STUDI COHORT PROSPEKTIF Observasional TUJUAN STUDI Mempelajari hubungan faktor sebab yang diduga dengan faktor akibat yang terjadi.SINONIM Faktor sebab Faktor resiko Variabel bebas = independen variableFAKTOR AKIBAT / DISEASE Variabel tidak bebas = variabel terikat Variabel tergantungDependen variabel

COHORT ROMAWI :Sekelompok tentara Unit satuan tentara Romawi Mengamati 2 kelompok yang berbeda : Kelompok terpapar faktor resiko Kelompok terexposed Kelompok interest Kelompok pembanding Kelompok kontrol = pembandingTidak terpapar = not exposed

Kedua kelompok ditentukan berdasarkan yang diduga peneliti merupakan sebab dari penyakit / disease yang terjadi di masayrakat. Pada awal pengamatan / observasi kedua kelompok HARUS BEBAS dari penyakit yang dipelajari (disease free state). Tidak satpun orang yang sakit pada kelompok E+ dan kelompok E - .

Contoh : Hipotesis : Orang yang mendapati radiasi mempunyai resiko lebih besar untuk terkena anemia aplastik dibanding dengan orang tidak mendapat radiasi.

Radiasi adalahsebab yang diduga terhadap kejadian anemia aplastik.

Radiasi : Faktor resiko Faktor penyebab Exposure (E +) Independen = bebas

Anemia aplastik : Faktor disease AkibatDependent = tidak bebas TerikatOutcome

RADIASI = SEBAB ANEMIEA APLASTIK = AKIBAT

COHORT Sekelompok orang yang mempunyai pengalaman yang sama TERPAPAR ATAU TIDAK TERPAPAR Contoh : Sekelompok perokok Vegetarian Peminum alkohol Pemakai hormon kontrasepsi Pekerja pabrik asbesPekerja pabrik semen Hipotesis : Ide peneliti = investigatorAwalnya adalah dari munculnya masalah kesehatan / penyakit / disease Contoh : Kanker paru - Merokok ? Chronic abstructive pulmonary disease - Abestos ? Anemia aplastik - Radiasi ?

CONTOH STUDI : Banyak Ibu terpapar hormon kontrasepsi (akseptor hormon). Akibat apa saja yang mungkin terjadi dengan adanya paparan tersebut ?

Apakah Kanker Serviks ? Kanker payudara Myocardial infark ? Kanker ovarium ?

Problem statement 1. Apakah hormon kontrasepsi mempunyai resiko lebih besar terkena kanker payudara, dibandingkan resiko pada wanita bukan pemakai hormon kontasepsi HIPOTESIS harus dibuktikan

Bagaimana membuktikan hipotesis : Merancang studi cohort Menetapkan kriteria wanita pemakai hormon kontsepsi Misal : Wanita usia 30-35 tahun Memakai hormon kontrasepsi paling sedikit 1 bulan sebelum pengamatan dimulai Belum pernah terkan kanker payudaraDitetapkan sebagai kelompok terpapar hormon = kelompok E + Kelompok kontrol / pembanding Wanita usia 30 35 tahun Sama sekali tidak pernah pakai hormon kontrasepsi Belum pernah terkena kanker payudaraDitetapkan sebagai kelompok TIDAK TERPAPAR hormon kontrasepsi = kelompok E-

Kedua kelompok diamati Awal pengamatan misal 1 januari 2006Tiap 2 minggu diamati pada kedua kelompok tersebut. Identifikasi apakah ada kejadian kanker payudara. Bila ada : dari kelompok mana ? E + atau E Monitoring keadaan ibu dengan membuat questionnaire, bisa dikirim per post Questionnaire diisi oleh ibu kemudian dikembalikan lagi pada peneliti Bagi yang belum mengembalikan question bisa dikirim lagi questionnaire Atau bisa per telepon; ibu-ibu ditanya oleh peneliti untuk isi questionannaire Jumlah sampel semua, misal : 10.000 kelompok E +10.000 kelompok E - Harus tersedia 20.000 questionnaire setiap 2 tahun

Langkah-langkah studi cohort : Merumuskan hipotesa Menetapkan kriteria kelompok E + Menetapkan kriteria kelompok E Merencanakan berapa lama waktu pengamatan Menetapkan kriteria D + / disease Melakukan follow up pada semua sampel baik kelompok E + / E apakah outcome telah terjadi Mencatat hasil follow up Membandingkan proporsi D + among E + terhadap proporsi D- among E Analisa dan interpretasi sementara

Keuntungan studi cohort Pengamatan prospektif secara tuntut waktu / time sequence dapat membuat deskripsi tentang perkembangan penyakit yang diamati (natural history of disease)

Keuntungan studi cohort Pengamatan prospektif secara tuntut waktu / time sequence dapat membuat deskripsi tentang perkembangan penyakit yang diamati (natural history of disease) Dari 1 macam exposure yang dipelajari dapat melihat dampaknya beberapa outcome yang terjadi = multiple outcome dengan berbagai resikonya, apakah meningkatkan resiko atau menurunkan resiko terjadinya penyakitSemua perubahan variabel pada subjek yang diteliti dapat diukur dan dicatat dengan waktu terjadinya Biasanya relatif kecil

Kerugian cohort Butuh waktu, tenaga, biaya yang besar Apabila pendekatan perlakuan pada subjek yang diteliti tidak berhati-hati maka sering mengalami droop out, subjek menolak berpartisipasi Semakin jarang terjadi penyakit yang diamati semakin besar ukuran sampel yang dibutuhkan Studi cohort tidak dapat diulang sesuai berjalannay waktu. Artinya variabel-variabel yang belum sempat diukur dan dicata pada waktu lampau, maka hasilnya tidak valid apabila diukur dan dicatat pada saat sekarang

Contoh studi cohort : Oleh :Court Brown & Doll (1957) Lama pengamatan : 20 tahun (1934-1954)Subjek :13.000 penderita dengan diagnosa ankylosing spondilitis yang mendapat therapy penyinaran / radiasi Data subyek penelitian dicatat sampai seluruh penderita meninggalKelompok kontrol dipilih adalah general population Kesimpulan : Deat rate ok anemia aplastik dan lekemi jauh lebih besar terjadi pada kelompok yang dapat radiasi dibanding general population

BAGAN Rancangan Cohort Studi E + = kelompok terpapar radiasiE - = Kelompok bebas paparan D + = Kelompok terkena anemia aplastik D - = Kelompok bebas dari anemia aplastik 1000E +8701301000E -435565D +D -D +D -E+E-

Resiko relatif : Relative risk Resiko nisbi RR Definisi Resiko Relatif :

Artinya : Resiko D + among E + mempunyai resiko 2x lebih besar dibanding resiko D + among E-Studi Cohort menggunakan RR sebagai dasar menarik kesimpulan

Kemungkinan nilai RR : 1 lebih besar dari 1 Artinya adanya paparan / exposure akan meningkatkan resiko terjadinya sakit. = 1 sama dengan 1 Resiko kelompok E + = resiko kelompok E untuk terkena penyakit < 1 lebih kecil dari 1Artinya adanya paparan menurunkan resiko terjadinya sakit atau paparan justru protektik terhadap terjadinya sakit

STUDI EKSPERIMEN (RCT)Suatu studi dengan cara memberikan perlakuan (treatment intervensi) pada 2 kelompok sampel, dengan tujuan untuk membandingkan intervensi mana yang lebih baik.

Kelompok I = kelompok interest (yang mendapatkan intervensi dengan metode baru)

Kelompok II = kelompok control (yang mendapatkan intervensi dengan metode standart) metode yang selama ini umum dipakai

HIPOCRATES AXIOM : FIRST DO NO HARM Contoh RCTHipotesis : Apakah streptokinase lebih baik dibandingkan tissue plasminogen activator (t-PA) pada pengobatan pasien dengan acute myocard infart ?

Tujuan RCT : Memperoleh suatu metode pengobatan yang lebih baik, dengan cara membandingkan metode pengobatan standar yang sudah ada terhadap metode lain yang relatif baru ditemukan.

Mengukur outcome of treament : Follow up perlu waktuProlog observasi high cost Lost to follow up Ethical concern related to serious potential side effected treatment

Beda experiment lapangan dan laboratorium1. Eksperimen lapangan : Pengambilan sampelnya memiliki populasi yangl ebih besar (population base) Biasanya jarang mengendalikan kondisi yang sangat spesifik dan cukup rumit dalam pelaksanaan pengukurannya

2. Eksperimen Laboratorium Tidak selalu besar sampel yang diamati dapat mewakili populasi yang lebih besar, walaupun ada harapan bahwa hasil yang akan diperoleh dapat berlaku bagi populasi yang lebih besar Dengan sampel yang besarnya terbatas, maka seorang peneliti dapat mengendalikanberbagai ragam kondisi sesuai dengan tujuan penelitiannya. Contoh : Mengendalikan suu ruang, kelembaban, tekanan atmosphere, komposisi udara tertentu, keadaan xxx, metabolisme basal.

Beberapa macam pengobatan myocard infarct Bed rest Morphin mengurangi nyeri Nitroglycerine meningkatkan aliran darah pada bagian jaringan yang mengalami infarct Secara bedah by pass coroner Dilatasi a. coronaria yang mengalami konstruksi dengan ballon yang radiographic Dengan obat / drugs Tujuan obat melysis blood cloth yang menyumbat a. coronaria. Streptokinase ensim streptococcus (human derivative protein) Tissue plasminogen activator (t-PA) (Non human derivative protein)

T-PA diberikan secara infuse Dalam 4 jam pertama sejak serangan awal Dapat menurunkan myocard tissue damage Dapat meningkatkan survival rate penderita myocard infarct t-PA sering menimbulkan alergi pada penderita oleh karena non human derivative protein Masalah : manakah yang lebih baik pada pengobatan penderita myocard infarct; streptokinase atau t-PA diperlukan RCT

Randomization : Suatu proses untuk menetapkan apakah subjek yang telah memenuhi syarat-syarat studi (eligible subjek) yang kemudian digolongkan menjadi kelompok treatment I (treatment standart) atau kelompok treatment II (treatment interest) menggunakan prinsip probabilitas semata, dan tidak berdasarkan keinginan peneliti atau keinginan pasien (pasien preference) Eligible Subjek Group therapy standartGroup therapy interest

Intervensi mana yang lebih baik ? Apa saja parameternya untuk dapatmenetapkan lebih baik : Parameter mana yang paling pentingApakah parameter tersebut dapat diukur dengan cara reasonable ? Apa saja hambatan pelaksanaan RCTBerapa lama follow up pasien : Long Term Short Term Parameter yang dibandingkan pada contoh RCT penggunaan streptokinase terhadap t-PAKualitas hidup:Kemampuan menjalankan tugas sehari-hariSurvival : % pasien hidup dalma 1 tahun setelah trial Complikasi : % pasien dengan alergi

Meningkatkan kepatuhan penderita pada pelaksanaan RCT : Memilih pasien yang mempunyai motivasi baik Dilakukan pretest kemampuan dan kerelaan penderita menjalani procedure RCT Tata cara perlakuan bagi penderita harus dibuat instruksi tertulis yang jelas dan sederhana Lamanya pemberian intervensi harus dibatasi (jangan terlalu lama)Ukurlah tingkat partisipasi penderita secara periodikMisal : berdasarkan jumlah pil yang dikonsumsi berdasarkan jumlah specimen yang dapat diambil

Beberapa alasan pasien untuk tidak patuh pada RCT : Tidak paham instruksi yang diberikan Secara financial tidak menguntungkan Terjadinya side efek obat Kecewa terhadap hasil Pasien lebih menyukai cara pengobatan tertentu

Strategi meningkatkan kepatuhan pasien pada RCT Pilih pasien dengan tingkat motivasi tinggi Pretest untuk kesediaan partisipasi Instruksi bagi pasien harus jelas sederhana, tertulis, ada penjelasan Incentives misal obat gratis, test lab gratis Upayakan sering kontak dengan penderitaBatas durasi trial

Beberapa issue medical ethies RCT Apakah randominasi merupakan etika yang dapat diterima ? Mestinya pasien boleh memilih metode intervensi setelah mendapatkan penjelasan (informed consent) mungkin saja randomization sereties tidak dapat diterima Sebelum pelaksanaan RCT : Metode yang relatif baru ditemukan tidak boleh lebih inferior dibandingkan metode yang saat ini dipakai = metode standart = metode control Penderita harus mendapat penjelasan secara oral disertasi tertulis tentang metode intervensi yang akan dipakai Setelah mendapatkan penjelasan, apabila setuju, maka penderiat menandatangani informed content

EVALUASI RCT 1. Apa hipotesis null nya ? Apa outcome interetsnya Ct : 1) % LVEF (LEFT ventricle ejection fraction) Ho :

:% LVEF Mean Kelompok yang diberi streptokinase :% LVEF Mean Kelompok yang diberi alteplase (t-PA)2) Ho : % SURV I = % SURV II % Survive :% orang yang survive dalam 1 tahun setelah diberi streptokinase % Survive : % orang yang survive dalam 1 tahun setelah diberi alteplase (t-PA) Dari beberapa outcome mana yang paling berarti ?

2. Bagaimana karakteristik sampel ? Kriteria inklusifKriteria ekslusifKarakterisik mana yang akan dibedakan Ciri-ciri demographic / ciri lain

3. Besar sampel masing-masing intervensi Mana yang ditetapkan sebagai kelompok Kontrol dan kelompok perlakuan

4. Bagaimana perlakuan diberikan ? Dosis mg / kg / hari Beberapa kali diberikan Interval pemberianBerapa lama perlakuan diberikan

5. Blinding (menghilangkan rasa subjektif) Apakah pasien mengetahui intervensi apa yang diterimaApakah dokter mengetahui intervensi apa yang diberikan pada masing-masing pasien ? Apakah dokter mengetahui mana pasien kelompk kontrol / interest, pada saat mengukur outcome ?

6. Hasil dan kendala RCT Bagaimana membandingkan faktor prognose ?Apakah side efek dicatat dan dilaporkan ? Bagaimana kriteria withdrawl pasien = pasien dropout ? Apakah data cukup adequate untuk menarik kesimpulan secara statistik Tingkah laku pasien sulit dikendalikan oleh peneliti Setiap saat pasien punya hak penuh untuk menolak berpartisipasi dengan akibat dropout Pasien tetap berpartisipasi namun tidak disiplin dalam pengobatan, hal ini salah satu sebab error pada hasil Makin ketat membuat kriteria inklusi maka makin homogen sampel yang didapat Makin homogen sampel yang didapat maka hasil RCT makin terbatas kemampuan extropolasinya pada kelompok yang punya karakteristik lain Pasien pindah kelompko, semula kelompok I setelah menjalani 90% program terapi, tiba-tiba pindah kelompok II pada analisa statistik dianggap kelompok I walaupun pasien tersebut meninggal pada hari ke 5 sebaagi kelompok II

Contoh membandingkan kematian dini(< 30 hari) YaTidakTotalRRKematian diniStreptokinase 10125135

-tPA 5130135= 2.0RR = 2 artinya kelompok pengobatan menggunakan streptokinase mempunyai resiko 2 kali lebih besar terjadi kematian dini dibanding kelompok pengguna tPA

CASE CONTROL STUDY Riset epidemiologiAnalitikObservational TUJUAN : Mempelajari hubungan / assosiasi adanya RISK FACTOR yang diduga dengan kejadian Sakit / Disease / OUTCOME yang terjadi pada populasi. CASE CONTROL : Case : sekelompok individu / group / populasi dengan label DISEASE CONTROL : sekelompok individu / group / populasi, dengan label Non Disease / Tidak Sakit WITHOUT HEALT PROBLEM dipakai sebagai pembanding terhadap kelompok case Pada masing-masing kelompok : CASE & CONTROL Diidentifiaksi : adanya : risk Factor (E + ) dan tidak adanya risk factor

Beda CC terhadap cohort COHORT : start dengan identifikasi ada / tidak adanya risk factor Ada risk faktor : dimasukkan kelompok terpapar Tanpa risk faktor kel. Terpapar

Case control :start denGan identifikasi siapa saja tergolong SAKIT dan siapa saja tergolong TIDAK SAKIT Cohort : Start dengan Disease Free StateCase control : Start dengan Disease state

Disease state pada CC : Ada prosedur diagnosa Keluhan = symptom Tanda-tanda = sign Test laboratorium +++

CASE CONTROL : Setelah ke 2 group ditentukan group case & group control Mempelajari sejarah (look BACK WARD IN TIME) tentang ada tidaknya faktor paparan / exposed Asumsi : paparan / faktor exposed yagn diduga lebih dulu ada baru KMD terjadi disease / sakit / outcome Keadaan sakit sudah terjadi pada saat awal pengamatan

Pertanyaannya : Risk faktor yang mana yang terjadi & berhubungan dengan kejadian sakit yg sudah terjadi majalah design CC:Bagaimana menetapkan kriteria tentang adanya Risk Factor ? Atau TIDAK ADANYA RISK FACTOR ? Memahami instrumen apa ? Apakah instrumen tersebut mampu mengukur derajat / besarnya dosis paparan yang ada ? Re Cal Bias : Akibat dari berlupa tentang kejadian sebelum sakit. Bila ditanya mengenai ADA / TIDAK NYA RISK FAKTOR O.K. lupa yang semestinya TERPAPAR menjadi tergolong kategori TIDAK TERPAPAR atau sebaliknya.

C + : STUDI (Burk et. al. 1981)Hubungan Kejadian P/D dengan pemakaian I.U.D Def. Kasus : Wanita, K.R.S dengan Dx PIDAda batasan umur Memp. Partner sexual Tidak hamil Tidak pernah operasi steril Semua O + yang KRS dengan Dx PID INTERVIEW

Seleksi kontrol : Semua individu tidak sakit PID mirip ciri-cirinya dengan KRS kasus kemiripan dalam hal memperhatikan pertimbangan : Adanya exposureUmur Four fold table2 x 2 table

Jumlah individu kategori terpapar dan berasal dari keluarga DiseaseJumlah individu kategori terpapar dan berasal dari keluarga Non DiseaseTidak terpapar Disease Tidak terpapar Non Disease

Cohort RR Nilai ratio dari 2 nilai proporsi Case control OR Nilai ratio dari 2 nilai ratio Contoh perhitungan data CC

Case control study Riset epidemiologiAnalitik Observasional Tujuan Mempelajari hubungan / asosiasi adanya risk faktor yang diduga dengan kejadian sakit pada populasi. Case Adalah sekelompok individu atau populasi dengan label disease Control Adalah sekelompok individu atau populasi dengan label tidak sakit. Control dipakai sebagai pembanding terhadap kelompok casePada kelompok case dan kelompok control masing-masing dilakukan identifikasi adanya faktor resiko maupun tidak adanya faktor resiko

Studi case control pada tahap awal peneliti menetapkan siapa-siapa saja dalam kelompok case dan kelompok control Kelompok case ditetapkan berdasar : Adanya keluhan (symptomp) Adanya tanda (sign) Tanya yang tampak pada penderita baik fisik maupun tanpa perubahan laboratorikSetelah kedua kelompok case dan control ditentukan, maka pada masing-masing kelompko secara retrospektif diidentifikasi ada tidaknya faktor paparan atau exposed Asumsi : Paparan / faktor exposed yang diduga terjadi lebih dulu baru kemudian terjadi disease / sakit

Contoh : studi case control (Burk et. All 1981)Hipotesis : masalah Banyak kejadian pelvic inflamatory disease pada wanita. Apakah penggunaan I.U.D berkaitan atau ada hubungan dengan kejadian PID ? Definisi kasus : Semua wanita yang keluar rumah sakit dengan diagnosa PIDAda batasan umurMempunyai partner sexual Tidak hamilTidak pernah operasi Semua wanita yang memenuhi syarat kasus dilakukan interview tentang penggunaan I.U.D

Definisi control : Semua wanita dengan batasan umur yang sama mempunyai partner sexs, tidak hamil, tidak pernah operasi Pada kedua kelompok case dan control dialkukan identifikasi ada tidaknya sejarah penggunaan IUD secara riwayat sebelum sakit

D+D-E+abE-cd

Four fold table Tabel 2 x 2 OR :

OR :

OvarianOral C.S UsedCANCER YESNOTOTALYes250242492(m1)No269615324228(m0)Total29461774(n1)(n0)

OR : Confidence interval OR : OR (1 Z/x)Dimana :

Step 2 untuk 95% maka nilai confidence interval nilai Z = 1.96Step 3 Lower limit OR = OR (1-Z/X)

Lower OR = 0.5 Upper limit OR = OR (1+Z/X)

Upper limit OR = 0.7OR = 0.6Lower limit OR = 0.5 Upper limit OR = 0.7

00.50.60.71Oleh karena nilai convidence interval 95% pada OR = 0.6 maka nilai OR dinyatakan secara statistik signifikan.

Contoh lain apabila nilai OR = 1.6Diketahui : Lower OR = 0.97 Upper OR = 2.84Dalam hal ini nilai OR = 1.6 dengan confidence interval 95% maka OR dinyatakan secara statistik tidak signifikan sebab hal ini antara nilai lower OR dan upper OR didalamnya ada angka 1

Keuntungan case control Butuh waktu lebih singkat biaya murah Lebih mudah dilaksanakan kemungkinan drop out kecil Kerugian Bisa lebih besar casual associati potensial bias cas acontrol kriteria inklusi / eksklusi perbedaan antaar pasien dan kontrol tidak selalu tersedia pada record system

Hitung RR dan OR dan beri kesimpulan

D+D-E +2010E-1216