SINTESIS DEL COLESTEROL

JORGE ALONSO MARIN CARDENAS RESIDENTE I TOXICOLOGIAUNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

COLESTEROL • Presente en el plasma, LIBRE.

• Almacenado en tejidos (COMBINADO CON ACIDO GRASO DE CADENA LARGA →

ESTER DE COLESTERILO)

• COLESTEROL es un lípido anfifatico.

• Se sintetiza a partir de ACETIL CoA.

• Precursor de todos los otros esteroides.

componente estructural escencial de la membrana plasmática y de la capa externa de las lipoproteínas plasmáticas

CorticoesteroidesHormonas sexuales

Ácidos biliaresVitamina D

Se encuentra en alimentos de origen

animal

La LDL plasmática.

Es el vehiculo de captación de

colesterol y el ester de colesterilo en muchos tejidos

colesterol libre

extraido de los tejidos

HDL plasmática Hígado

Eliminación

SIN TRANSFORMACIÓN

CONVERSION EN ACIDOS BILIARES(transporte inverso del colesterol)

• Componente principal de Cálculos biliares.

• PROCESO PATOLÓGICO = Génesis de ateroesclerosis

EL COLESTEROL SE OBTIENE CASI POR IGUAL DE LA DIETA Y DE LA BIOSINTESIS• Un poco mas de la mitad se

produce por sintesis. (700 mg/dia)

• HIGADO y el INTESTINO aportan cada uno 10%

• Sintesis en RETICULO ENDOPLASMICO y CITOSOL

ACETIL CoA ES LA FUENTE DE TODOS LOS ATOMOS DE CARBONO DEL COLESTEROL

LA BIOSISNTESIS DEL COLESTEROL SE PUEDE DIVIDIR EN 5 ETAPAS

SINTESIS DE MEVALONATO

FORMACION DE UNIDADES ISOPRETENIODES

FORMACION DE ESCUALENO FORMACION DE LANOSTEROL

FORMACION DE COLESTEROL

ETAPA REGULADORA PRINCIPAL EN LA SINTESIS DE COLESTEROL

SINTESIS DE MEVALONATO

HIDROXIMETIL GLUTARIL CoA SINTASA

FORMACIÓN DE UNIDADES ISOPRENOIDES

El ATP fosforila de forma activa al MEVALONATO,

mediante tres sinasas

Otra condensación con difosfato de isopentenilo para formar:

DIFOSFATO DE FARNESILO

El difosfato de isopentenilo se isomeriza por desplazamiento de doble enlace para formar

DIFOSFATO DE DIMETILALILO

Se condensa con otra molécula de difosfato de

isopentenilo para formar:

DIFOSFATO DE GERANILO

Dos moleculas de difosfato de farnesilo

se condensan para formar :

ESCUALENO

FORMACION DE ESCUALENOSeis unidades isopreteniodes forman escualeno

FORMACIÓN DE LANOSTEROL

El escualeno se pliega en una estructura que se asemeja al núcleo esteroide

• Se genera a partir del lanosterol en la membrana del retículo endoplásmico.

FORMACIÓN DE COLESTEROL

Se relaciona con cambios en el núcleo esteroide y la

cadena lateral

LA SINTESIS DE COLESTEROL SE CONTROLA MEDIANTE LA REGULACIÓN

DE LA HMG- CoA REDUCTASA

• Es una regulación al inicio de la via

• El colesterol de la dieta inh la síntesis hepática.

• El mevalonato y el colesterol inh la HMG- CoA reductasa en el hígado.

• El colesterol y metabolitos reprimen la transcripción de la HMG- CoA reductasa, mediante la activacion de un factor transcriptor de una:Proteína fijadora de elementos reguladores de

esterol (PFERE)

• La SREBP es una familia de proteinas que regulan la transcripción de un rango de genes involucrados en la captación y metabolismo del colesterol y otros lípidos.

• Además hay variación diurna en la síntesis de colesterol y la actividad de la reductasa.

• También existe regulación con la modificación posterior a la traducción

• Mecanismos de fosforilación - desfosforilación modifican de forma reversible la actividad

• insulina• Hormona tiroidea↑ la actividad

de la HMG CoA reductasa

• Glucagón• Glucocorticoides↓ la actividad

de la HMG CoA reductasa

FACTORES AFECTAN EQUILIBRIO DE COLESTEROL EN LOS TEJIDOS

El aumento de colesterol intracelular se debe a:

• Los receptores captan lipoproteínas que contienen colesterol.

• Captación de colesterol libre de proteínas que contiene colesterol.

• Síntesis de colesterol e hidrólisis de esteres de colesterilo (ester de colesterilo hidrolasa)

EL EQUILIBRIO DEL COLESTEROL SE REGULA:

La disminución del colesterol intracelular :

– Liberación de colesterol de la membrana hacia HDL (promovida por la LCAT – Lecitina: colesterol aciltransferasa)

– Esterificación de colesterol por la ACAT (acil CoA: colesterol aciltransferasa)

–Utilización de colesterol para la síntesis de otros esteroides (hormonas , ácidos biliares en el hígado)

EL COLESTEROL ES TRANSPORTADO ENTRE LOS TEJIDOS POR MEDIO DE PROTEINAS PLASMÁTICAS

• La mayor parte del colesterol plasmático se encuentra en forma esterificada.

• Se transporta mediante las proteínas del plasma.

• Dado que el colesterol es hidrófobo se debe transportar unido a proteínas.

• La proporción mas elevada de colesterol se encuentra en las LDL.

• El colesterol de la dieta se equilibra con el plasmático en días y con el de los tejidos en semanas.

• El ester de colesterilo de la dieta, se hidroliza a colesterol, que luego absorbe el intestino junto con el colesterol no esterificado y otros lípidos de la dieta

Colesterol absorbido 80- 90 % se esterifica

en la mucosa intestinal

95% de colesterol de los quilomicrones se

libera al higado

Cada molecula esta formada por un nucleo

hidrofobo y rodeado por capa de lipidos

polares

• Se forma una capa de hidratación alrededor de la lipoproteína.

• La carga positiva del átomo de hidrogeno del fosfolípido, forma enlace iónico con el ión hidroxilo carga negativamente del medio acuoso.

• las moléculas de colesterol libre estabilizan.

• Las apoproteinas aumentan la solubilidad en agua

•Quilomicrones

•VLDL•HDL

TRANSPORTADORES MAYORITARIOS DE

LIPIDOS

•IDL•LDL

METABOLISMO DE VLDL

GENERA

•Formación de remanentes de quilomicrones.

METABOLISMO DE QUILOMICRONES

APOPROTEINASAUMENTAN LA SOLUBILIDAD Y ESTABILIZAN

LA ESTRUCTURA DE LA PARTICULA Y ADEMAS:

•Activan proteínas necesarias para el metabolismo de las lipoproteínas.

•Actúa como ligando en la superficie de las lipoproteínas que reconocen receptores específicos en tejidos periféricos.

10 apoproteinas principales

SE CLASIFICAN EN 8 CLASES PRINCIPALES

QUILOMICRONES

• Las lipoproteínas de mayor tamaño.

• Las menos densas (por contenido de triacil gliceroles)

• Se sintetizan a partir de lípidos de la alimentación.

• La apoC II activa la lipoprotein lipasa (LPL) – LPL = Se proyecta a la luz de los capilares

en:• Tejido adiposo•Músculo cardiaco•Músculo esquelético.• Cel acinar de tejido mamario.

• Esta activación permite a la LPL, hidrolizar los quilomicrones en la cel diana.

QUILOMICRONES REMANENTE

SON LIBERADAS AL TORRENTE SANGUINEOLos triacil gliceroles se empaquetan

junto con apoproteinas (apoB, apo C11 y apoE), colesterol libre y esterificado,

fosfolipidosSE FORMAN

VLDL

Si la ingestión de ácidos grasos

superan la necesidad inmediata de

combustible del hígado , estos se convierten en

triacil gliceroles.

LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL)

SE TRANSPOTA HASTA LOS TEJIDOS, DONDE POR LA ACTIVACION DE LA apoC11 las LPL HIDROLIZAN PARTE DEL

NUCLEO

VLDL remanente (captadas por el hígado al unir apoE) 50%

LIPOPROTEINAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL) Y LIPOPROTEINAS DE

BAJA DENSIDAD (LDL)

• 50% de las VLDL, no son captadas por el hígado.

• Sufren eliminación adicional del núcleo para formar IDL.

LAS LDL SON RICAS EN COLESTEROL Y ESTERES

DE COLESTEROL

En el sinusoide hepático la triglicérido lipasa hepática ,

realiza eliminación adicional de triacil gliceroles de las IDL

Se degradan y se forma

LDL

60% de las LDL se transportan y son endocitadas en el Hígado (apoB-100)

40% de las LDL se trasnporta a tejidos

extrahepaticos

Exceso de LDL Captación inespecífica por los macrófagos, ceracnos a las cel

endoteliales de las arterias

LIPOPROTEINAS DE DENSIDAD ALTAHDL

• Se pueden formar por diversos mecanismos:

– Síntesis de HDL nacientes por el hígado e intestino (núcleo hueco con cantidad escasa de triacil gliceroles y esteres de colesterol)

– Gemación de apoproteínas de los quilomicrones y las VLDL ) al ser digeridos por la LPL

– La apoproteína A1 adquiere colesterol y fosfolipidos de otras apoproteinas y memb celulares

TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL

• Requiere un movimiento direccional del colesterol de la cel a la lipoproteina.

• Las cel tienen apoproteina ABC1 (que saca del colesterol de la semicapa interna a la externa de la membrana) x hidrólisis de ATP

• Es aceptado por la partícula de HDL

TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL

Para atrapar el colesterol en la HDL esta adquiere la

LCAT de la circulacion

Cataliza la transferencia de un ácido graso de la lecitina (posición 2) de cubierta de la particula al grupo 3 hidroxi del

colesterol

SE FORMA :

ESTER DE COLESTEROL

Migra al núcleo de la HDL

GRACIAS