secuestrador de ácidos secuestrador de ácidos biliaresbiliares

Liporreductor adicionalLiporreductor adicional Transplante hepáticoTransplante hepático Actual: aferesis de LDL Actual: aferesis de LDL

(5 años)(5 años)

TIPO HETEROCIGOTATIPO HETEROCIGOTA

1:5001:500 Eleva LDL-C en plasma 5.17 a 10.34micromol/LEleva LDL-C en plasma 5.17 a 10.34micromol/L Hipercolesterolemia desde el nacimientoHipercolesterolemia desde el nacimiento Xantomas tendinosos Xantomas tendinosos

Dorso de manos, codos, rodillas, tendones de AquilesDorso de manos, codos, rodillas, tendones de Aquiles Desarrollo prematuro de cardiopatía Desarrollo prematuro de cardiopatía

aterosclerotica coronaria (sintomática)aterosclerotica coronaria (sintomática) Alta penetrancia (>90%)Alta penetrancia (>90%) AF enf cardiovascular aterosclerotica – varonesAF enf cardiovascular aterosclerotica – varones

DxDx Clínico que obliga a Clínico que obliga a

descartar: descartar: HipotiroidismoHipotiroidismo Sx nefroticoSx nefrotico Hepatopatia Hepatopatia

obstructivaobstructiva

Tx Tx Dieta baja en Dieta baja en

colesterol y grasascolesterol y grasas Farmacoterapia Farmacoterapia

liporreductora liporreductora Inhibidores de la Inhibidores de la

reductasa HMG-CoAreductasa HMG-CoASecuestrador biliar o Secuestrador biliar o

ac nicotínicoac nicotínico

Xantelasmas (pequeñas tumoraciones aplanadas y amarillentas en los párpados)Arco corneal debido al depósito de colesterol alrededor de la córnea

DEFECTO FAMILIAR DE LA APO DEFECTO FAMILIAR DE LA APO B-100 / FDBB-100 / FDB

Dominante * mutación receptor Dominante * mutación receptor Sustituye la arginina con glutamina en posición Sustituye la arginina con glutamina en posición

35003500 1:10001:1000 OccidentalesOccidentales Elevación de niveles plasmáticos de LDL-C Elevación de niveles plasmáticos de LDL-C

con Tg normalescon Tg normales Xantoma tendinososXantoma tendinosos Enf cardiovascular aterosclerotica Enf cardiovascular aterosclerotica

prematuraprematura

HIPERCOLESTEROLEMIA HIPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESIVA / ARHAUTOSOMICA RECESIVA / ARH

RaroRaro Mutaciones de la prot ARH que interviene en la Mutaciones de la prot ARH que interviene en la

endocitosis hepática mediada por el receptor LDLendocitosis hepática mediada por el receptor LDL HipercolesterolemiaHipercolesterolemia Xantomas tendinosoXantomas tendinoso Cardiopatía coronaria prematuraCardiopatía coronaria prematura

Hipercolesterolemia intermedia Hipercolesterolemia intermedia La función del receptor LDL en fibroblastos es La función del receptor LDL en fibroblastos es

normal y en receptor de lipocitos y hepatocitos es normal y en receptor de lipocitos y hepatocitos es insignificanteinsignificante

Tx:Tx: Inhibidores de la reductasa de HMG-CoAInhibidores de la reductasa de HMG-CoA Aféresis de LDLAféresis de LDL

ENFERMEDAD DE WOLMAN Y ENF POR ENFERMEDAD DE WOLMAN Y ENF POR ALMACENAMIENTO DE ESTER DE ALMACENAMIENTO DE ESTER DE

COLESTERILOCOLESTERILO WolmanWolman

Autosomico recesivoAutosomico recesivo Deficiencia completa de lipasa acida lisosomicaDeficiencia completa de lipasa acida lisosomica No hidrolizan los lípidos neutros=acumula intra No hidrolizan los lípidos neutros=acumula intra

celularcelular Fatal en el 1er año de vidaFatal en el 1er año de vida Primeras semanas de vida:Primeras semanas de vida:

HepatoesplenomegaliaHepatoesplenomegaliaEsteatorreaEsteatorreaCalcificación suprarrenalCalcificación suprarrenalIncapacidad para medrar (crecer-aumentar de Incapacidad para medrar (crecer-aumentar de

tamaño)tamaño)

DX DX Actividad de lipasa acida en fibroblastos o muestras de Actividad de lipasa acida en fibroblastos o muestras de

tejido hepáticotejido hepático

Almacenamiento de ester de colesteriloAlmacenamiento de ester de colesterilo

Actividad lipasa acida es detectable pero Actividad lipasa acida es detectable pero bajabaja

Infancia:Infancia:HepatomegaliaHepatomegaliaHiperlipidemia mixtaHiperlipidemia mixta

Etapa tardía de la vida: fibrosis hepática, HTP, Etapa tardía de la vida: fibrosis hepática, HTP, aterosclerosis prematuraaterosclerosis prematura

CITOESTEROLEMIA CITOESTEROLEMIA (sitoesterolemia, (sitoesterolemia, fitoesterolemia)fitoesterolemia)

Autosómica recesivaAutosómica recesiva RaraRara Mutaciones en uno de dos miembros de la Mutaciones en uno de dos miembros de la

familia del transportador de cartucho que familia del transportador de cartucho que se une al ATP, ABCG5 Y ABCG8se une al ATP, ABCG5 Y ABCG8

Genes expresados en el intestino e hígado Genes expresados en el intestino e hígado = complejo funcional para limitar la = complejo funcional para limitar la absorción intestinal y favorecer la absorción intestinal y favorecer la excreción biliar de esteroides neutros excreción biliar de esteroides neutros derivados de plantas y animalesderivados de plantas y animales

Individuos normales < 5% de los Individuos normales < 5% de los esteroles vegetales alimentarios de los esteroles vegetales alimentarios de los que el citoesterol es el mas abundante que el citoesterol es el mas abundante – absorben en ID y se descargan al – absorben en ID y se descargan al hígadohígado

Esteroles de origen vegetal son Esteroles de origen vegetal son secretados por el hígado hacia la bilis y secretados por el hígado hacia la bilis y en plasma están muy bajosen plasma están muy bajos

****************************************************************************Citoesterolemia: absorción aumentada Citoesterolemia: absorción aumentada

y excreción reducida biliar : aumento e y excreción reducida biliar : aumento e citoesterol y esteroles vegetales citoesterol y esteroles vegetales

Transito de colesterol alteradoTransito de colesterol alteradoXantomas cutáneos y tendinososXantomas cutáneos y tendinososAterosclerosis prematuraAterosclerosis prematuraEpisodios de hemólisis consecutivos a Episodios de hemólisis consecutivos a

la incorporación de esteroles vegetales la incorporación de esteroles vegetales a la membrana eritrocitica ****a la membrana eritrocitica ****

Sospecha: colesterol en plasma Sospecha: colesterol en plasma descienda > 40% con dieta baja en descienda > 40% con dieta baja en colesterol sin perdida de pesocolesterol sin perdida de peso

Confirma:Confirma:Nivel alto de colesterol en plasmaNivel alto de colesterol en plasmaLa hipercolesterolemia no responde a La hipercolesterolemia no responde a

inhibidores de la reductasa de HMG-CoAinhibidores de la reductasa de HMG-CoAPero los secuestradores de ácidos Pero los secuestradores de ácidos

biliares y los inhibidores de la absorción biliares y los inhibidores de la absorción de colesterol (ezetimibe) son eficaces de colesterol (ezetimibe) son eficaces para reducir los niveles plasmáticos de para reducir los niveles plasmáticos de esterol en el pxesterol en el px