I. LOKAL renin-angiotensin SISTEM

A. Definisi RAS Lokal. Dalam definisi "buku", sistem renin-angiotensin (RAS) adalah sistem peptidergic dengan karakteristik endokrin. Substrat dari sistem, angiotensinogen, sebuah glikoprotein, dilepaskan dari hati (152, 250, 444) dan yang terdapat dalam sirkulasi oleh enzim renin yang disekresikan dari bagian juxtaglomerular ginjal (245, 250, 540, 631) untuk membentuk angiotensin decapeptide (ANG)

I. ANG kemudian diaktifkan menjadi octapeptide ANG II oleh angiotensin converting enzyme (ACE), sebuah membran metaloproteinase, yang terdapat dalam konsentrasi tinggi pada permukaan sel endotel dalam sirkulasi paru-paru (109, 111, 250, 486, 664, 665, 767). ANG II, yang dianggap sebagai efektor peptida utama dari RAS, kemudian bertindak berdasarkan reseptor spesifik, misalnya, untuk menginduksi vasokonstriksi oleh berinteraksi dengan reseptor ANG pada otot polos vaskular sel dengan merangsang pelepasan aldosteron darikorteks adrenal (250, 285, 562). Dalam mempelajari RAS, yang telah dilakukan denganbukti-bukti yang dikumpulkan selama puluhan tahun, harus diperluas secara signifikan dengan temuan yang baru dalam meningkatkan kompleksitas sistem. Berbeda ANG reseptor (AT1,AT2, AT4) dan transduksi jalur sinyal yang terlibat telah diketahui (142, 306, 462, 505, 604, 639, 681, 691, 712, 724, 785). Selain itu, potongan peptida tambahan seperti ANG-(1-7) telah diidentifikasi (200, 310, 420, 595, 769), dan jalur alternatif pembentukan II ANG,misalnya, telah diketahui serin protease chymase (dapat membelah ANG I membentuk ANG II), (20, 728, 730, 781).

Perubahan yang dihasilkan dari pandangan kita tentang RAS adalah pengenalan konsep sistem renin angiotensin "lokal" atau "jaringan" (178, 415, 527). Konsep ini adalah berdasarkan temuan komponen RAS di tempat yang tidak mungkin (Seperti "enzim ginjal" renin di otak) di mana tindakan sistem endokrin tidak bisa menjelaskan temuan tersebut (219, 220). Hal ini pada akhirnya menyebabkan timbulnya hipotesis baru dan konsep fungsional perjalanan lokal RAS berdasarkan sistem sintesis ANG II pada jaringan. Hal ini tidak mengherankan bahwa pengertian jaringan berbasis RAS dengan tindakan independen tidak diterima dengan sangat antusias, tetapi lebih mengarah pada kontroversi yang signifikan pada subjek. Namun demikian, database pada RAS lokal yang telah dikumpulkan selama ini telah meyakinkan dan diperkuat oleh penggunaan dua kemajuan teknis utama yaitu penggunaan biologi molekuler dan ketersediaan model transgenik dengan ekspresi komponen RAS yang berubah (28, 31, 106, 370, 377, 534, 537, 696).

Gen-gen untuk semua komponen dari RAS telah dikloning, dan studi ekspresi gen dapat menentukan dan regulasi ekspresi mRNA di banyak jaringan, menunjukkankemungkinan dalam sintesis lokal ANG II. Ekspresi gen RAS pada tikus transgenik dan tikus telah memungkinkan studi lebih mendalam tentang fungsi lokal RAS (28, 31, 106,370, 376, 534, 537, 696). Menjadi semakin jelas bahwa sistem ini tidak keseluruhan terisolasi namun dapat berinteraksi dengan endokrin RAS serta sistem peptida lainnya(seperti sistem endotelin) pada berbagai tingkatan (538, 582, 585, 614). Kontroversi awal pada

konsep baru dari jaringan RAS didasarkan pada pertanyaan sintesis lokalterhadap serapan dari peredaran. Contoh kasusnya merupakan kontroversi antara peneliti setelahdemonstrasi ekspresi renin di dalam jantung (178, 415) dan mereka mempertanyakan sintesis renin lokal (751). Ini kontroversi didasarkan pada kenyataan bahwa deteksi reninmRNA pada jantung hanya dapat dibuktikan tidak konsisten, yang mengarah ke saran bahwa studi mengukur renin jantung berdasarkan pada artefak kontaminasidengan renin plasma atau serapan renin aktif dari sirkulasi. Masalah ini seharusnya tidak mengancam konsep RAS lokal, karena baik mekanisme dan tindakan dapat memberikan kontribusi lokal sintesis ANG.

B. Komponen Lokal RAS

Karakteristik dan pentingnya pengaturan bagian dari RAS pada jaringan seperti renin,angiotensinogen, ACE, dan peptida ANG (ANG I dan II) telah ditinjau secara luas (27, 172, 177, 381, 415, 482, 527, 727) dan tidak akan dibahas lebih lanjut. Fokus bagian ini diatur lebih pada penemuan terakhir tentang faktor baru dan jalur yang terlibat dalam fungsi dan biosintesis ANG.

1. Pengikatan dan reseptor-reseptor prorenin dan renin.

Pengikatan prorenin dan renin pada permukaan selpada jaringan sangat penting penting sehubungan dengan fisiologi RAS lokal pada tingkat jaringan di organ, karena RASmenyediakan mekanisme untuk menghasilkan ANG II secara lokal bila terdapatkelebihan ANG II yang dihasilkan dalam plasma. Sebelumnya, diketahui bahwa pengikatan prorenin dan atau renin bertanggung jawab untuk penyerapan ke dalam jaringan (5). Hal tersebutmenimbulkan hipotesis bahwa mekanisme pengikatan prorenin dan / atau renin (yang dikenal juga untuk enzim lainnya) dibandingkan biosintesis renin de novo di situs lokal jelas bertanggung jawab atas aksi lokal ANG II. Pemahaman kita tentang peran potensial prorenin dan pengikatan renin secara signifikan telah diperluas dengan karakterisasidari beberapa protein yang mampu mengikat prorenin dan atau renin (87, 315, 488, 490).

Reseptor manosa-6-fosfat (M6P) telah terbukti terlibat dalam penyerapan renin dan prorenin ke dalam sel (132, 602, 733, 737). M6P kation-independen langsung bergabung dengan protein-protein G (225, 603) dan tidak mengikat prorenin dan renin saja tetapi pada umumnya terlibat dalam mengangkut protein yang mengandung residu M6P yang memicu internalisasi dan inaktivasi terhadap insulin-like growth factor II(225). M6P dapat mengikat renin dan prorenin pada miosit jantung tikus neonatal (601) dan pada sel-sel endotel manusia (5). Hanya glikosilasi prorenin dan renin terikat oleh reseptor ini, dan mengikat adalah diikuti oleh aktivasi dan internalisasi proteolitik dan selanjutnya terjadi degradasi langsung renin seperti yang ditunjukkan pada sel jantung (488, 601). Khususnya dalam studi terhadap sel endotel menunjukkan bahwa penyerapan prorenin oleh M6P merupakan “clearance mechanism”(733). Peran miosit jantung sebagai reseptor pembersihan pada miosit jantung didukung oleh penemuan bahwa pembentukan

intraseluler ANG tidak bisa terjadi mengikuti penyerapan (pro)renin dalam sel-sel (315, 603). Selain itu, Peters dkk. (542) memberikan bukti keberadaan untuk “prorenin binding protein” pada sel-sel jantung berbeda dengan reseptor M6P. Fungsi yang penting dari internalisasi prorenin dalam kardiomiosit ditunjukkan secara in vitro dan in vivo, mendukung konsep sebuah intracrine RAS pada sel-sel ini (488, 542).

Hal ini juga telah menunjukkan bahwa protein yang berinteraksi dengan renin dapat berperan sebagai inhibitor-inhibitor renin in vivo, seperti “renin binding protein” (RnBP) yang diisolasi dari ginjal babi (698) dan diidentifikasi pada babi, tikus, dan jaringan manusia (693, 697, 698). Awalnya, RnBP diidentifikasi sebagai protein dalam ginjal yang mampumengikat renin di homogenat ginjal sehingga menimbulkan kompleks renin dengan berat molekul tinggi (698). Selanjutnya, RnBP terbukti identik dengan N-asil-D-glukosamin 2-epimerase (437, 699). Pengkodean gen RnBP telah dipetakan pada kromosom X (697), danpemetaan kromosom pada tikus menunjukkan bahwa lokus ini tidak berpengaruh dalam pengukuran kuantitatif tekanan darah pada lokus yang sebelumnya diidentifikasi pada model tikus dengan hipertensi(812). Selain itu, kegagalan dari pengkodean gen untuk protein pada tikus tidak menunjukkan efek pada kegiatan RAS atau tekanan darah (621). Hal ini menunjukkan bahwa RnBP memiliki signifikansi fungsional yang sedikit.

Berbeda dengan studi-studi negatif, reseptor renin spesifik pada manusia telah dapat diidentifikasi dengan ekspresi kloning (490). DNA komplementer pada reseptor renin dapat mengkode 350 protein asam amino dengan satu domain transmembran dan tidak terdapat homologi apapun pada membran protein (490). Tingkat ekspresi tinggi terdeteksi di jantung, otak, dan plasenta pada tingkat mRNA, sementara tingkat yang lebih rendah diamati pada ginjal dan hati (488, 490).

Protein membran 45-kDa mengikat prorenin dan renin dan menunjukkan fungsi ganda (488). Pertama, mengikat prorenin mengaktifkan efek seluler yang independendari generasi ANG II dengan mengaktifkan mitogen-activated protein (MAP) kinase p(42)/p (44) dan ekstraseluler sinyal-regulated kinase (ERK) 1/2 (488, 490). Kedua, reseptor ini bertindak sebagai kofaktor dengan meningkatkan efisiensi timbulnya ANG I pada permukaan sel dengan reseptor-terikat prorenin dan renin (488, 490). Studi tambahan menunjukkan bahwa reseptor terlokalisir di ginjal, mesangium tersebut dan dalam subendothelium dari ginjal, rahim, danpembuluh darah jantung (488, 490). Nguyen dan rekan kerja (487, 489) menemukan bahwa renin dapat mengikat reseptor pada sel mesangial manusia dan menginduksi efek hipertrofik dan meningkatkan activator plasminogen inhibitor-1. Renin terikat dengan reseptor ini bukanlah diinternalisasi atau terdegradasi (487, 489). Gen penyandi untuk reseptor renin, yaitu ATP6AP2, terdapat pada peta kromosom X dan baru-baru ini terkait dengan familial X-linked keterbelakangan mental dan sindrom epilepsi (568). Fenotip klinis disebabkan olehmutasi unik penambahan exonic pada ATP6AP2, menunjukkan bahwa interaksi antara renin dan reseptornya tidak hanya penting untuk mengatur aktivitas sistem tetapi juga dalam mediasi proses transduksi sinyal, misalnya, dalam perkembangan otak dan fungsi kognitif (568).

Dalam regulasi RAS menunjukkan bahwa prorenin merupakan prekursor inaktif renin yang tidak proteolitik diri mengaktifkan seperti, misalnya, pepsinogen (689). Fenomena ini telah dikaitkan ke prosegment dengan 43 nya residunya yang menempel pada NH2 terminal renin dewasa dan mencegah interaksi dengan angiotensinogen terjadi pembelahan ANG I (40, 267, 650). Sementara sebelumnya dalam studi in vitro menunjukkan bahwa prorenin dapat diaktifkan oleh endopeptidases seperti tripsin dan cathepsin B atau oleh mekanisme nonproteolytic misalnya dengan pH rendah (245, 465, 689), mekanisme tersebut melibatkan dalam aktivasi prorenin in vivo dan peran fisiologisnya masih tidak sepenuhnya diketahui (689). Baru-baru ini, studi dengan menggunakan antibodi spesifik dirancang dari struktur tersier prorenin telah menunjukkan bahwa ada penting daerah di wilayah NH2-terminal prorenin,yang bertanggung jawab untuk aktivasi bentuk nonproteolytic (689). Suzuki et al. (689) telah menunjukkan dua segmen utama di wilayah ini disebut sebagai "gerbang" dan "pegangan" daerah. Penelitian selanjutnya (296) yang lebih lanjut menunjukkan pengikatan protein – protein spesifik tertentu, berikatan dengan daerah "pegangan", bertanggung jawab untuk aktivasi nonproteolytic prorenin melalui perubahan induksi. Penemuan ini memberi pandangan baru pada awal pengamatan peran fungsional independen prorenin, yang menunjukkan bahwa prorenin merupakan penanda yang berguna pada komplikasi diabetes mikrovaskuler (143, 423, 481) dan tumor Wilm (379).

Pada ginjal telah diketahui terjadi penyerapan prorenin dan aktivasi intrarenal pada RAS ginjal yang bertanggung jawab untuk memicu kerusakan ginjal dan perubahan mikrovaskuler(296). Menariknya, pada studi transgenik sebelumnya telah didapatkan kesimpulan yang sama dengan menggunakan pendekatan terbalik (740). Ekspresi yang berlebihan dari prorenin, terjadi mutagenesis di daerah pembelahan proteolitik pada tikus transgenik, menyebabkan kadar prorenin tinggi di dalam plasma dan fenotipe ginjal parah yang ditandai oleh nephrosclerosis parah dengan tidak adanya peningkatan tekanan darah (740). Mekanisme timbulnya aktivasi nonproteolytic prorenin harus diuraikan yang akhirnya bisa memecahkan kontroversi peningkatan level prorenin dan fenotipe kardiovaskular tidak hanya terjadi di ginjal tetapi juga pada organ lain seperti jantung (542). Mekanisme yang diusulkan dapat menjadi dasaruntuk memahami fenomena ini dan memberikan pandangan baru dalam fungsi intraseluler RAS dan regulasi renin aktif independen dalam plasma. Identifikasi reseptor ini dapat memainkan peran penting untuk memahami efek seluler dari regulasi prorenin / renin pembentukan sel-spesifik ANG II. Penemuan ini dapat mengubah pandangan kami mengenai fungsi jaringan RAS dengan menentukan peran fungsional independen prorenin dan renin yang terpisahdari efek ANG II (dan peptida lainnya) yang dihasilkan dalam kaskade RAS pada umumnya. Namun, fungsi, relevansi, dan spesifisitas jaringan reseptor renin dan mekanisme perlekatan pro (renin) potensial lainnya masih kurang jelas, dan penelitian masa depan harus menyelidikiapakah situs tersebut berfungsi sendiri, bersama, atau dalam kombinasi dengan mekanisme lain di tingkat jaringan (87).

2. ANG-(1-7)

Alternatif hasil disosiasinya ANG I telah dianggap sebagai peptida fungsional dalam RAS (200, 201, 595, 596). Yang paling ekstensif dipelajari adalah ANG-(1-7), yang dihasilkan oleh aksi beberapa enzim ACE-independen dari ANG I (200). Beberapa enzim ini seperti neprylisin juga terlibat dalam metabolisme faktor atrial natriuretik dan bradikinin, dan ACE telah ditunjukkan untuk aktif dalam metabolisme dan pemecahan ANG-(1-7), menunjukkan interaksi yang kompleks antara berbagai sistem peptida kardiovaskular (769). ANG-(1-7) memiliki beberapa tindakan yang sebagian besar berlawanan denagan yang dijelaskan untuk ANG II, (201 310, 420,596).3. ACE dan ACE2

Akhir-akhir ini, peran fungsional ACE mencakup penanda luar-dalam telah diidentifikasi oleh Fleming dan rekan (208, 353-355). Mereka menunjukkan bahwa inhibitor ACEmengikat ke ACE mengaktifkan ACE-associated casein kinase 2 (CK2)-dimediasi fosforilasi ACE Ser-1270 (355). Bergantung pada awal fosforilasi, ACE-associated c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) diaktifkan kembali, kemungkinan besar melalui ACE associated mitogen-activated protein kinase kinase 7 (MKK7), menyebabkan akumulasi c-Jun terfosforilasi dalam inti dan peningkatan aktivitas DNA-binding protein pada aktivator-1 (AP-1, c-Jun dimer) (353). Aktivasi AP-1 mempengaruhi ekspresi gen endotel, contohnya peningkatan ACE disertaiekspresi siklooksigenase-2 (COX-2) (354). Demikianlah menunjukkan bahwa perlekatan dari ACE inhibitor dengan ACE mengakibatkan timbulnya aktivasi sinyal yang mungkin mempengaruhi ekspresi beberapa protein (208). Karakterisasi dari jalur sinyal baru melalui ACE dapat menunjukkan beberapa efek menguntungkan dari inhibitor ACE dapat dikaitkan dengan aktivasi sinyal kaskade ACE yang berbeda dibandingkan dengan perubahan pada ANG II dan bradikinin (208).

ACE2 merupakan zinc metalloprotease dengan aktivitas Carboxypeptidaseyang membagi 42% identitas dengan bagian katalitik somatik ACE dan didapat dari sel-sel dengan pemutusan NH2-terminal ke domain transmembran (169, 713). ACE2 terlibat dalam pembentukan peptida-peptida alternatif angiotensin khususnya dengan konversidari ANG II menjadi ANG-(1-7) dan ANG I menjadi ANG-(1-9) (169,741). Jadi, sementara ACE menghasilkan ANG II dari ANG I melalui pembelahan dipeptida terminal-COOH His-Leu, ACE2 mengkatalisis konversi dari ANG-II menjadi ANG-(1-7) dengan menghapus asam amino fenilalanin terminal-COOH. Selain itu, ACE2 bisa memecah residu COOH-terminal dari ANG decapeptide ANG I, sehingga menghasilkan ANG-(1-9) nonapeptide, yang mungkin selanjutnya oleh ACE dikonversi ke ANG-(1O7). ACE2 juga dapat membelah des-Arg(9)-bradikinin tetapi tidak menghidrolisis bradikinin dan tidak sensitif terhadap ACE inhibitors (169, 713, 741). Kenyataannya bahwa ACE2 menghasilkan vasodilator ANG-(1-7) dapat dilihat pada saat RAS aktif dalam mekanisme kesimbangan jaringan yang spesifik.

Ekspresi ACE2 adalah (dibandingkan dengan ACE) relatif terbatas pada pembuluh darah jantung dan tubular epitel pada ginjal, yang bersama-sama dengan tingkatan aktivitas enzim mungkin memberikan pengaturan fungsi fisiologis volume dan tekanan darah yang berbeda

(128, 713). Sebuah penelitian baru (119) telah memetakan ACE2 ke daerah pada kromosom X yang diperkirakan terlibat dalam modulasi genetik hipertensi (271, 794, 812). Namun, peran potensial ACE2 untuk hipertensi genetik dipertanyakan sejakterdapat analisis ekspresi ACE2 dalam kelompok percobaan tikus dengan hipertensi (119) adalah berbeda dengan efek alelik pada lokus tekanan darah yang diobservasi pada analisis pemetaandengan strain (271, 794, 812). Crackower dkk. (119) melakukan sejumlah sutdi knock-out pada tikus dan Drosophila, dan sementara hanya ada efek sederhana pada tekanan darah tikus, manipulasi genetik mengakibatkan perubahan berat pada kontraktilitas jantung,dikombinasikan dengan kenaikan jantung tingkat ANG II dan induksi jalur gen mediasi sebagai respon terhadap hipoksia (119). Oleh karena itu telah disarankan ACE2 yang penting sebagai pengatur dan pengembangan fungsi jantung. Selanjutnya ekspresi studi dari ACE2 pada tingkat mRNA dan protein memperpanjang spektrum organ di mana enzim ini dinyatakan (251, 251, 257) dan khususnya menunjukkan bahwa ACE2 terdapat banyak pada manusia dalam epiteldari paru-paru dan usus kecil (251). Namun tidak ada gambaran yang jelas dari ekspresi ACE2 pada distribusi jaringan dan peran fisiologis ACE2 belum diperoleh. Menariknya, di dalam sel, ACE2 merupakan reseptor fungsional untuk coronavirus yang terkait dengan sindrom pernafasan akut, yakni, SARS-COV (408, 789). Peran fungsional untuk ACE2 untuk SARS-COV replikasi in vivo telah dikonfirmasi pada tikus (364). Tambahan studi dapat menunjukkan bahwa ACE2 melindungi paru-paru kecelakaan yang disebabkan oleh SARS-COV dan agen lainnya (301, 364).

4. N-asetil-Ser-Asp-Lys-ProTelah diketahui bahwa ACE bertindak pada beberapa substrat

seperti ANG I dan bradikinin. Salah satunya, N-asetil-Ser-Asp-Lys-Pro (Ac-SDKP), adalah faktor hematopoetic yang merupakan substrat alami untuk NH2-terminaldomain dari ACE (573). Pemecahan Ac-SDKP dapat diblokir oleh pengobatan inhibitor ACE mengakibatkan peningkatan kadar plasma, dan telah diketahui bahwapengukuran Ac-SDKP bisa menjadi penanda untuk klinis efisiensi inhibisi ACE (25). Dalam sistem hematopoetic, Ac-SDKP bertindak pada siklus sel dan mencegah aktivasi sel induk pluripoten (26), dan tingkat Ac-SDKP baru saja berhubungan dengan anemia padapasien gagal jantung yang diobati dengan ACE inhibitor (734). Meskipun hubungannya untuk regulasi kardiovaskular masih masih belum jelas, data yang terkumpul memang mendukungperan fungsional Ac-SDKP (554, 555, 569, 761, 800). Fungsi tersebut mungkin termasuk stimulasi angiogenesis (761) dan efek khusus antifibrotic yang mungkin dapat menimbulkan efek dalam proses perbaikan dan remodeling di sistem kardiovaskular (554, 555, 569, 761, 800) dan ginjal (88, 646, 744).

5. ChymaseSebuah ANG II-pembentuk protease serin ditentukan oleh chymase jantung manusia

telah didalilkan sebagai aktivator dalam jalur pembentukan alternatif ANG II pada jantung (728,730). Hal tersebut tidak dipengaruhi oleh penghambatan ACE dan berhubungan sebagai jalur alternatif pembentukan ANG II (728, 730, 781). Meskipun beberapa enzim alternatif lainyang terlibat dalam pembentukan ANG II telah dijelaskan sebelumnya seperti cathepsins dan tonin, chymase layak untuk mendapatkan perhatian khusus karena spesifisitas substrat yang

tinggi. Enzim juga dinyatakan dalam pembuluh darah dinding, di mana telah diusulkan sebagai pemain mungkin dalam ANG II dimediasi arteriosklerosis (20). Meskipun hubungan utama untuk RAS jantung masih harus ditentukan sejak lokalisasi selular sebagian besar terbatas pada sel mast (418, 728), studi eksperimental dengan inhibitor selektif chymase pada hewan model dengan penyakit jantung sejauh ini mendapatkan hasil yang menjanjikan (167, 700).

6. Reseptor-reseptor angiotensinTindakan ANG II terutama dimediasi oleh dua tujuh domain reseptor transmembran disebut AT1dan AT2 yang menunjukkan regulasi dan fungsi dengan pola yang kompleks (142, 306, 336, 462, 604, 639, 681, 712, 724, 725, 785). Pada tikus, dua subtipe AT1 telahkloning dan ditandai, mereka disebut AT1A dan AT1B (302). Subtipe AT1 dan AT2 menunjukkan sifat yang mirip dari perlekatan ANG II tetapi berbeda dalam struktur genomik danlokalisasi serta regulasi dan ekspresi spesifik jaringan (142). Sedangkan sebagian besar tindakan ANG II yang paling dikenal seperti vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron yang dimediasi oleh reseptor AT1, reseptor AT2 memiliki telah dianggap lebih dari sebuah teka-teki (403, 724). Hal tersebut tampaknya memainkan peran fungsi penting dalam perkembangan kehamilan, dan pada orang dewasa, aksi yang dimediasi oleh AT2 berlawanan dengan efek AT1 seperti proliferasi sel in vitro (681) dan in vivo (462). Meningkatkan bukti mendukung peran AT2 terutama dalam regulasi pertumbuhan, diferensiasi, dan regenerasi jaringan saraf (676). Keberadaan reseptor ANG tambahan AT4 disebut telah dihipotesiskan, yang berinteraksi dengan sebuah potongan ANG peptida, ANG IV atau ANG-(3-8) (66, 89, 691, 785). Jadi reseptor-reseptor AT4 awalnya didefinisikan sebagai, situs spesifik afinitas tinggi melekat dengan hexapeptide ANG IV. Selanjutnya, peptida LVV-hemorphin 7 adalah juga terbukti merupakan ligan bioaktif dari reseptor AT4 (453). tempat perlekatan AT4 ditemukan di otot jantung, polos vaskular, ginjal, usus besar, kelenjar adrenal, prostat, dan banyak daerah otak yang mengatur fungsi sensorik dan motorik (66, 89, 255, 691, 785).

Saat ini dua mekanisme tambahan baru perlekatan reseptor ANG menyebabkan efek kontras telah dilaporkan (1, 140, 141, 756). Pertama, Abdalla dkk. (1) melaporkan bahwa reseptor AT2 dapat langsung berikatan dengan reseptor AT1 dan memiliki fungsi berlawanan dari AT1. Hal ini menunjukkan bahwa heterodimerization antara kedua reseptormenyebabkan penghambatan sinyal AT1 yang independen dari aktivasi reseptor AT2 (1). Kedua, aktivasi dari event reseptor AT1 oleh autoantibodi pada wanita dengan preeklampsiaditunjukkan (756). Stimulasi autoantibodi Ini ditujukan ke AT1 reseptor ekstraseluler loop kedua dan mampu menginduksi “PKC-mediated effect” dalam sel otot polos vaskuler (756). Meskipunkedua mekanisme tersebut belum terbukti dan dikonfirmasi dengan pasti oleh kelompok independen, hal tersebut membuka untuk penelitian masa depan yang baru mengenai aktivasi dan inhibisi reseptor ANG.

6. MasProtoonkogen Mas ditandai dengan G protein-coupled reseptor yang awalnya digambarkan sebagai faktor yang terlibat dalam tumorigenesis. Diperkirakan Mas merupakan sebuah reseptor ANG fungsional (311). Hal tersebut ditentang sejak munculnya hipotesis bahwa akibat perlekatan ANG II dengan sel tidak bisa mengekspresikan Mas, menunjukkan bahwa hanyatidak langsung terlibat dalam transduksi sinyal II ANG. Percobaan tentang Mas tikus KO memang menunjukkan interaksi fungsional antara Mas dan reseptor AT1 (750). Interaksi ini mungkin disebabkan heterooligomerization antara Mas dan reseptor AT1 dan menyebabkan

inhibisi efek ANG II yang dimediasi oleh AT1 (359). Masih harus ditentukan, bagaimanapun, apakah terdapat efek yang dimediasi oleh ANG-(1O7) atau peptida ANG lain melalui Mas memang bisa menjadi relevansi fungsional dalam vivo (597).

Gambar. 1. Sistem renin-angiotensin (RAS) pada jantung. Renin dan angiotensinogen (AOGEN) sebagian besar diambil dari plasma atau dibentuk secara lokal. Produksi sel mast pada chymase

hati manusia dapat menyebabkan terjadinya jalur alternatif. Sintesis ANG II terjadi secara ekstrasel dan berperan pada sel reseptor spesifik pada tipe sel yang berbeda seperti kardiomiosit

dan fibroblas.

II. Lokalisasi dan Aspek Fungsional

Pada penelitian sebelumnya mengenai lokalisasi dan fungsi lokal atau jaringan RAS telah difokuskan pada hubungan patofisiologi, banyak pandangan baru dari peran fisiologis untuk sistem tersebut telah ditemukan. Kloning dari seluruh gen RAS yang berhubungan serta melakukan transgenik dan percobaan telah meningkatkan pengetahuan secara signifikan. Tampaknya mungkin bahwa aksi lokal dan sistemik RAS harus terintegrasi dalam tindakan bersama dari efek ANG-mediated. Selain itu, telah dihipotesiskan fungsi independen RAS lokal (misalnya, pada otak dimana komponen-komponen RAS juga dinyatakan pada daerah dalam penghalang darah-otak). Kontribusi paling penting dari aksi sistem lokal adalah fungsi mereka pada tingkat sel. Efek penting parakrin dan autokrin muncul, dimana memediasi efek sel tertentu dalam pertumbuhan sel, proliferasi, dan metabolisme. ada efek dari aksi RAS (175) intraseluler atau intracrine yang dimediasi oleh ANG yang terikat dalam inti sel (704). Namun demikian, konsep sintesis dan fungsi intraselular ANG II menunggu konfirmasi akhir. Tujuan dari pembahasan ini adalah untuk mengintegrasikan aspek lokalisasi komponen lokal RAS dengan fungsi dan difokuskan terutama pada fisiologis bukan implikasi patofisiologi dari temuan ini. Pada beberapa contoh, konsep patofisiologi akan digunakan untuk meningkatkan pemahaman

tentang dasar fisiologis mereka. Kami tidak membahas RAS pada kelenjar ginjal dan adrenal yang telah banyak dibahas di tempat lain (28, 59, 76, 259, 318, 343, 373, 376, 401, 425, 450, 473, 627, 652), dan kami lebih fokus pada RAS lokal di organ lain yang biasanya tidak berkaitan dengan pembentukan ANG.

A. Jantung

Keberadaan dan fungsi dari RAS spesifik pada jantung telah menjadi bahan perdebatan karena sulit untuk membedakan efek intracardiac timbulnya ANG II oleh plasma-borne ANG II. Namun demikian, menjadi sangat jelas bahwa tindakan obat jantung menghambat ANG II seperti ACE inhibitor dan ANG II reseptor blocker yang sebagian dijelaskan oleh efek lokal pada tingkat sel, misalnya, pada remodeling jantung. Peran fisiologis utama dari RAS pada jantung muncul untuk pemeliharaan rangsangan seluler lingkungan yang sesuai untuk menyeimbangkan rangsangan dan menghambat pertumbuhan sel dan proliferasi serta mediasi adaptif respon terhadap stres miokard, misalnya, setelah peregangan miosit. Representasi skematik dari jantung ANG jalur ditunjukkan pada Gambar 1.

1.Renin

Peran dan hubungan ekspresi renin cardiac telah menjadi pertentangan kontroversial, meskipun beberapa peneliti telah dapat mendeteksi renin mRNA pada jantung oleh Northern blotting (174),solution hybridization assays (531) dan RT-PCR (532) pada beberapa spesies. Ekspresi renin mRNA pada keseluruhan agak rendah dan jumlah mRNA sangat tinggi atau totalRNA harus digunakan untuk membawa sinyal renin lebih tinggi untuk dapat dideteksi. Peneliti lain menantang temuan dan tidak dapat menemukan bukti untuk ekspresi mRNA lokal dalam literatur (751), menyatakan bahwa pengukuran mRNA renin jantung didasarkan pada masalah kontaminasi dan artefak.Hal ini didukung oleh temuan bahwa kultur kardiomiosit atau fibroblas tidak mensintesis renin. Bukti penting adanya sintesis renin lokal pada jantung dapat diduga dengan overekspresi transgenik menggunakan promotor asal renin. Transgenik tikus membawa renin genom manusia tidak menunjukkan ekspresi renin jantung (798), sedangkan transgeniktikus membawa konstruk genom mouse gen Ren-2 di bawah kontrol promotor sendiri menyatakan tingkat mRNA renin tinggi di dalam jantung (549). Hal ini menunjukkanbahwa setidaknya dalam beberapa jenis spesies, jantung adalah sebuah tempat produksi renin extrarenal. Penulis-penulis lain menyatakan bila renin tidak disintesis di dalam jantungdalam kondisi fisiologis, ekspresi gen renin dapat terjadi dalam situasi patofisiologi (147). Sangat menarik untuk dicatat dalam konteks ini bahwa tambahan potongan mRNA renin telah dijelaskan dalam jaringan jantung yang tidak memiliki prefragment dari preprorenin dan hasil dalam pembentukan potongan protein prorenin disebut ekson 1A renin (103, 541). Karakterisasi awal isoform ini pada sel adrenokortikal tikus mengungkapkan bahwa transkrip alternatif encode untuk prorenin dipotong yang dimasukkan ke mitokondria (104). Berikut studi menunjukkan ekspresi ini dipotong isoform di jantung tikus dan menyarankan bahwa hanya transkrip renin alternatif tetapi tidak isoform panjang penuh diekspresikan dalam jantung tikus (103, 541, 542).

Kesimpulan ini didasarkan pada studi di mana ekspresi renin adalah dianalisis dengan metode sensitif RT-PCR memungkinkan diferensiasi antara transkrip coding full-length untuk preprorenin dan transkrip coding untuk potongan isoform intraseluler (103, 541, 542). Sementara yang terakhir terdeteksi pada berbagai jaringan tikus secara paralel dengan full-length mRNA, renin ekson 1A adalah satu-satunya transkrip gen renin dinyatakan pada jantung (103, 541, 542). Selain itu, hal itu menunjukkan bahwa penyakit seperti hipertrofi jantung atau infark miokard,tidak terdapat ekspresi coding fulllength mRNA untuk yang preprorenin tetapi transkrip ekson 1A renin meningkat (103, 542). Penemuan baru-baru ini pada regulasi diferensial preprorenin, yaitu full-length renin kalsik, dan renin ekson 1A dipotong pada jantung mungkin menjelaskan beberapa kontroversi sebelumnya dan perbedaan dalam literatur tentang ekspresi renin dalam jantung, karena peneliti tidak dapat membedakan antara kedua isoform sebelum identifikasi renin ekson 1A (541). Kurang kontroversial adalah bukti keberadaanrenin protein dalam jantung dihubungkan dengan serapan dari sirkulasi (134) baik karena penyerapan non spesifik (difusi) ke interstisiel selular (144, 315, 542) ataumelalui tindakan-tindakan spesifik situs mengikat fungsional ataureseptor untuk prorenin dan renin (87, 488, 490, 541). ItuM6P reseptor telah ditunjukkan untuk mengikat prorenin dan reninsel pada kardiomiosit (601, 603). Hipertrofi dari terisolasineonatal kardiomiosit dalam budaya dan peningkatansintesis protein hanya terdeteksi selama coincubationdari prorenin dengan angiotensinogen, sementara prorenin mengikatsaja tidak berpengaruh (603). Efek dari prorenin ditambahangiotensinogen sebanding dengan yang dari 100 nMANG II, meskipun ANG II tingkat dalam medium selamapemaparan dari sel untuk prorenin ditambah angiotensinogenitu? 1 nM. Hal ini menunjukkan bahwa generasi ANG jantung IIoleh sirkulasi renin terjadi terutama pada selpermukaan (315, 603). Selain itu, baru diidentifikasi prorenindan renin reseptor yang mampu mengaktifkantransduksi sinyal melalui MAP kinase dan ERK secara independendari generasi II ANG menunjukkan ekspresi tinggitingkat dalam hati (488, 490). Secara keseluruhan, temuan inimendukung konsep bahwa peran fisiologisjaringan RAS dalam hati tergantung pada perakitan prorenindan renin reseptor mengikat termasuk M6P dan ANGreseptor (488, 603). Ini mikro menguntungkanakan memungkinkan efisiensi maksimal lokal generasi II ANG,yaitu, mengikat langsung dari ANG II reseptornyadengan kerugian minimal ke dalam ruang ekstraseluler (315, 488,603).

Sebuah penelitian baru bisa menunjukkan bahwa renin unglycosylateddengan cepat diambil oleh kardiomiosit oleh mekanismeyang independen dari reseptor M6P dan transgeniktikus dengan overekspresi dari gen Ren-2 tikus(Yang memiliki tingkat prorenin tinggi dalam plasma) pameransangat ditingkatkan intraseluler tingkat unglycosylatedrenin di dalam hati mereka (542).2. ACEAdanya produksi ACE lokal di hati adalah,berbeda dengan renin, tidak peduli kontroversi. JantungACE mRNA dapat dengan mudah dideteksi dengan beberapa metodetikus (277, 362, 626) dan hati manusia (532). ACEkegiatan ini juga mudah terdeteksi, misalnya, dengan autoradiografi(796) atau uji enzimatik (278, 362, 726). Imunohistokimiatelah digunakan untuk melokalisasi dominansumber ekspresi ACE dalam darah jantungpembuluh dan endokardium (190), sedangkan penelitian mRNApada sel jantung berbudaya juga menemukan ekspresi ACE dikardiomiosit (536). Studi-studi ini telah dikonfirmasidengan studi ekspresi yang menunjukkan bahwa ACE hadir dalamlayak manusia kardiomiosit setelah infark miokard(284). ACE2 ekspresi juga telah ditunjukkan dalamjantung di kedua hewan (119, 713) dan manusia (67, 238).

3. ChymaseChymase hati manusia mengaktifkan ANG I ANG II tetapitidak dihambat oleh inhibitor ACE dan dapat bertindak sebagaiaktivator untuk jalur alternatif pembentukan II ANG.Menggunakan homogenat jantung secara keseluruhan, Urata dkk. (729) dijelaskanbahwa sampai 80% dari ANG aktivitas pembentuk II dijantung disebabkan chymase, sementara hanya 11% didasarkan padaACE aktivitas, menunjukkan pentingnya peningkatan darichymase jalur dalam hati manusia. Ketika membandingkanstudi pada manusia dan hewan, penting untuk mempertimbangkanperbedaan spesies penting dalam jalur dari intracardiacANG II generasi (30). Dalam hal ini, chymasedominan atas aktivitas ACE dalam hati manusia, akuntansijauh lebih tinggi untuk pembentukan Total ANG II dihati manusia dibandingkan dengan anjing, tikus, kelinci mouse, danhati (30). Pentingnya fungsional utama dari sebuah chymase-tergantung jalur pembentukan II ANG dalam hatitetap dipertanyakan karena sejumlah faktor: 1) klinis,

ACE inhibitor sangat efisien dalam pengobatanpenyakit jantung, 2) dalam kondisi eksperimental,sebagian besar II ANG dihasilkan oleh jantung utuhpembuluh darah dapat diblokir oleh ACE inhibitor, dan 3)ekspresi chymase hati manusia sangat terkotakdan sebagian besar terbatas pada sel mast (728).Namun demikian, ANG II yang menghasilkan jalur dalam hatiyang independen dari ACE mungkin sangatpenting dalam negara penyakit seperti hipertrofi jantung(407) dan gagal jantung (781).4. Angiotensinogen, ANG I, dan ANG IIDeteksi mRNA angiotensinogen dalam hatitelah digambarkan untuk mouse (174), tikus (268, 417), anjing(382), dan manusia (532). Meskipun tingkat mRNA jantungangiotensinogen lebih mudah terdeteksi darimereka renin, mereka rendah dibandingkan dengan yang ditemukan dihati, sumber utama produksi angiotensinogen(174). Argumen yang menentang sintesis mRNA lokal jantungangiotensinogen berasal dari eksperimen di terisolasi perfusitikus hati di mana tidak ada angiotensinogen endogenmelepaskan terdeteksi (144). Para penulis ini menyimpulkanbahwa persentase besar dari angiotensinogen jantungadalah karena serapan plasma dan bukti yang diajukan yangprotein yang cepat diserap ke dalam interstitium jantungketika ditambahkan ke perfusi tersebut.Peptida ANG telah terdeteksi di dalam hati (132,416) pada konsentrasi yang lebih tinggi dari yang ditemukan dikompartemen plasma. Meskipun hal ini bisa dilihat sebagaiindikator sintesis jantung, isu penyerapan jantungdan penyimpanan lokal ANG II harus dipertimbangkan. Atau,renin dan angiotensinogen diambil darisirkulasi dapat berinteraksi dengan ACE lokal untuk menyebabkanintracardiac ANG II formasi. Untuk menjawab pertanyaan ini,van Kats et al. (736) digunakan infus I ANG radiolabeleddan ANG II peptida pada babi dan plasma diukur dan

jaringan tingkat endogen serta radiolabeledpeptida. Hasil penelitian menunjukkan bahwa? 90%jantung ANG saya disintesis secara lokal di hati dan bahwa75% dari jantung ANG II? Disintesis secara lokal, sebagian besarmenggunakan ANG generasi saya lokal sebagai dasar. Temuan inijelas menunjukkan sintesis lokal peptida ANG dijantung sebagai mekanisme relevan dan menunjukkan bahwakonsep RAS jantung adalah tidak tergantung pada lokalsintesis angiotensinogen dan renin.5. Angiotensin reseptor

Baik event AT1 dan AT2 reseptor disajikan dalamjantung di mana mereka tampaknya terlokalisasi pada kardiomiosit(28, 55, 577, 590, 729). Pada fibroblast jantung,populasi reseptor tampaknya tergantung dariada atau tidak adanya penyakit jantung. Normal fibroblastmengungkapkan AT1 saja, tetapi dapat merekrut reseptor AT2dalam kondisi patologis tertentu (118, 510, 635). Itufungsi dari dua reseptor ANG di dalam hati telahdilihat dalam perspektif prinsip "Ying-Yang", yang berartibahwa AT1 adalah stimulator hipertrofi dan proliferasisel jantung, sedangkan AT2 yang menengahi berlawananefek (773). Transgenik dan knock-out studi ditikus, bagaimanapun, tidak didukung konsep ini dijantung, karena KO dari reseptor AT2 pada tikus memilikimenyarankan bahwa reseptor juga dibutuhkan untuk mediasirangsangan hipertrofik (705). Selain itu, bertentangandata eksperimen yang diperoleh baru-baru ini pada hewan percobaanbaik menggunakan selektif AT2 antagonis atau genetiktikus diubah meningkatkan kecemasan mengenaibermanfaat peran AT2 stimulasi di kedua jantung danpembuluh darah pada penyakit negara (403).6. FungsiA) inotropik EFEK. Koch-Weser (351) pertama kali diusulkanANG II yang bertindak sebagai agen inotropik (351) tetapi hanya pada"Supraphysiological" konsentrasi. Efeknya bisa padasetidaknya sebagian tidak langsung oleh ANG II akting, misalnya, padasistem saraf simpatik (352). Namun demikian, mengarahkanefek oleh ANG II telah diverifikasi (148), yangdianggap dimediasi oleh masuknya kalsium intraseluler danperubahan dari fase dataran tinggi potensial aksi jantung.Penelitian secara in vitro dalam persiapan manusia dilakukanfisiologis kondisi di kanan atrium dan kanan dan kirimiokard ventrikel persiapan pasien denganberbagai penyakit jantung menyarankan agar ANG II diberikannyainotropik positif efek hanya dalam persiapan atrium (286).Namun berlebih, transgenik dari event AT1 manusiareseptor pada miosit jantung pada model tikus transgeniktelah mendukung temuan awal sejak transgenik AT1upregulation menyebabkan kalsium intraseluler ditingkatkanrespon setelah stimulasi II ANG (280).B) hipertrofik EFEK. ANG II menengahi miosit hipertrofikarena aktivasi dari reseptor AT1 sebagai

adaptif respon terhadap stres miokard meningkat. Sementarahipertrofi kardiomiosit bertindak awalnya sebagai kompensasimekanisme untuk melestarikan fungsi jantung, menjadi

faktor utama risiko untuk gagal jantung kongestif dantiba-tiba jantung kematian dan keseluruhan mortalitas (172). In vitropenelitian telah menunjukkan efek ini di kardiomiosit berbudaya(738), dan telah menyarankan bahwa efek iniadalah sekunder untuk pelepasan faktor pertumbuhan lainnya sepertiendotelin-1 dan mengubah faktor pertumbuhan (TGF) -?(239). Hipertrofi ventrikel kiri karena ditingkatkan ANGProduksi II di dalam hati juga telah dijelaskan dalamtransgenik tikus model dengan overekspresi RAS komponenseperti renin tikus (549), reseptor AT1 manusia(279, 280), manusia ACE (555, 711), dan transgenik gandatikus mengungkapkan renin manusia dan angiotensinogen manusia(470). Dalam beberapa model telahjelas menunjukkan bahwa efek ANG II terjadi secara independendari dampaknya pada tekanan darah, menunjukkan fungsionalPeran RAS jantung lokal dalam mediasi perubahan ini.Perubahan hipertrofik disebabkan oleh ANG II dimediasi olehbeberapa jalur intraseluler berbeda seperti aktivasikinase tirosin dan terjun RhoA yang meliputiaktivasi dari MAP kinase dan JAK / STAT jalur (142,435, 613, 725). Sebuah maladaptation penting dalam ventrikel kirihipertrofi berhubungan dengan disfungsi diastolik yang menghasilkandari perubahan fungsional seperti gangguan diastolikkalsium penanganan dan / atau perubahan struktural seperti jantungfibrosis (101, 586, 629). Studi pada tikus dengan eksperimentalhipertrofi ventrikel kiri menunjukkan bahwa secara lokaldihasilkan ANG II dapat mengganggu relaksasi, yaitu diastolikfungsi, jantung (629). Gagasan ini didukung olehselanjutnya penelitian pada tikus transgenik dengan jaringan diaktifkanRAS menunjukkan penurunan yang signifikan relaksasi diastolik(585, 586). Selain itu, fungsi diastolik dapatdipulihkan oleh pengobatan dengan penurunan tekanan darah non-dosis antagonis reseptor AT1 (586). Fungsional analisisdari ventrikel kiri disfungsi dalam pengaturan ini menunjukkanbahwa kerugian disfungsi diastolik disebabkanuntuk kalsium retikulum sarkoplasma gangguan diastolikpompa (SERCA2) Kegiatan (586). Efek yang sama juga bisadiinduksi pada model tikus sama dengan pengobatan denganselektif endotelin A antagonis reseptor, menunjukkanpengaktifan sistem endotelin pada tikus dengan aktifjaringan RAS dan konsekuensi fungsional dalamhati (585). Kronis, aktivasi RAS jantungmungkin tidak hanya menyebabkan hipertrofi jantung dan diastolikfungsi tetapi juga untuk disfungsi sistolik progresif, jantungpembesaran, dan gagal jantung. Peran independendari jantung aktivasi RAS untuk memiliki konsekuensi

baru-baru ini ditunjukkan dalam transgenik TG1306/1Rtikus yang mengembangkan ANG II dimediasi hipertrofi jantungdalam tidak adanya tekanan darah tinggi (168). Sebuah jangka panjangmenindaklanjuti studi dalam tikus transgenik menunjukkan bahwahewan mengembangkan kardiomiopati dilatasi dengan penuaandan menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kematian membandingkan

dengan tikus wild type. Jantung hipertrofi di transgeniktikus juga berhubungan dengan SERCA2 aktivitas dan berkurangCa2? transportasi. Selain itu, fungsi sistolik juga tergangguyang dibuktikan dengan kontraktilitas terganggu pada terisolasikardiomiosit (168). Hasil samar-samar telah diperolehberkaitan dengan peran dari reseptor AT2 dihipertrofi jantung (403). Sementara reseptor AT2 memilikitelah awalnya berhubungan dengan efek antihypertrophic(403), beberapa studi di AT2-kekurangan tikus menunjukkan bahwaAT2 memiliki dampak yang signifikan terhadap hipertrofi jantung yang diinduksioleh aorta bandeng (635) atau ANG II infus (297).C) MEKANIK STRETCH. Beberapa bukti menunjukkanyang ANG II jalur dapat didefinisikan sebagai respon "cepatsistem "untuk peregangan mekanis dalam hati, yang mungkinterlibat dalam mediasi hipertrofi jantung (100).Peregangan dapat menginduksi ANG rilis II menjadi mediaberbudaya kardiomiosit in vitro (587) dan in vivo (391),dan hampir ekspresi dari semua transkrip gen dariRAS dapat dirangsang oleh peregangan (432). Kelebihan darikiri ventrikel, yang merupakan situasi terkaitdengan peregangan kronis kardiomiosit, menghasilkan sejenisaktivasi RAS jantung (29, 626). Para intraselulerjalur diaktifkan oleh induksi dari jantungRAS dan lokal ANG produksi II pada neonatal berbudayakardiomiosit diblokir oleh AT1 antagonisme reseptor(357). Sinyal ini dimediasi oleh p53 serta olehJAK / STAT jalur (391). Padahal awalnya ia berpikirbahwa efek ini dimediasi sepenuhnya melalui event AT1reseptor, studi AT2 knock-out terakhir pada tikus telah mengungkapkanbahwa reseptor AT2 juga terlibat dalam mediasiperubahan ini (635).D) renovasi. Proliferasi rangsangan oleh jantung ANG IImungkin paling relevan untuk bagian dari fibroblastpopulasi sel jantung seperti yang telah ditunjukkan oleh Schellingdan Ganten (606, 608). Mekanisme yang sama telahdijelaskan selama remodeling jantung mana fibroblastproliferasi telah terbukti sebagai indikator selulerpatologis perubahan. Pembentukan ACE lokal tampaknyamemainkan peran penting dalam proses ini, karena sebelumnya

studi dalam model tikus gagal jantung yang disebabkan oleh percobaanmiokard infark (yang sejalan dengan peningkatanfibrosis) telah menunjukkan aktivasi jantungACE aktivitas dan mRNA, sedangkan aktivitas ACE plasmatidak berubah (277).Dalam hati tikus, Sun dan Weber (687) telah menunjukkan bahwa padaminggu 1 dan 4 setelah infark miokard myofibroblastsyang sel dominan mengekspresikan high density ANG IIreseptor di situs ini, sementara fibroblas, makrofag, danpembuluh menunjukkan kepadatan rendah ANG mengikat reseptor II.Setelah infark miokard pada tikus yang diobati denganAT1 antagonis losartan, penurunan yang signifikan dalam kolagenfraksi volume pada remote site infark ituditemukan dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati (139).Sejak baik blokade AT1 atau penghambatan ACE tidakterkait dengan normalisasi kolagen tinggi

mRNA setelah tikus miokard infark, Dixon et al. (165)menyarankan bahwa pengurangan fibrosis jantung dimediasidengan menghambat ACE dan pengobatan losartan dapat berada ditingkat posttranslational dalam metabolisme kolagen jantung.RAS memiliki beberapa sasaran tampaknya terlibat dalamjantung renovasi. Tan et al. (702) mengukur kardiotoksikefek ANG II pada tikus. Para penulis telah menunjukkanbahwa patofisiologi tingkat endogen sertadosis rendah nonhypertensive dari eksogen ANG II diproduksimultifokal antimyosin pelabelan miosit jantungdan myocytolysis, DNA peningkatan sintesis tingkat dan fibroblastproliferasi. Kedua cedera miosit dan fibroblastproliferasi dicegah dengan kaptopril (702).Mekanisme yang menyebabkan ANG II diinduksi fibrosisdiperkirakan akan setidaknya sebagian dimediasi melaluifaktor pertumbuhan jalur yang disebabkan oleh aktivasi reseptor AT1(548, 686). Dalam konteks ini, TGF-? telah terlibatsebagai kandidat. Studi pada tikus transgenik mengekspresikantikus Ren-2 gen telah menunjukkan bahwa penghambatan TGF-?sintesis oleh tranilast faktor pertumbuhan inhibitor spesifiktidak mempengaruhi tekanan darah tapi menghasilkan signifikanpengentasan fibrosis interstisial jantung terlihat dalammodel, yang juga terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih lamadiperlakukan transgenik hewan (548).Lain mediator, osteopontin, yang terlibat dalamotot pembuluh darah sel proses renovasi halus, adalahmeningkat pada tingkat mRNA dan protein setelah penambahanANG II untuk tikus fibroblas jantung (24, 506). Efek inidiblokir oleh losartan AT1 receptor blocker. Hal ini menunjukkan

yang osteopontin adalah mediator potensial pentingperaturan II ANG perilaku fibroblast jantung dijantung renovasi proses. Memang, osteopontin mRNAmeningkat pada tikus transgenik, mouse Ren-2 gen yang sudahdalam fase prehypertensive, yang menunjukkan bahwamemberikan kontribusi langsung ke disfungsi kontraktil terlihat padamodel ini adalah tekanan darah dan independen (584).Namun lain mediator dalam penghambatan jantungproliferasi fibroblast tampaknya baru-baru ini digambarkanalternatif substrat ACE, AC-SDKP, sebuah hematopoeticberasal regulator sel, dihidrolisis oleh NH2-terminal aktif situs ACE. Telah menunjukkan bahwapemberian ACE inhibitor merangsang AC-SDKPkadar plasma lebih lima kali lipat (25), yang bisa menjadi plasmapenanda untuk penghambatan ACE efisien. Baru-baru ini, ia memiliki jugatelah menunjukkan bahwa AC-SDKP menghambat juga fibroblasproliferasi dengan cara yang tergantung dosis (554), menunjukkanbahwa substrat alternatif bisa menjadi mediatorantiproliferatif efek pada fibroblast di remodeling jantungterlihat setelah penghambatan ACE. Ini hipotesis menarik,Namun, menunggu konfirmasi akhir.Selain kelainan struktur yang berkaitan denganaktivasi RAS jantung, meningkatkan aktivitas dariSystem juga terkait dengan perubahan dalam listrikfisiologi yang menyebabkan aritmia ventrikel baik dalamdan atrium (146, 266). Memang, pada pasien manusia menjalani

operasi jantung, pasien dengan riwayat paroksismal ataufibrilasi atrium gigih menunjukkan interstisial meningkatfibrosis dan tingkat jaringan tiga kali lipat lebih tinggi dibandingkan ACEdengan pasien dalam ritme sinus (233), sedangkan kepadatan untukreseptor AT1 menurun dan meningkat untuk AT2reseptor (231). Yang paling penting, bukti yang diperolehdari terakhir studi intervensi farmakologis memilikimenunjuk sebuah konsep baru di mana penghambatan RASoleh ACE inhibitor atau antagonis AT1 dapat menyebabkan spesifikmanfaat pada pasien dengan atrial fibrilasi (232, 265, 649).E) apoptosis. Sedangkan penelitian sebelumnya yang dilakukan diPC-12 sel (a pheochromocytoma tikus garis sel) telah menyarankanbahwa kematian sel terprogram dimediasi oleh AT2reseptor (797), secara umum diterima bahwa apoptosismiosit jantung diperantarai melalui reseptor AT1 (99).Proses ini diduga terlibat dalam remodeling jantung,misalnya, setelah infark miokard (19), hipertensicardiomyopathy (163), dan kardiomiopati diabetes(206). Hal ini dapat secara efektif diblokir oleh AT1 antagonis

(160), yang menunjukkan bahwa efek bermanfaatBlokade RAS pada gagal jantung dapat disebabkan sebagian iniintracardiac mekanisme.B. pembuluh darahDinding pembuluh darah adalah organ efektor untuk hormonatau plasma RAS mana reseptor AT1 terlokalisasi padasel otot polos vaskuler menengahi vasokonstriksi.Konsep RAS vaskular dihasilkan ketikamenjadi jelas bahwa ANG II diferensial dapat mempengaruhipertumbuhan sifat sel vaskular dan bahwa komponen RASdapat dibentuk secara intraseluler dalam pembuluh darah tersebut.1. ReninSedangkan beberapa penelitian belum menemukan aktivitas renindalam pembuluh darah (210), yang lain telah menemukan mRNA reninekspresi dalam pembuluh konduktansi dan ketahanan manusia(532) dan tikus (594). Namun demikian, mRNA renin memilikisulit untuk mendeteksi karena ukuran sampel yang kecil yangsangat sering diperlukan penyatuan sampel dan penggunaanlebih sensitif tes seperti tes perlindungan RNase sebagaiserta RT-PCR. Hal ini menimbulkan kontroversi yang sama sepertiyang tentang renin di dalam hati, dan telah diusulkanbahwa sintesis renin lokal diabaikan jika sama sekalihadir dalam pembuluh darah (751). Meskipun ini mungkinbenar dalam keadaan fisiologis, ada kemungkinan bahwaproduksi renin lokal dapat dihidupkan di negara penyakit.Dalam konteks ini, induksi renin vaskuler telah dibuktikanpada tikus neointima Model (309).Selain sintesis lokal, penyerapan melalui renin yang tidak ditentukanmengikat situs pada sel endotel atau spesifikreseptor prorenin / renin (87, 315, 488, 490) telah mengemukakansebagai mekanisme yang relevan. Reseptor M6P adalahterbukti mengikat renin dan prorenin pada endotel manusia

sel (5), dan studi dalam sel endotel menunjukkan bahwapenyerapan prorenin oleh M6P dapat mewakili kliringmekanisme untuk prorenin (733). Ini sebetulnya memberikanmekanisme perlindungan selama aktivasi RASbaik secara sistemik atau pada tingkat jaringan. Potensipentingnya mekanisme ini ditunjukkan oleh generasimodel tikus transgenik yang diarahkan prorenin tinggiekspresi dan rilis ke plasma dari hati(740). Hal ini menyebabkan peningkatan dramatis dalam plasma proreninyang sampai 400 kali lipat. Yang menarik, hewan-hewan ini melakukannyatidak memiliki tekanan darah yang lebih tinggi dibandingkan kontrol, belum dikembangkan

parah vaskular lesi, menunjukkan bahwa prorenin adalahdiambil dari sirkulasi dan merangsang intraselulerRAS menyebabkan efek trofik patologis (740).Selain itu, pada manusia, peningkatan beredar prorenintingkat telah dikaitkan dengan kondisi penyakit sepertidiabetes mikrovaskuler komplikasi (143, 423, 481). Itusehingga muncul kepentingan untuk penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasifungsional peran izin prorenin dan eliminasi diendotelium oleh mekanisme M6P atau lainnya. Iniefek harus seimbang terhadap mekanisme sepertimengikat oleh reseptor prorenin / renin (490) atau nonproteolyticaktivasi prorenin (296, 689) yang akan mengakibatkanuntuk pengaktifan RAS (87, 315, 488, 490).2. ACEPada dinding pembuluh darah, ACE adalah mudah terdeteksi, di manaitu terlokalisir terutama pada permukaan endotelsel (190, 811). Ada data kontroversial mengenaidistribusi ekspresi ACE di berbagai lapisan pembuluh darahdinding. Wilson dkk. (776) menemukan label dominandalam endotelium dan adventitia. Temuan inidikonfirmasi oleh Rogerson dkk. (578) pada manusia kelinci, anjing,dan domba arteri. ARNAL dkk. (22) telah menunjukkan ACE tinggimRNA dan ekspresi protein serta immunoreactivitydi media aorta tikus di mana tingkat ekspresihampir setinggi di endothelium, sementara ekspresi adalahrendah di adventitia. Beberapa laporan menunjukkan bahwapembuluh darah sel-sel otot halus, yang tampaknya tidakmengungkapkan ACE, dapat melakukannya dalam patofisiologi tertentusituasi seperti pembentukan neointima (197). Murahjumlah ACE juga telah terdeteksi di adventitiadari pembuluh darah (578).ACE2 ekspresi mRNA ubiquitously ditemukan di arteridan sel endotel vena dan arteri halusotot sel di semua organ dipelajari oleh Hamming dkk. (251).Peranan penting bagi ACE dan ACE2 di parupembuluh darah dan epitel sel selama cedera dan / atau SARSinfeksi virus baru-baru ini didukung (301, 364,491). Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menggambarkanjenis sel yang bertanggung jawab untuk ekspresi komponen RASdi paru-paru dan untuk mengidentifikasi peran fisiologisparu RAS (436). Ini juga akan memberikan yang lebih baikpemahaman tentang RAS diaktifkan, dan khususnya

potensi pelindung efek ACE2 pada penyakit paru-paru (436,491).3. Angiotensinogen, ANG I, dan ANG IISubstrat dari kaskade RAS telah terdeteksidalam pembuluh darah pada tingkat mRNA (74, 268). In situStudi hibridisasi menunjukkan bahwa itu berlimpah disajikandalam sel lemak periadventitial (73, 84). Hal ini menyebabkansaran bahwa angiotensinogen disekresikan oleh sel-seldan berdifusi melalui dinding pembuluh darah di mana ia mendapatkontak dengan renin vaskular.4. Angiotensin reseptorKedua event AT1 dan AT2 reseptor telah diidentifikasi dalampembuluh darah (54, 475). Awalnya fungsi reseptordiselidiki pada kultur sel vaskular primer.Sel otot polos vaskuler dalam kultur mengekspresikan hanyaAT1 reseptor, sedangkan kultur sel endotel menyatakankedua event AT1 dan AT2 (681). ANG II dirangsangpertumbuhan sel otot polos pembuluh darah, sedangkan peptidamenghambat pertumbuhan endotel koroner diamsel dalam menanggapi rangsangan oleh pertumbuhan fibroblast dasarfaktor (681). Dengan keberadaan antagonis reseptor AT2,efek ini dihapuskan, menunjukkan pertumbuhan menghambatperan AT2 (681). Kemudian, konsep ini menarik adalahjuga direproduksi di dalam percobaan in vivo AT2 genmentransfer dalam balon-luka arteri karotid tikus, yang menyebabkanpada pengurangan pembentukan neointima, efek yangdinetralkan oleh antagonis AT2 (461). Distribusidari reseptor AT2 pada dinding pembuluh darah adalah tetapmenjadi bahan perdebatan (39). Secara keseluruhan, fungsional studi diterisolasi arteri dari hewan dan manusia akumulasitubuh besar bukti bahwa endotelium adalahsisi paling penting untuk ekspresi reseptor AT2 (38, 39,46, 234, 254, 622). Selain itu, karena AT2 dapat membentuk heterodimerdengan reseptor AT1 (1), ini akan membutuhkancolocalization dari kedua reseptor dan dengan demikian menunjuk padatambahan ekspresi AT2 ekspresi di pembuluh darahhalus sel otot dalam dinding pembuluh darah (39).5. FungsiA) VASKULAR NADA DAN fungsi endotel. Jaringan RASmemberikan kontribusi untuk pemeliharaan homeostasis kardiovaskuleroleh dampak ganda pada dimediasi fungsi pembuluhmelalui efek yang berlawanan dari dua reseptor. Di dalam

vivo, yaitu, dalam situasi seluruh tubuh, tidakmungkin untuk membedah jelas antara efek dimediasi olehANG II dihasilkan dalam plasma dan efek yang timbulANG II dihasilkan dalam dinding kapal. Namun demikian,studi sebelumnya mendokumentasikan potensi ANG II generasidalam pembuluh darah tersebut. Generasi lokalANG II di pembuluh darah tersebut telah dibuktikan dalam terisolasiperfusi tikus bagian belakangnya (272). Hilgers dkk. (272)melaporkan bahwa ANG saya dapat dikonversi ke ANG II oleh? 50%

selama satu lulus melalui sebuah hindlimb. Konversi ini adalahdihapus oleh penghambatan ACE. Dengan demikian data ini didukungadanya RAS vaskuler fungsional dimana ACEmemberikan kontribusi terhadap pembentukan lokal ANG II. Dalam berikutnyaPercobaan itu menunjukkan bahwa produksi vaskulardari ANG II dimediasi endotelium, karena konversidari ANG I ANG II dibatalkan oleh endoteliumpenggundulan (273).Menanggapi baik secara sistemik atau lokal yang dihasilkanANG II, reseptor AT1 menengahi kontraktilrespon oleh fosfolipase C-tergantung mekanismemenyebabkan peningkatan kalsium intraseluler (142, 604).Hal ini juga bertindak secara tidak langsung, dengan merangsang sintesislainnya vasokonstriktor seperti endotelin-1 (535, 582,614). Sebaliknya, aktivasi reseptor AT2 hasil diaktivasi protein fosfatase, sehingga membalikkanefek dimediasi oleh ANG II mengikat reseptor AT1(505). Jadi reseptor AT2 tampaknya memediasi mekanismeyang counterregulatory dan mencegah terjadinyadari perubahan patologis vaskular (77, 773). Ituperan fungsional dari reseptor AT2 terutama dilihatselama perkembangan janin selama AT2 sangat disajikan(639, 724). Selanjutnya, munculnya kembali AT2 diorganisme dewasa dikaitkan dengan patologisperistiwa yang dapat dilihat sebagai janin-pemrograman ulang. Hal ini,Namun, tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa AT2 memainkanperanan penting untuk pengaturan nada vaskuler dantekanan darah dalam kondisi fisiologis (39). Memang,tubuh besar bukti yang diperoleh terutama pada hewanmendukung peran AT2 reseptor-mediated vasodilatasi(39, 234, 234, 758). Tetapi yang penting, ini vasodilatory

peran AT2 juga telah jelas ditunjukkan dalammanusia koroner microarteries (38, 39), sedangkan efeklebih besar dalam arteri koroner manusia (38) dan lengan manusiaresistensi pembuluh (429) tidak signifikan (38, 39).Secara kolektif, efek vasodilatory dimediasi oleh reseptor AT2tampaknya terutama disebabkan mengarahkanaktivasi dari oksida nitrat (NO)-cGMP jalur, sementaratidak langsung aktivasi NO melalui reseptor bradikinin dan B2sebagai mediator dari AT2 akibat vasodilatasi kurang mapan(39). Namun kerja, eksperimen terbaru dalamtikus hipertensi jelas menunjukkan bahwa receptormediated AT2vasodilatasi in vivo tergantung pada darahtekanan Status (807). Selain modulasivaskular nada oleh ANG II melalui jalur NO-cGMP, penelitiandilakukan selama dekade terakhir telah jelasmenunjukkan bahwa efek dari ANG II di pembuluh darah tersebut adalahdimediasi setidaknya sebagian oleh modifikasi dari redokslingkungan sel target (253). ANG II telah terbuktimengaktifkan pembuluh darah NAD (P) oksidase H (s) mengakibatkanproduksi spesies oksigen reaktif (ROS), yaitu,superoksida dan hidrogen peroksida (71, 240, 253, 457, 565,637, 714). Akibatnya, ANG II mampu meningkatkanNO bioavailabilitas oleh aktivasi NO-cGMP melalui jalurAT2 dan penurunan bioavailabilitas NO dengan mempromosikan oksidatif

stres melalui reseptor AT1 (71, 253, 623). Dalamhal, ANG II memainkan peran penting dalam modulasikeseimbangan antara NO dan ROS pada endothelium dandengan demikian mempertahankan homeostasis dari dinding pembuluh darah.Stres oksidatif telah terbukti memainkan peran penting dalamperkembangan disfungsi endotel dan hipertensidan aterosklerosis (4, 253, 623). Namun demikian,relatif kontribusi redoks-independen hemodinamikmekanisme dan stres oksidatif dalam menjaga pembuluh darahfungsi dan modulasi mereka dengan ANG II melalui event AT1 dan AT2reseptor perlu lebih mendalam analisis.6. Jaringan renovasiSelain mapan efek jangka panjangdari RAS pada remodeling vaskular yang dimediasi olehproliferasi efek pada pembuluh darah sel-sel otot polos danfibroblast (9, 75, 223, 227, 607), produksi ROS olehNAD (P) H oxidase dalam menanggapi ANG II telah menunjukkan

sebagai mekanisme penting menghubungkan aktivasidari RAS untuk acara-acara seperti peradangan, aterosklerosis,hipertrofi, remodelling, dan angiogenesis (71, 253,623).Produksi ROS oleh NAD (P) H oxidase sebagai tanggapanrangsangan II ANG di endotel vaskular dansel otot polos mengaktifkan jalur sinyal sepertiMAP kinase, tirosin kinase, dan faktor transkripsiyang mengarah pada peristiwa tesis (71, 240, 253, 623). Dalam ANGII/AT1-driven proses yang menyebabkan kerusakan pembuluh darah dankronis aterosklerotik dengan peningkatan produksi ROSoleh ANG II, tambahan mekanisme seperti low-densitylipoprotein (LDL) oksidasi dan serapan, peningkatan LDLreceptorekspresi (338, 494), meningkatkan ekspresimolekul mediator peradangan seperti NF B atau?sel adhesi molekul seperti adhesi sel vaskulermolekul (VCAM) -1 atau molekul adhesi antar sel(ICAM) -1 terlibat (96, 161, 424, 526). Selain itu, kemokindan sitokin pro inflamasi diaktifkan(96, 424). Selain itu, apoptosis perubahan dalam menanggapiANG II di dinding pembuluh darah telah dijelaskan (162).Ini, selain ANG II diinduksi modulasi ekstraselulermatriks komponen oleh metaloproteinase matriks(MMP) dan jaringan inhibitor MMPs (TIMPs), mungkin memainkanberperan dalam remodeling vaskular (52, 312) termasuk prosesseperti gangguan dari endotel yang normallapisan dalam aterosklerosis dini atau pecahnya plak di lebihmaju aterosklerosis (102). Selain itu, event AT1 dan AT2reseptor telah ditunjukkan untuk menyebabkan efek yang berlawanan padaotot vaskular pertumbuhan sel halus (295). Reseptor AT2lagi dapat dianggap sebagai prinsip keseimbangan yangmelawan banyak mekanisme yang ditunjukkan di atasyang dimediasi oleh reseptor AT1. Percutaneoustransluminal angioplasti koroner (PTCA) cedera pada manusiamenghasilkan upregulation ACE di situs dari aktifperbaikan (509). Setelah cedera balon dari arteri karotis kelinci

dan setelah perlakuan awal dengan perindopril, terjadi penurunanneointima pembentukan (316). Sebaliknya, Dale danBlaine (127) telah menunjukkan bahwa enalaprilat tidak berpengaruh padaneointimal pertumbuhan atau proliferasi sel dalam organ vaskularbudaya model kelinci, yang mungkin karena modelspecific

efek. Blokade dari reseptor AT1 dikurangijuga neointima pertumbuhan dengan cara yang mirip dengan ACEinhibisi. Pretreatment dengan antagonis reseptor AT2,CGP 42112A, tidak mengubah neointima-mediarasio (127). Keterlibatan langsung dari reseptor AT2 dimengurangi pembentukan neointima, bagaimanapun, memiliki akhirnyatelah ditunjukkan oleh transfer gen langsung (463). Fungsionalpentingnya AT2 memang telah didukung oleh sebuah penelitianmenunjukkan bahwa antagonisme kronis AT2 reseptormenyebabkan perubahan vaskuler berat seperti aneurisma aortadan arteriosclerosis (136). Para vaskular perubahan AT2tikus KO kurang dramatis, namun menunjuk serupaarah, karena hewan menunjukkan tekanan darah tinggidan meningkatnya kepekaan untuk DOCA-garam hipertensi(241). Para intraseluler mekanisme perubahantelah dibahas dalam sel otot polos pembuluh darahdari AT2 transgenik tikus overexpressing (441). Hasildari studi ini menunjukkan bahwa AT2 aktivasi JNK menghambatdan c-Jun ekspresi. Namun, hasil yang bertentangan memilikijuga telah dihasilkan selama dekade terakhir, mempertanyakanperan menguntungkan dari AT2 stimulasi dalam pembuluh darah,terutama dalam kondisi patologis (403, 404).Levy et al. (404) ditunjukkan dalam Wistar normotensiftikus yang menerima dosis hipertensi dari ANG II yang kronisblokade AT2 dengan antagonis selektif PD123319tidak berpengaruh pada tekanan arteri tetapi antagonized yangefek ANG II pada arteri hipertrofi dan fibrosis.Selain pengobatan, kronis dengan antagonis selektif AT1menurunkan tekanan darah namun tetap menyebabkan otot poloshipertrofi dan hiperplasia sel (404). Data inimenyarankan bahwa efek merugikan dalam vivo ANG IIremodeling vaskular ini dimediasi setidaknya sebagian melaluiAT2. Dalam hal ini, AT2 dapat berkontribusi pada adaptasi vaskulardan remodeling dengan mempengaruhi apoptosis pada pembuluh darahhalus sel otot (433). Namun, efek dari AT2rangsangan pada sel otot polos vaskular mungkin berbedaantara fenotipe sel yang berbeda (37) dan pada pemberian bersamaan dengandari event AT1 antagonis (706).