PERANAN SISTEM RENIN ANGIOTENSIN LOKAL PADA JANTUNG Author : Ishmir Fahri Kamis, 18 Februari 2010 13:31:23 Dipresentasikan 28 Januari 2010 pada

PENDAHULUAN Sejarah penemuan sistem renin angiotensin (SRA) diawali dari penelitian yang dilakukan Tigerstedt dan Bergman pada tahun 1898 dengan ditemukannya renin pada ekstrak ginjal.1 Penelitian klinis sistem renin angiotensin aldosteron (SRAA) klasik telah banyak dilakukan, meliputi pemahaman konsep biologi, fisiologi dan kaitan klinis yang menghasilkan agen terapi baru terhadap penyakit kardiovaskular sehingga berdampak pada penurunan angka kematian dan kesakitan.2 Sistem renin angiotensin secara tradisional dipandang sebagai suatu sistem sirkulasi, SRA merupakan kaskade enzimatik dimana renin yang berasal dari sel juxtaglomerular (JG) di ginjal bereaksi dengan substrat yang disintesis di hati yaitu angiotensinogen (Aog) menjadi dekapeptida angiotensin (Ang) I, selanjutnya enzim konversi angiotensin (EKA) menghidrolisis Ang I dengan memecah

dipeptida C-terminal menjadi Ang II yang berperan sebagai vasokonstriktor dan sekresi aldosteron. Tekanan darah akan meningkat sebagai efek dari Ang II dan terjadi penambahan volume karena retensi natrium sebagai efek aldosteron, selanjutnya hal ini menjadi umpan balik negatif sel JG. Walapun SRA merupakan sistem endokrin sirkulasi, jantung, dan beberapa jaringan lainnya memiliki dan atau mensinstesis komponen sistem ini, sehingga diduga terdapat fungsi pengaturan produksi komponen SRA secara lokal.3 Konsep sistem renin angiotensin lokal pada jantung menjadi ruang penelitian yang menarik karena masih terdapat kontroversi terutama mengenai produksi komponen SRA secara lokal atau bersumber dari plasma, serta aktivasinya terjadi pada kondisi normal atau patologis. Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas peranan sistem renin angiotensin lokal pada jantung. SISTEM RENIN ANGIOTENSIN ALDOSTERON KLASIK Kerangka sistem renin angiotensin aldosteron klasik ini dipahami dalam bentuk sintesis enzim renin di ginjal melalui berbagai mekanisme yang merangsang pelepasannya dari sel JG, serta peranannya

terhadap kompleks protein Aog yang disintesis oleh hati. Konsekuensi aksi ini adalah terbentuknya dekapeptida Ang I yang melalui sirkulasi pembuluh darah dan selanjutnya mengalami kehilangan dua peptida oleh aksi proteolitik EKA membentuk oktapeptida Ang II. Angiotensin II merupakan vasopresor kuat yang menyebabkan vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron oleh korteks adrenal sehingga terjadi retensi natrium dan air oleh ginjal, stimulasi otak terhadap peningkatan aliran adrenergik kardiovaskular dan rasa haus, serta aksi endotel lokal yang merangsang mitogenesis, hipertrofi, sintesis kolagen/fibrosis jaringan, apoptosis, peradangan dan pensinyalan intraseluler serta efek biologi dan patofisiologi lainnya.4 Konsep renin angiotensin aldosteron klasik dapat dilihat pada Gambar 1. Gambar 1. Sistem renin angiotensin aldosteron klasik Dikutip dari 4

SISTEM RENIN ANGIOTENSIN LOKAL PADA JANTUNG Sernieri dkk melakukan penelitian SRA pada sistem kardiovaskular dengan subjek manusia sehat, serta membaginya menjadi dua kelompok yaitu; kelompok yang mendapat diet tinggi

garam dan rendah garam, kemudian dilakukan pengukuran kadar Ang II di sirkulasi dan jantung pada masing-masing kelompok.5 Pada kelompok dengan diet rendah garam didapatkan sintesis Ang I dan Ang II di jantung lebih rendah dibandingkan kadar renin dan ANG II sirkulasi, sedangkan pada subjek dengan diet tinggi garam terjadi hal yang sebaliknya. Beberapa subjek yang diobservasi mengalami gagal jantung berat, selanjutnya dilakukan pemeriksaan dengan teknik Polimerase chain reaction (PCR) dan hibridisasi insitu terhadap jantung subjek normal dan yang mengalami kardiomiopati tersebut. Hasilnya menunjukkan adanya peningkatan ekspresi Aog, EKA dan kimase jaringan pada jantung yang mengalami kardiomiopati dibandingkan jantung normal. Peningkatan kadar Ang I dan Ang II di jantung pada pasien yang mengalami gagal jantung kongestif lebih berkaitan dengan regangan dinding jantung dibandingkan aktivitas renin sirkulasi. Hal ini menunjukan adanya peran pembentukan Ang lokal pada jantung serta peningkatan konsentrasi Ang II jaringan, dan berkaitan dengan apoptosis dan patobiologi jantung.6,7

Sistem renin angiotensin lokal pada jantung dapat dilihat pada Gambar 2. Defenisi Sistem Renin Angiotensin lokal Sistem renin angiotensin didefenisikan sebagai sistem peptida dengan karakteristik endokrin. Pandangan terhadap SRA menjadi semakin komplek dengan ditemukannya buktibukti baru pada dekade terakhir seperti; reseptor Ang yang berbeda (AT1, AT2, AT4), jalur transduksi sinyal, peptida Ang (17) dan jalur alternatif pembentukan Ang II melalui protease serin kimase. Penemuan komponen SRA pada lokasi yang tidak biasa (contonya adanya renin di otak seperti enzim di ginjal) dimana peran sistem endokrin tidak dapat menjelaskan pemenuan ini, membawa kita pada hipotesis baru peran SRA lokal berdasarkan sintesis Ang II jaringan.8,9 Gambar 2. Sistem renin angiotensin lokal pada jantung. Dikutip dari 8

Komponen Sistem Renin Angiotensin Lokal pada Jantung Karakteristik dan pengaturan komponen SRA lokal seperti renin, Aog, EKA dan peptida Ang (I dan II) telah banyak dikemukakan.

Adanya SRA lokal pada jantung dan fungsinya masih merupakan perdebatan karena sulitnya membedakan pembentukan Ang II intrakardiak atau berasal dari Ang II plasma. Peran fisiologis utama SRA lokal pada jantung adalah menjaga keseimbangan seluler dalam merangsang atau menghambat pertumbuhan miosit, sebagai respon adaptasi pada stress miokard seperti peregangan miosit.8 Lokasi komponen SRA pada jaringan jantung dapat dilihat pada Tabel 1. Tabel 1. Lokasi komponen SRA pada jaringan jantung. Jaringan Spesies Umur Renin AOG ACE Atrium Sitem Katup-katup Pembuluh Ventrikel Fibroblas Miosit Tikus Manusia Tikus Manusia Tikus Manusia Tikus Manusia Tikus Manusia Tikus Tikus Dewasa Dewasa Dewasa Manusia koroner konduksi

Dewasa Dewasa Dewasa Dewasa Dewasa Dewasa Dewasa Kultur dewasa Kultur Neonatus Kultur dewasa Kultur neonatus + ++ ND ND ND ND + + +/ND + + + + +++ ++++ ND ND ++ ++ ND ++ ++ ++ +++ +++ +/++++ + +++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ Keterangan: ND tidak dapat ditentukan, tidak terdeteksi(-), terdeteksi sebagian(-/+), rendah (+), sedang (++), tinggi (+++) Dikutip dari 10

Renin, Prorenin dan Reseptor (Pro)Renin Renin adalah suatu protease aspartil dengan struktur yang terdiri dari dua lobus. Celah diantara kedua lobus merupakan bagian aktif yang terdiri dari dua residu aspartil katalitik. Renin merupakan enzim spesifik dan hanya mengenali satu substrat saja yaitu Aog. Renin menghidrolisis Aog membentuk Ang I dan selanjutnya terkonversi menjadi Ang II oleh EKA. Renin disintesis oleh sel JG dan disimpan sebagai enzim aktif dalam granulgranul sekretori yang akan dilepaskan jika ada stimulasi akut pada sel JG. Renin yang dikenal adalah renin dalam bentuk aktif, sedangkan prorenin adalah bentuk inaktif dari renin.11 Walaupun peneliti telah berhasil mendeteksi adanya molekul RNA pengkode protein (mRNA) renin di jantung dengan menggunakan berbagai teknik seperti Northern blotting, larutan Hybridization assays, dan PCR pada berbagai spesies, relevansi adanya ekspresi renin jantung masih menjadi debat yang kontroversial, karena ekspresi mRNA renin pada semua penelitian tersebut masih sangat rendah sehingga dibutuhkan jumlah mRNA renin yang sangat banyak untuk

digunakan sebagai pembawa sinyal renin agar dapat terdeteksi.8 Prorenin adalah prekursor renin, prorenin diperkirakan tidak memiliki fungsi tersendiri dan merupakan 70-90% dari total renin plasma. Tidak adanya aktivitas prorenin karena celah sisi aktif renin ditutupi oleh suatu prosegmen asam amino-43 dari Nterminal prorenin. Prorenin tidak mengalami autoaktivasi dalam plasma, aktivasi prorenin terjadi pada dua kondisi yaitu; Aktivasi proteolitik oleh prokonvertase yang melepaskan prosegmen asam amino-43 dari Nterminal prorenin Proses irreversible yang terjadi dalam fisiologi produksi renin secara eksklusif dan aktivasi nonproteolitik oleh sel JG pada pajanan pH rendah ( 90% Ang I dan > 75% Ang II di jantung disintesis secara lokal

dan SRA jantung tidak tergantung pada sintesis Aog dan renin plasma.18 Jalur humoral dan pengaturan mekanik produksi Ang II pada fibroblas dan miosit pada jantung dapat dilihat pada Gambar 4. Gambar 4. Jalur humoral dan pengaturan mekanik produksi Ang II pada fibroblas dan miosit jantung Dikutip dari 10

Reseptor Angiotensin Peranan Ang II dimediasi terutama pada area reseptor transmembran dua tujuh yang dikenal dengan AT1 dan AT2, dengan pola pengaturan dan fungsi yang komplek. Subtipe AT1 dan AT2 menunjukkan ciri yang sama tetapi struktur genomic dan lokasinya berbeda dalam regulasi dan ekspresi jaringan spesifik.19 Reseptor AT1 memediasi peran Ang II sebagai vasokonstriktor dan pelepasan aldosteron, sedangkan peran reseptor AT2 masih menjadi pertanyaan. AT2 diperkirakan memiliki fungsi pada perkembangan prenatal, sedangkan pada orang dewasa AT2 berperan dalam menyeimbangkan efek AT1 seperti proliferasi sel, peran lain AT2 terutama dalam pengaturan pertumbuhan,

diferensiasi, dan regresi jaringan syaraf.20 Reseptor AT4 merupakan pengikat dengan spesifisitas tinggi dari heksapeptida Ang IV. Reseptor AT4 ini terdapat pada jantung, otot polos pembuluh darah, ginjal, kolon, kelenjar adrenal, prostat, dan otak.21 Angiotensin 1-7 Angiotensin 1-7 merupakan produk alternatif pemecahan dari Ang I. Angiotensin 1-7 dihasilkan dari aksi beberapa enzim EKAindependent terhadap Ang I. Angiotensin 1-7 memiliki peran yang beragam terutama berlawanan dengan peran ANG II. Ferrario dkk mengidentifikasi Ang 1-7 sebagai hormon baru yang menyebabkan vasodilatasi, hipotensi dan penghambatan terhadap vasokonstriksi, antidiuretik aldosteron serta efek hipertensi. Ang 1-7 bekerja tidak melalui resptor AT1 tetapi melalui reseptor MAS.22 Pembuluh darah merupakan tempat sintesis dan aksi dilatasi Ang 1-7 melalui reseptor MAS dengan melibatkan NO, prostanoid, dan faktor hiperpolarisasi endotel. MAS reseptor merupakan target aksi Ang 1-7 untuk dilatasi koroner dan stimulasi aksi otot jantung. Pemberian infus ANG 17 yang lama akan meningkatkan perfusi koroner pada tikus

percobaan dengan gagal jantung. Pertumbuhan miosit jantung juga dihambat oleh Ang 1-7. Konsentrasi Ang 1-7 meningkat pada infark miokard dan gagal jantung sebagai mekanisme kompensasi lokal. Secara keseluruhan Ang 1-7 berperan dalam reaksi proteksi lokal pada jantung diawali dengan peningkatan perfusi koroner dan pengurangan hipertrofi miokard, serta diakhiri dengan peningkatan kardiak output dan pengurangan aritmia reperfusi. Aktivasi EKA2-Ang(1-7)-MAS membuka pandangan baru dalam patogenesis dan terapi gagal jantung kronis, penyakit jantung koroner dan aritmia.23 ASPEK FUNGSIONAL SRA LOKAL PADA JANTUNG Efek Hipertrofi Peran Ang II dalam hipertrofi miosit adalah melalui aktivasi reseptor AT1 sebagai respon adaptasi peningkatan stress miokard. Oliviera dkk, melaporkan hipertrofi ventrikel yang fisiologis juga diatur oleh SRA lokal dan tidak dipengaruhi SRA sistemik.24 Hipertrofi miosit jantung merupakan kompensasi awal untuk mempertahankan fungsi jantung, namun dalam jangka waktu yang lama akan menjadi faktor risiko

terjadinya gagal jantung kongestif, kematian jantung mendadak, dan angka kematian secara keseluruhan.25 Pada penelitian invitro memperlihatkan efek ini pada kultur sel jantung dan diperkirakan disebabkan pelepasan faktor pertumbuhan sekunder, seperti endotelin-1 dan transforming growth factor (TGF)-. Hipertrofi ventrikel kiri karena peningkatan Ang II di jantung juga dijelaskan pada model tikus transgenik dengan adanya overekspresi komponen SRA seperti renin, reseptor AT1, EKA dan Aog. Pada beberapa model sangat jelas dikatakan bahwa efek hipertrofi Ang II tidak tergantung terhadap efek tekanan darah, hal ini menunjukkan peran fungsional SRA lokal pada jantung.8 Hipertrofi dipicu oleh Ang II melalui beberapa jalur intraselular seperti pengaktifan jalur MAP kinase dan JAK/STAT.26 Maladaptasi hipertrofi ventrikel kiri berhubungan dengan disfungsi diastolik sebagai hasil perubahan fungsional yang menyebakan penurunan calcium handling diastolic atau perubahan struktural seperti fibrosis jantung.27 Penelitian pada tikus menunjukkan hipertrofi ventrikel kiri mengindikasikan

pembentukan Ang II lokal dapat mengganggu relaksasi contohnya pada disfungsi diastolik. Dengan demikian disfungsi diastolik dapat diperbaiki dengan pemberian penghambat reseptor AT1 dengan dosis bukan penurun tekanan darah. Analisis fungsional disfungsi ventrikel pada kondisi ini mengindikasikan penurunan fungsi diastolik terkait dengan penurunan aktivitas pompa kalsium retikulum endoplasama (SERCA2) diastolik.28 Pengaktifan SRA lokal pada jantung dalam jangka waktu yang lama tidak hanya menyebakan hipertrofi jantung dan disfungsi diastolik tetapi juga menyebabkan disfungsi sitolik progresif, pembesaran jantung, dan gagal jantung. Peran SRA lokal pada jantung ini dikemukakan pada penelitian tikus transgenik dimana Ang II menyebakan hipertrofi jantung tanpa adanya peningkatan tekanan darah. Pada penelitian jangka panjang pada tikus didapatkan kejadian kardiomiopati dilatasi dan peningkatan angka kematian yang bermakna.29 Peregangan mekanik Beberapa bukti mengindikasikan jalur Ang II sebagai sistem respon cepat terhadap peregangan mekanik jantung dapat menjadi perantara hipertrofi

jantung.30 Peregangan dapat memicu pelepasan Ang II ke dalam media kultur miosit jantung invitro dan invivo, dan ekpresi virtual transkripsi gen SRA dapat distimulasi oleh regangan.31 Ventrikel overload sebagai representasi peregangan kronik miosit jantung menghasilkan aktivasi SRA jantung melalui pengaktifan jalur intraseluler dan produksi Ang II dan dapat dihambat oleh penghambat reseptor AT1.32 Remodeling Schelling dan Ganten menyatakan perangsangan proliferasi sel oleh Ang II lokal pada jantung sangat berkaitan dengan porsi firoblas pada populasi sel jantung.33 Proliferasi fibroblas merupakan indikator perubahan patologis pada mekanisme remodeling jantung. Pembentukan EKA lokal pada jantung berperan penting pada proses ini, penelitian pada model tikus dengan gagal jantung karena infark miokard (bersamaan dengan peningkatan fibrosis), memperlihatkan aktivasi EKA dan mRNA EKA lokal pada jantung, sedangkan aktivitas EKA plasma tidak mengalami perubahan.34 Sun dan Weber menyatakan setelah infark miokard pada minggu 1 dan 4, miofibroblas merupakan

sel yang mengekspresikan pengikatan antara reseptor dengan Ang II yang predominan, sedangkan fibroblas, makrofag, dan pembuluh darah mengekspresikan pengikatan Ang II yang rendah. Pemberian penghambat reseptor AT1 menunjukkan penurunan volume kolagen pada sisi infark tersebut.35 Fielitz dkk menyatakan, tekanan dan volume jantung yang berlebihan meningkatkan kadar EKA dan TGF- jantung pada tahap awal. Aktivasi SRA lokal pada jantung ini menyebabkan peningkatan ekspresi mRNA kolagen I dan III serta fibronektin. Peningkatan matrik intraseluler juga terjadi pada pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri normal dan meningkat seiring penurunan fungsi.36 Abnormalitas struktural terkait aktivasi SRA lokal pada jantung meningkatkan pengaktifan sistem terkait dengan perubahan fisiologi listrik yang memicu aritmia ventrikel dan atrium. Pada pasien yang dengan riwayat fibrilasi atrium paroksismal atau persisten menunjukkan peningkatan fibrosis interstitial dan kadar EKA jaringan sebanyak tiga kali lipat dibandingkan pasien dengan sinus ritmik. Penelitian intervensi farmakologi

menunjukkan konsep baru SRA dengan penghambat EKA atau reseptor AT1 dapat memberikan manfaat pada pasien dengan fibrilasi atrium.37 Efek Inotropik Koch dan Weser pertama kali menduga adanya aksi inotropik Ang II tetapi terbatas pada konsentrasi suprafisiologis.38 Efek langsung dari peran Ang II terkait dengan influks kalsium intraselular dan perubahan fase plateau pada potensial aksi jantung. Penelitian in vitro pada preparat atrium dan ventrikel manusia dalam kondisi fisiologis dari pasien dengan berbagai penyakit jantung menunjukkan Ang II memberikan efek inotropik positif pada preparat atrium saja.8 Penelitian pada tikus transgenik didapatkan overekspresi reseptor AT1 pada sel miosit jantung mendukung penemuan sebelumnya bahwa upregulasi AT1 transgenik meningkatkan respon kalsium intraseluler setelah diberikan stimulasi Ang II.39 Apoptosis Yamada dkk, menyatakan sel PC-12 (pheochromocytoma cell line) pada tikus menunjukan kematian sel terprogram dimediasi oleh resptor AT2, namun konsep secara umum yang diterima adalah apoptosis di mediasi

oleh resptor AT1.40 Proses ini melibatkan remodeling jantung sepeti pada infark miokard, kardiomiopati hipertensi, dan kardiomiopati diabetes. Dengan demikian penghambat reseptor AT1 yang efektif memberikan manfaat pada pasien gagal jantung melaui mekanisme penghambatan SRA tersebut.8 KESIMPULAN 1. Konsep SRA lokal pada jantung diketahui sejak ditemukannya berbagai komponen SRA dalam sistem kardiovaskular dan secara fungsional SRA lokal terkait dengan patologi kardiovaskular. 2. Respon sintesis dan perbedaan pengaturan komponen SRA secara fisiologi dan farmakologi menunjukkan peran SRA lokal pada jantung. 3. Adanya jalur alternatif selain jalur SRA klasik serta peran baru dari SRA lokal memberikan gambaran kompleksitas jalur ini dan dapat menjadi rujukan dalam penerapannya terhadap penyakit. 4. Peran fisiologis utama SRA lokal pada jantung adalah menjaga keseimbangan seluler dalam stimulasi pemicu dan penghambat pertumbuhan dan proliferasi sel. 5. Peran SRA lokal pada

jantung lebih meluas terkait dengan pengaturan dan modulasi fungsi jantung dan pembuluh darah, seperti efek hipertrofi, peregangan mekanik, remodeling, inotropik dan apoptosis.

DAFTAR

PUSTAKA

1. Basso N, Terragno NA. History about the discovery of the renin angiotensin system. Hypertension 2001;38:1246-9 2. Demello WC, Frochlich ED. Renin angiotensin system and cardiovascular disease. New York: Humana Press; 2009. 3. Danser AHJ, Saris JJ, Schuijt MP, van Kats JP. Is there a local renin angiotensin system in the heart?. Cardiovascular research 1999;44:252-65 4. Fyhrquist, F, Saijonmaa O. Reninangiotensin system revisited. Intern Med 2008;264:224-36. 5. Serneri G, Boddi G, Coppo M. Evidence for the existence of a functional cardiac renin-angiotensin system in humans. Circulation 1990;94:1886-93. 6. Serneri G, Boddi G, Cecioni M. Cardiac angiotensin II

formation in the clinical course of heart failure and its relationship with left ventricular function. Circ Res 2001;88:9618. 7. Re, RN. Tissue renin angiotensin systems. Med Clin North Am2004;88:19-38. 8. Paul M, Mehr AP, Kreutz R. Physiology of local renin angiotensin system. Physiol Rev 2006;86:747-803 9. Danser AHJ, van Kats JP, Derkx FHM, Lamers JMJ, Verdouw PD, Saxena PR, et al. Cardiac Renin and angiotensin uptake from plasma versus in siu synthesis. Hypertension 1994;24:37-48 10. Dostal DE, Baker KM. The cardiac renin angiotensin system conceptual, or regulator of cardiac fungtion?. Circ Res 1999;85:64350 11. Danser AHJ, and Deinum J. Renin, prorenin and the putative (pro)renin receptor. Hypertension 2005;46:1069-76. 12. Hokimoto S, Yasue H, Fujimoto K, Nakao K, Myamoto F. Expression of angiotensin converting enzyme in remaining viable myocytes in human ventricles after myocardial infarction. Circulation 1996;94:1513-8. 13. Zisman LS. ACE and ACE2: a tale of two enzymes. Eur Heart J 2005;26:322-4. 14. Urata H, Nishimura H, Ganten D. Chymasedependent angiotensin II forming systems in

humans. Am J Hypertens1996; 9:27784. 15. Arakawa K, Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiological role of alternative pathways of angiotensin II formation in atherosclerosis. Hypertension 2000;36:638-41. 16. Urata H, Healy B, Stewart RW, Bumpus FM, Husain A. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990;66:88390. 17. Dzau VJ, Ellison KE, Brody T, Ingelfinger J, Pratt RE. A comparative study of the distributions of renin and angiotensinogen messenger ribonucleic acids in rat and mouse tissues. Endocrinology 1987;120:2334-8. 18. Van Kats JP, Danser AH, van Meegen J, Verdouw PD, Schalekamp MA. Angiotensin production by the heart: a quantitative study in pigs with the use of radiolabeled angiotensin infusions. Circulation 1998;98:7381. 19. De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Unger T. International Union of Pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. PharmacolRev 2000;52:415-72. 20. Steckelings UM, Kaschina E, Unger T. The AT2 receptor: a matter of love and hate. Peptides 2005;26: 1401-9.

21. Moeller I, Lew RA, Mendelsohn FA, Smith AI, Brennan ME, Tetaz TJ, et al. The globin fragment LVVhemorphin-7 is an endogenous ligand for the AT4 receptor in the brain. J Neurochem 1997;68: 2530-7. 22. Ferrario CM and Chappell MC. Novel angiotensin peptides. CellMol Life Sci 2004;61:2720-7. 23. Santos RA, Ferreira AJ, Pinheiro SV, Sampaio WO, Touyz R, Campagnole MJ. Angiotensin-(1O7) and its receptor as a potential targets for new cardiovascular drugs. Exp OpinInvest Drugs 2005;14:101931. 24. Hoffmann S, Krause T, van Geel PP, Willenbrock R, Pagel I, Pinto Y, et al. Overexpression of the human angiotensin II type 1 receptor in the rat heart augments load induced cardiac hypertrophy. J Mol Med 2001;79:601-608. 25. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, Cohen J, Dahlof B, Deanfield J, et al. The relevance of tissue angiotensinconverting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88: 1L20L. 26. De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Unger T. International Union of Pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev 2000;52:415-72. 27. Cingolani OH, Yang XP, Liu YH, Villanueva

M, Rhaleb NE, Carretero OA. Reduction of cardiac fibrosis decreases systolic performance without affecting diastolic function in hypertensive rats. Hypertension 2004;43:1067-73. 28. Rothermund L, Pinto YM, Vetter R, Herfort N, Kossmehl P, Neumayer HH, et al. Effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade on cardiac fibrosis and sarcoplasmic reticulum Ca2_ handling in hypertensive transgenic rats overexpressing the Ren2 gene. J Hypertens 2001;19:1465-72. 29. Domenighetti AA, Wang Q, Egger M, Richards SM, Pedrazzini T, Delbridge LM. Angiotensin IImediated phenotypic cardiomyocyte remodeling leads to age-dependent cardiac dysfunction and failure. Hypertension 2005;46:426-32. 30. Cingolani HE, Perez NG, Aiello EA, de Hurtado MC. Intracellular signaling following myocardial stretch: an autocrine/paracrine loop. Regul Pept 2005;128:211-20. 31. Malhotra R, Sadoshima J, Brosius F, Izumo S. Mechanical stretch and angiotensin II differentially upregulate the reninangiotensin-system in cardiac myocytes in vitro. Circ Res 1999;85:137-46. 32. Kojima M, Shiojima I, Yamazaki T, Komuro

I, Zou Z, Wang Y, et al. Angiotensin II receptor antagonist TCV-116 induces regression of hypertensive left ventricular hypertrophy in vivo and inhibits the intracellular signaling pathway of stretchmediated cardiomyocyte hypertrophy in vitro. Circulation 1994;89:2204-11. 33. Schelling P, Fischer H, Ganten D. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? J Hypertens 1991;9:315. 34. Hirsch AT, Talsness CE, Schunkert H, Paul M, Dzau VJ. Tissuespecific activation of cardiac angiotensin converting enzyme in experimental heart failure. Circ Res 1991;69: 47582. 35. Sun Y, Weber KT. Angiotensin-converting enzyme and wound healing in diverse tissues of the rat. J Lab Clin Med 1996;127:94101. 36. Fielitz J, Hein S, Mitrovic V, Pregla R, Zurbrug HR, Warnecke C, et al. Activation of the cardiac renin angiotensin system and increase myocardial collagen expression in human aortic valve disease. J Am Coll cardiol 2001;37:1443-9 37. Goette A, Lendeckel U. Nonchannel drug targets in atrial fibrillation. Pharmacol Ther 2004;102:17-36. 38. Koch-Weser J. Myocardial actions of angiotensin. Circ Res

1964;14: 337-44. 39. Oliviera EM, Sasaki MS, Cerencio M, Barana VG, Kreieger JE. Local renin angiotensin system regulates left ventricular hypertrophy induce by swimming training independent of circulating renin; a pharmacological study. J renin angiotensin aldosteron syst 2009;10:15-23. 40. Yamada T, Horiuchi M, and Dzau VJ. Angiotensin II type 2receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci 1996;93: 156160. Another Literature Review

Efek Tiotropium pada Sistem Kardiovaskuler The Medical Treatment of Coronary Artery Disease in Patients with Chronic Kidney Disease DISPERSI QT PASCA REVASKULARISASI KARDIOMIOPATI PADA INFEKSI HIV Interaksi Kardiorenal: Implikasi Terapi| News | Scientific Forum | CME/CPD | Publication | Education Information | Research| Case of the week | Literature Review | Awards | Divisi | Fellowship Opportunity |