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MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica Volumen 1, Número 3, Julio 2004

Revisión

SEPSIS SEVERA Y SHOCK SÉPTICO

Autor: Francisco Bracho M.D.

Medico Internista, Residente del Postgrado de Medicina Critica y Terapia Intensiva del Hospital Universitario de los Andes, Mérida, Venezuela. e-mail: [email protected]

Introducción

Uno de los retos mas importantes para la medi-

cina intensiva ha sido el tratamiento de pacien-

tes gravemente enfermos por sepsis y probable-

mente ningún otro desorden requiere de las ha-

bilidades mas complejas por parte del medico

como las necesarias para el satisfactorio trata-

miento del shock séptico1. Una de las limitantes

para el estudio de esta entidad la constituyó la

diversidad de términos para englobar sus sig-

nos, síntomas, síndromes y manifestaciones. En

un esfuerzo por mejorar la comunicación

relacionada a la sepsis y para facilitar la precoz

identificación de pacientes con sepsis severa pa-

ra su enrolamiento en estudios clínicos que pos-

teriormente permitieran evaluar nuevas estra-

tegias terapéuticas se planteó la necesidad de

una conferencia de consenso que vino a unidor-

mar esas deficiones2, 3.. A pesar de que ello con-

llevó a una mejor comprensión de las complejas

alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad,

la mortalidad persiste inaceptablemente elevada,

ya que esta ha ido aumentando durante las pasa-

das dos décadas lo que predice que continuará

su elevación por los próximos veinte años. La

piedra angular del tratamiento de la sepsis con-

tinua siendo el reconocimiento precoz de la en-

fermedad, el pronto inicio de la terapéutica anti-

biótica, el control de los focos primarios de in-

fección y el apoyo hemodinámico, ventilatorio y

metabólico cuando son necesarios3. El propósito

del presente trabajo es el de realizar una revi-

sión de los mecanismos fisiopatológicos que lle-

van a la sepsis severa y el shock séptico con el

fin de comprender mejor la orientación terapéu-

tica planteada hasta la presente fecha y así

contribuir a optimizar la sobrevida de este grupo

de pacientes.

Definiciones

La palabra sepsis es derivada de la lengua

griega. Si bien “pepsis” significaba el proceso

Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico

MEDICRIT Jul 2004 1(03) www.medicrit.com 56

de maduración y fermentación, sepsis era sinó-

nimo de putrefacción caracterizada por mal olor.

Shock es derivado de la raíz francesa “choquer”,

que significa “chocar contra”. Basándonos en

nuestra actual comprensión de la fisiopatología

del shock séptico, la colisión de las defensas del

cuerpo contra un organismo invasor, pareciera

ser una definición particularmente apropiada1.

No obstante dada la ambigüedad presentada por

múltiples definiciones a lo largo de muchos

años no es si no hasta la conferencia de

consenso del American College of Chest

Physicians / Society of Critical Care Medicine

(1991)2 cuando se propusieron una serie de

definiciones que hoy en día son de aceptación

general:

A.-Infección: fenómeno microbiano caracteri-

zado por una respuesta inflamatoria a la presen-

cia de microorganismos o a la invasión de tejido

normalmente estéril del huésped por esos orga-

nismos.

B.- Bacteriemia: es la presencia de bacterias

viables en la sangre.

C.-Síndrome de respuesta inflamatoria

sistémica (SRIS): El SRIS es la respuesta del

organismo a múltiples insultos, incluyendo la

infección, pancreatitis, isquemia, politraumatis-

mo, shock hemorrágico, lesión autoinmune y la

administración exógena de mediadores del pro-

ceso inflamatorio (citoquinas). El SRIS se

caracteriza por la presencia de dos o más de las

siguientes manifestaciones clínicas:

1.-Temperatura corporal de >38º C o <36º C;

2.-Frecuencia Cardiaca de > 90 latidos por mi-

nuto;

3.-Taquipnea: FR > 20 resp./min. o hiper-

ventilación evidenciada por una PaCO2 < 32

mmHg;

4.-Alteración del recuento leucocitario > 12.000

c /mm3, o < 4.000 c / mm3, o presencia de > 10

neutrófilos en banda.

Estas manifestaciones deben representar una

alteración aguda y no responder a causas cono-

cidas, recomendándose el empleo concomitante

de un sistema de escore de severidad de enfer-

medad (SAPS, APACHE) a fin de establecer

adecuadamente la severidad y evitar la inclusión

de pacientes con enfermedad banal4.

A.-Sepsis: Se define a aquellos pacientes con

características clínicas del SRIS en respuesta a

un proceso infeccioso activo.

B.-Sepsis severa: Es una sepsis asociada con

disfunción orgánica, anormalidades de la

perfusión o hipotensión dependiente de la sepsis

y que responde a la adecuada administración de

líquidos5. Las anormalidades de la perfusión

pueden incluir pero no estar limitadas a acidosis

láctica, oliguria, y / o alteraciones agudas del

sensorio.

C.-Shock séptico: Se define por la presencia de

hipotensión persistente ( PAS < 90 mmHg,

PAM < 60 mmHg, o una disminución de la

PAM de mas de 40 mmHg en un sujeto previa-

mente hipertenso), a pesar de la adecuada reani-

mación con fluidos, asociada con anormalidades

por hipoperfusión o signos de disfunción orgá-

nica. Los pacientes que requieren inotrópicos

para mantener una presión arterial normal

también deben considerarse en shock séptico.

D.-Hipotensión y sepsis: Se define por una

presión arterial <90 mmHg o su reducción en



mas de 40 mmHg de su nivel basal, en ausencia

de otras causas de hipotensión.

E.-Síndrome de disfunción multiorgánica:

presencia de alteraciones en la función de en un

paciente agudamente enfermo cuya hemostasia

no puede ser mantenida sin la intervención

terapéutica 2,3,4,6.

Epidemiología

La sepsis es la principal causa de muerte en

pacientes críticamente enfermos en los Estados

Unidos. En ese país la sepsis se desarrolla en

750.000 personas anualmente y más de 210.000

de ellos mueren7. En un estudio reciente del

Grupo Francés de estudio de la sepsis, se eva-

luaron los episodios de bacteriemia clínica que

ocurrieron durante dos meses en 24 hospitales

de Francia. La incidencia de bacteriemia y de

sepsis severa bacteriémica fue de 9,8 y 2,6 res-

pectivamente, por 1000 admisiones en adultos;

Esta incidencia fue ocho y treinta y dos veces

más alta en las UTI que en los pisos de inter-

nación general respectivamente 4. Recientes

datos recogidos de 61.874 admisiones a 92 uni-

dades de cuidado intensivo en Inglaterra, Gales

e Irlanda del Norte mostraron que la prevalencia

de sepsis severa en las primeras 24 horas de

admisión es de 27,7%, con una tasa de mor-

talidad global del 44,7%. Otro estudio refiere

que de 1618 admisiones a unidades de cuidado

intensivo en Escocia demostraron que el 46% de

los pacientes desarrollaron sepsis severa durante

su estadía en cuidados intensivos con muchos

pacientes que progresaron a shock séptico. El

shock séptico fue asociado a una mortalidad del

61,5% comparado con un 31,8% en pacientes

con sepsis severa (p>0,0001) por lo que se

demuestra una relación directa entre el nivel de

severidad y la mortalidad. El estudio además

confirmó un elevado riesgo de mortalidad con

un incrementado número de disfunciones orgá-

nicas. La presencia de un órgano en falla fue

asociado con tasas de mortalidad de 14% y 29%

respectivamente, mientras que todos los pacien-

tes con cinco o seis órganos en falla demos-

traron tasas de mortalidad del 90-100% 8 .De

todo ello debemos concluir que la sepsis severa

y el shock séptico son entidades no solo alta-

mente frecuentes en las unidades de cuidados

intensivos en el mundo sino que constituyen per

se un elevado riesgo de muerte en países

desarrollados.

Bases moleculares y patogénicas del

shock séptico

Durante los años 70 Lewis Thomas popularizó

la teoría de que la sepsis es mas una incontro-

lada respuesta defensiva del huésped que un

efecto directo de los microorganismos7. Tal

planteamiento cobra fuerza hoy en día una vez

que numerosas investigaciones ponen de mani-

fiesto que un gran número de mediadores

humorales y de productos celulares están indo-

lucrados en esta exagerada respuesta sistémica.

El sistema inmune innato es la primera línea de

defensa contra la infección y es activado cuando

un patógeno cruza las barreras de defensa natu-

rales del huésped. Estas consisten en elementos

solubles (vía alterna del sistema de comple-

mento, proteínas de fase aguda, inmuno-

globulinas y citoquinas) y elementos celulares



(monocitos, macrófagos, neutrófilos, células

dendríticas y células natural killer).

A. La Presentación del Antígeno y la

Producción de Citoquinas: La detección de

microorganismos invasores es mediada por una

familia de receptores de reconocimiento

expresados sobre la superficie de las células de

inmunidad innata llamados Toll-Like-Receptors

o TLR. Los TLRs son receptores de señaliza-

ción transmenbrana esenciales del sistema in-

mune innato de los mamíferos que alertan al

hospedero de la presencia de un invasor micro-

biano y constan de un dominio extracelular y un

dominio intracelular. La familia de receptores

TLR consta de mas de diez componentes des-

critos en el ser humano hasta la fecha, de los

cuales, solo siete interactúan con modelos bac-

terianos. De ellos los más importantes son el

TLR-4, el TLR-2, el TLR-5 y el TLR-9. Dichos

receptores reconocen las estructuras llamadas

modelos moleculares asociados a patógenos que

incluyen endotoxinas (lipopolisacaridos), pepti-

doglicanos, ácido lipoteicoico, lipopeptidos,

flagelinas y RNA viral.

Los lipopolisacaridos (LPS) liberados por las

bacterias Gram negativas son transportados por

una proteína denominada proteína de unión a li-

popolisacarido (LBP). El receptor celular del

complejo LPS-LPB es una molécula llamada

CD-14, que es un antígeno de diferenciación

presente en monocitos y macrófagos. Los

complejos CD14-LPS liberan el LPB para

permitir su unión al dominio extracelular del

receptor de reconocimiento Toll-Like-Receptor

4 (TLR-4)4.

Existe una proteína secretada llamada MD-2

que es asociada con el dominio extracelular del

TLR-4 la cual recientemente ha demostrado

uniones directas al LPS independientemente del

CD14 o LPS-LPB lo que sugiere un rol especi-

fico en el reconocimiento del LPS que contri-

buye a la modulación de la respuesta proinfla-

matoria de las células efectoras 9,10.

Las bacterias Gram positivas pueden causar sep-

sis por dos mecanismos. El primero de ellos por

producción de exotoxinas que se unen a molé-

culas del MHC-II de células presentadoras de

antígeno y a cadenas Vβ de receptores de célu-

las T las que a su vez activan un gran numero de

células T para producir cantidades masivas de

citoquinas proinflamatorias ( es el caso de ente-

rotoxinas estafilococicas, toxina-1 del síndrome

de shock tóxico y exotoxinas pirogénicas del

estreptococo) y el segundo probablemente por

estimulación de respuesta inmune innata a tra-

vés de mecanismos similares a los identificados

en la sepsis por Gram negativos como el que in-

volucra a los Toll-Like-Receptors 2 (TLR-2)

que han demostrado mediar respuestas celulares

contra bacterias Gram positivas y sus estructu-

ras celulares (peptidoglicano, lipoproteínas,

ácido lipoteicoico y modulina fenol-soluble)8.

Por su parte el TLR-5 es el receptor para la fla-

gelina bacteriana y el TLR-9 es requerido para

la activación celular por DNA bacteriano permi-

tiendo su distinción del DNA humano10 .

Cuando un receptor de reconocimiento se une a

una de esas estructuras, activa varias vías de

señalización intracelular resultando en la activa-

ción de factores de trascripción como el NF-κB,

la AP-1, el Fos y el Jun. De ellos tal vez el mas

estudiado es el NF-κB el cual esta compuesto de

una familia de proteínas que regulan la tras-

cripción de una variedad de citoquinas,



quemoquinas, moléculas de adhesión y genes

productores de enzimas involucrados en el

SRIS, todos los cuales, se encargan de orquestar

la respuesta inmune innata o adquirida contra

patógenos invasores 9,11.

Figura 1 Interacción entre los productos bacterianos y el modelo de reconocimien-to por receptores expresados sobre las células inmunes. Tomado de ref. 9

Múltiples trabajos han permitido establecer que

el factor de necrosis tumoral (TNF) es la cito-

quina responsable del inicio del shock séptico.

Se describen dos tipos de TNF, el alfa (TNFα) o

caquetina, que es producido por los macrófagos,

y el beta (TNFβ) o linfotoxina que es producida

por los linfocitos T. Una vez liberado, el TNFα

actúa sobre dos subtipos de receptores de alta

afinidad presentes en la mayoría de las células

mediando la producción de respuesta inflamato-

ria, fiebre, liberación de Vasodilatadores (oxido

nítrico), disminución de la contractilidad mio-

cárdica, síndrome de perdida capilar y

apoptosis, entre otras. Hoy en día se reconoce

la presencia de un polimorfismo en el ADN en

los genes de respuesta temprana (receptores del

TNF, IL1, Fcγ y TLRs) que podría contribuir a

un aumento del riesgo para desarrollar sepsis,

DMO, shock séptico y un aumento de riesgo de

muerte por shock séptico 4,7,11.

Además de su efecto directo el TNFα es un

inductor de la liberación de otras citoquinas

como la IL1, IL2 y la IL6 que junto la IL12 y el

Fγ constituyen las denominadas citoquinas pro-

inflamatorias. Aun cuando hasta hace poco

tiempo se decía que la IL1 solo tenia un efecto

potenciador de la injuria producida por el TNF

hoy día se reconoce que tiene efectos similares a

este condicionando una respuesta de tipo bifá-

sica al haber un aumento inicial de los niveles

de TNF seguido por un aumento posterior de

IL1. Existe un sistema organizado de contra-

regulación dado por proteínas que inhiben la

actividad de estas dos citoquinas, tales son la

forma soluble del receptor de la membrana

celular para el TNFα (STNFαR tipos I y II) y

el antagonista del receptor de IL1; y un

conjunto de citoquinas como la IL4, la IL10, la

IL13 y el IFγ con efecto predominantemente

antinflamatorios. Así las células activadas T-

CD4 son programadas para secretar citoquinas

con dos perfiles antagonistas: un perfil inflama-

torio denominado “type 1 helper T-cell” (Th1) o

un perfil antinflamatorio denominado “type 2

helper T-cell” (Th2). Los factores que determi-

nan cuando las células T-CD4 tienen una



respuesta Th1 o Th2 son desconocidos pero

pueden ser influenciados por el tipo de pató-

geno, el tamaño del inoculo bacteriano y el sitio

de la infección. Por ejemplo las células mono-

nucleares de pacientes quemados o trauma-

tizados reducen los niveles de citoquinas tipo

Th1 incrementando los niveles de citoquinas

tipo Th2 como la IL4 e IL10 e inversiones de

la respuesta Th2 mejora la supervivencia en

pacientes con sepsis 7. La IL10 ha sido

denominada la “citoquina desactivadora de los

monocitos” pues esta elevada en plasma de

pacientes con shock séptico y ha sido implicada

en la inhibición de síntesis de citoquinas pro-

inflamatorias, producción de oxido nítrico,

expresión de varias moléculas de superficie, y el

fenómeno de tolerancia de endotoxinas. Además

induce in vitro la regulación hacia la baja de

expresión de superficie de HLA-DR de mono-

citos normales lo que se traduce clínicamente en

una mayor susceptibilidad a infecciones secun-

darias y se correlaciona de manera inversa al

grado de severidad de la sepsis12. A raíz de todo

ello sabemos entonces que las citoquinas

producidas por los neutrófilos y las células en-

doteliales juegan un rol importante en la res-

puesta a la infección, siendo el elemento central

en la patogénesis de las manifestaciones clínicas

de la sepsis y del shock séptico. Sus efectos

mediadores más importantes son los que derivan

en la reducción del volumen efectivo circulante

y la vasodilatación. Así también existen otros

componentes, la resistencia a la insulina, la cas-

cada de coagulación-lisis; los productos del

ácido araquidonico, tromboxano A2 (un vaso-

constrictor) y prostaciclina (un vasodilatador)

participan en la generación de fiebre,

taquicardia, anormalidades de ventilación perfu-

sión, trastornos de coagulación y acidosis

láctica. Por ultimo él oxido nítrico que contri-

buye a los fenómenos de vasodilatación y au-

mento de permeabilidad que llevan al shock

séptico 4,13.

Tal como es descrito para el estafilococo luego

de la fagocitosis por parte de células endote-

liales ocurre expresión de receptores Fc y de

moléculas de adhesión ( Vascular-cell adhesion

molecules [VCAM] e Intercelular adhesion mo-

lecules [ICAM]) con liberación de IL1, IL6 e

IL8 lo que da como resultado la migración de

leucocitos desde la circulación periférica con

adherencia a las células endoteliales y posterior

migración a través del endotelio 14,15. Una vez

en el sitio de la infección los leucocitos acti-

vados inician la destrucción de patógenos de dos

formas: a través de la producción de interme-

diarios reactivos del oxigeno y gran cantidad de

proteínas microbicidas almacenados en gránulos

citoplasmáticos los cuales no solo destruyen al

patógeno sino que producen efectos deletéreos

sobre el tejido del huésped. Entre los efectos

tóxicos de los radicales libres de oxigeno se

encuentran la oxidación de los grupos tiol de las

proteínas que determina la perdida de las

funciones enzimáticas, de la actividad de trans-

porte de membrana y de la actividad contráctil.

La peroxidación lipídica de los lípidos de

membrana produce alteración de la fluidez y de

las características de dicha membrana, con un

aumento desproporcionado del influjo de calcio

y la resultante desregulación de las funciones

celulares y el desacoplamiento de la fosforila-

ción oxidativa.



Un caso particular es descrito para el estrepto-

coco, pues una vez que este invade el torrente

sanguíneo la proteína M ya conocida, es libera-

da desde su superficie formando complejos con

el fibrinógeno, recientes estudios muestran que

esos complejos de proteína M-fibrinógeno se

ligan a las integrinas sobre la superficie de

leucocitos polimorfonucleares activándolos.

Una vez activados se adhieren al endotelio y

degranulan liberando igualmente una amplia

variedad de enzimas hidrolíticas y produciendo

el llamado “estallido respiratorio”. El resultante

daño al endotelio subyacente lleva a fuga

vascular e hipercoagulabilidad lo que causa

hipotensión, CID y daño a órganos que son

característicos del síndrome de shock tóxico por

estreptococo 16.

B. La Vasodilatación: La regulacion del tono

vasomotor depende del adecuado equilibrio

entre la contracción y relajación del músculo

liso vascular. La vasoconstricción requiere el

buen funcionamiento de los receptores de

Angiotensina II y Norepinefrina ubicados en la

superficie de la membrana celular, los que por

medio de segundos mensajeros incrementan las

concentraciones de calcio en el citosol (ver

Figura 2 ). Este incremento del calcio resulta de

la liberación desde los depósitos en el retículo

sarcoplásmico y de la entrada a la célula a través

de los canales de calcio voltaje dependientes. A

altas concentraciones el calcio forma complejos

con la calmodulina y este complejo activa una

quinasa que fosforila las cadenas livianas de

miosina. La fosforilación de la miosina permite

la activación de una ATPasa de miosina por la

actina lo que activa a su vez los filamentos de

actina, un proceso que lleva a la contracción

muscular. (ver figura 2). Contrariamente, vaso-

dilatadores como el peptido natriurético auri-

cular y el oxido nítrico activan una quinasa que

por interacción con una fosfatasa de miosina

desfosforila la miosina y entonces previene la

contracción muscular.

Figura 2 Regulación del Tono Vascular Tomado de ref. 17

Existen tres mecanismos implicados en el shock

por vasodilatación: Activación de los canales de

potasio sensibles a ATP (KATP) en la membrana

plasmática del músculo liso vascular, activación

de la forma inducible de oxido nítrico sintetasa

y la deficiencia de la hormona Vasopresina.

1. Activación de los Canales de Potasio

sensibles a ATP: El potencial de membrana del

músculo liso vascular ejerce un rol crítico en la

regulacion del tono vasomotor. El potencial de

reposo de membrana del músculo liso se

encuentra en rangos de –30 a -60 mV. Un po-

tencial mas positivo (despolarización ) abre los

canales de calcio voltaje dependientes,

incrementando el calcio citosólico e induciendo

la vasoconstricción. Contrariamente la hiperpo-

larización cierra esos canales por lo que



disminuye el calcio citosólico induciendo rela-

jación.

Figura 3 Efecto del Potencial de Membrana Sobre la

regulación del Tono Vascular. Tomado de ref. 17

Existe una variedad de transportadores iónicos y

canales que contribuyen al potencial de

membrana. De los cuatro tipos de canales de

potasio conocidos el mejor estudiado es el canal

de potasio dependiente de ATP ( KATP ), el cual

su vez juega un rol de gran importancia en la

patogénesis del shock por vasodilatación. La

apertura de los KATP permite la salida del

potasio, lo que hiperpolariza la membrana

plasmática y previene la entrada del calcio a la

célula. Los KATP son fisiológicamente activados

por disminuciones en la concentración de ATP

y por incrementos en las concentraciones del ión

hidrogeno y lactato lo que es un mecanismo que

relaciona estrechamente al metabolismo celular

con el tono muscular vascular.

En tal sentido concluimos que severas

condiciones que comprometen la oxigenación y

resultan en acidosis láctica probablemente

activan los KATP en el musculo liso vascular

causando shock por vasodilatación17

2. Activación de la Oxido Nítrico Sintetasa:

Él oxido nítrico es sintetizado a partir de la L-

arginina, dando como resultado oxido nítrico y

L-citrulina. Las células endoteliales, algunas

neuronas, el endocardio, el miocardio y las

plaquetas tienen una oxido nítrico sintetasa

constitutiva, calciodependiente, calmodulina

dependiente responsable de la síntesis del oxido

nítrico encargado de mantener el tono vascular.

Existe un segundo tipo de oxido nítrico sintetasa

que es inducible en una amplia variedad de

células en respuesta a la exposición a

endotoxinas y citoquinas en especial el TNFα ,

IL1β, IL6 e IFγ y adenosina. Tanto en el shock

séptico como en el shock hemorrágico tardío no

controlado, la producción de oxido nítrico se ve

incrementada a consecuencia de la expresión

aumentada de oxido nítrico sintetasa inducible.

La acción vasodilatadora del oxido nítrico es

mediada por la activación de fosfatasa de las

cadenas livianas de miosina vía guanosinmo-

nofosfato cíclica (CGMP), no obstante este

también puede causar vasodilatación por acti-

vación de los KATP de la membrana.

De particular interés es el canal de potasio que

es sensible al calcio citosólico ( KCa ) ya que

bajo condiciones normales una de las funciones

de este canal es hacer a la célula indiferente a

los efectos de los vasoconstrictores lo que es



una característica de todos los tipos de shock

por vasodilatación. El incremento de en el

calcio citosólico del músculo liso vascular que

es inducido por los vasoconstrictores (por

ejemplo Norepinefrina y Angiotensina II) abre

los KCa. La apertura de los KCa hiperpolarizan la

membrana plasmática previniendo la

vasoconstricción. El oxido nítrico puede activar

los KCa por dos mecanismos: por nitrosilación

directa del canal y por activación de una

protein-kinasa dependiente del CGMP4,17.

3. La Deficiencia de Vasopresina:

Oliver y Scafer en 1895 fueron los primeros en

observar el efecto vasopresor del extracto de

pituitaria y en 1913 Farini en Italia y von den

Velden en Alemania fueron los primeros en

tratar satisfactoriamente a pacientes con dia-

betes insípida con extracto de neurohipófisis. La

vasopresina también conocida como hormona

antidiurética (ADH) es un nonapéptido sinte-

tizado como una prohormona en los núcleos

paraventricular y supraóptico del hipotálamo

por neuronas magnocelulares de donde migra a

través del tracto supraóptico hipofisiario a los

axones terminales de las neuronas magnote-

lulares localizados en la pars nerviosa de la

pituitaria posterior donde es almacenada en grá-

nulos. Solo un 10-20% del total de la hormona

esta lista para ser liberada. Una vez descargada

a la circulación la vasopresina continua siendo

secretada en respuesta a un apropiado estimulo

(regulación osmótica, hipovolémica, hormonal y

metabólica) pero disminuyendo dramáticamente

su velocidad de liberación. Esta hormona media

el fenómeno de vasoconstricción actuando a

nivel de los receptores V1a activando el mús-

culo liso vascular a través del bloqueo de los

receptores KATP de manera dosis dependiente un

efecto que puede restaurar el tono vascular en

pacientes con shock séptico. Además se ha

descrito que esta hormona mejora la

sensibilidad de la vasculatura a otros agentes

presores como la Norepinefrina18.

Cuando el estado de shock empeora, la alta

liberación inicial de Vasopresina disminuye. Por

ejemplo en un reciente estudio de shock

hemorrágico en perros, el promedio de

concentraciones plasmáticas de Vasopresina fue

de 300 Pg/ml durante la fase aguda de la

hemorragia hipotensiva pero disminuyó a menos

de 30 Pg/ml luego de aproximadamente una

hora de hipotensión sostenida. El mecanismo

exacto de esa baja concentración no ha sido

determinado pero se sabe que las reservas de

Vasopresina pueden ser depletados luego de

profunda regulación osmótica y probablemente

por profunda y sostenida estimulación baro-

refleja. Otros mecanismos señalados incluyen la

disminución de la estimulación para su

liberación por deterioro de los reflejos auto-

nómicos, inhibición tónica por los receptores

atriales e inhibición de la liberación de Vaso-

presina por el oxido nítrico y Norepinefrina

liberados en la sepsis 17,18.

La corrección de las bajas concentraciones de

Vasopresina en el shock por vasodilatación a

dosis capaces de emular concentraciones

similares a aquellas encontradas en la hipo-

tensión aguda incrementan significativamente la

presión arterial (aproximadamente en 25-50

mmHg). Tales respuestas presoras a la Vaso-

presina ocurren en pacientes con shock séptico o

shock hemorrágico que no responde al trata-

miento con expansión de volumen ni cate-



colaminas19,20,21, además la Vasopresina tiene

una acción vasopresora en pacientes con arresto

cardiaco que es refractario a resucitación

cardiopulmonar 17.

Hay varias posibles causas por las cuales el

shock por vasodilatación responde a la

Vasopresina exógena y no a Norepinefrina o

Angiotensina II:

a) Como las concentraciones plasmáticas

de Vasopresina son relativamente bajas los

receptores vasculares están disponibles para la

ocupación de hormona exógena. En contraste, la

administración de Norepinefrina y Angiotensina

II puede no incrementar la ocupación de sus

receptores pues la concentración endógena de

esas sustancias es alta y esa alta concentración

puede además causar desensibilización de

receptores.

b) La acción presora de la Vasopresina

es marcadamente incrementada en perros con

denervación de baroreceptores y en pacientes

con falla autonómica, los pacientes con shock

vasodilatador están usualmente sedados o coma-

tosos. Además si la sepsis esta presente la

función del sistema nervioso simpático suele

estar deteriorada.

c) La Vasopresina potencia el efecto

vasocons-trictor de la Norepinefrina, y las

concentraciones plasmáticas de esta hormona

esta elevadas en el shock por vasodilatación.

d) La Vasopresina inactiva directamente

los KATP en la musculatura lisa vascular.

e) La Vasopresina contrarresta el incre-

mento de cGMP que es inducido por el oxido

nítrico y el péptido natriurético auricular y

disminuye la síntesis de oxido nítrico sintetasa

inducible que es estimulada por los lipopoli-

sacaridos.

De todo ello deriva la utilidad de la

administración exógena de esta hormona para el

tratamiento del shock séptico refractario17.

C. La Fuga Capilar: Estudios experimentales

y clínicos sugieren que el encharcamiento

venoso en el lecho esplácnico y en otros lechos

regionales, asociado a un aumento de la presión

capilar, determinan un aumento de la permea-

bilidad endotelial que facilita la trasudación de

fluidos hacia el intersticio con la formación del

edema intersticial. El aumento generalizado en

la permeabilidad microvascular es particular-

mente prominente en áreas de infección

localizadas como el peritoneo durante la perito-

nitis, determinando el desplazamiento extravas-

cular de grandes volúmenes de agua y proteínas

plasmáticas. Esto último lleva a una dismi-

nución de la presión coloidosmótica lo que a su

vez contribuye a agravar el aumento de la

permeabilidad y la llamada fuga del liquido

intravascular desde los capilares o “fuga capi-

lar” elemento crucial en la disminución del

volumen efectivo circulante4.

D. Alteraciones de la coagulación: Es

reconocido que la sepsis aguda involucra una

compleja interacción entre el sistema de coa-

gulación y la respuesta inflamatoria que puede

resultar en disfunción orgánica. La molécula

que puede ser considerada el centro de esos

efectos es la trombina. En adición a su bien co-

nocido efecto procoagulante, la trombina puede

tener efectos anticoagulantes a través de la

activación de la proteína C e inducción de la

prostaciclina. La trombina también puede causar

proliferación celular e inflamación a través de la



inducción de moléculas de adhesión y

activación del factor activador de las

plaquetas22.

Los agentes infecciosos y las citoquinas infla-

matorias como el TNFα e IL1 pueden activar la

cascada de la coagulación estimulando la libe-

ración de factor tisular de los monocitos y el en-

dotelio. La presencia del factor tisular lleva a la

formación de trombina y del coagulo de fibrina.

Las citoquinas y la trombina pueden a su vez

deteriorar el potencial fibrinolítico endógeno

por estimulación de la liberación del inhibidor

del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) desde

las plaquetas y el endotelio, el cual, es un

potente inhibidor del activador del plasmi-

nógeno tisular, que a su vez es la vía endógena

de la lisis del coagulo de fibrina. La trombina es

capaz de estimular múltiples vías inflamatorias

y suprimir el sistema fibrinolítico endógeno por

activación del Inhibidor de la fibrinolisis

activable por trombina (IFAT). La unión de la

trombina a la trombomodulina sobre las células

endoteliales lleva a la activación de la proteína

C. La injuria endotelial por la inflamación

resulta en una disminución de los niveles de

trombomodulina. Al final la respuesta del hos-

pedero a la infección puede resultar en una

injuria endovascular difusa, trombosis que lleva

a obstrucción microvascular que reduce el

numero de capilares disponibles para el

intercambio gaseoso y de allí a isquemia de

órganos, disfunción multiorgánica y muerte.

La proteína C activada puede intervenir en

múltiples puntos durante la respuesta sistémica

a la infección :

1. Ejerciendo un efecto antitrombotico por

inactivación de los factores V y VIII

2. Efecto antinflamatorio por inhibición de la

producción de citoquinas (TNFα, IL1, IL6)

3. Limitando el “rolling” de monocitos y

neutrófilos sobre el endotelio lesionado por las

selectinas ligadoras.

4. Incrementando la respuesta fibrinolitica por

inhibición del PAI-1.

Un gran numero de estudios han demostrado

que los niveles de proteína C están disminuidos

en pacientes con severa infección e inclusive un

subgrupo de 70 pacientes de un estudio sobre

ibuprofeno en paciente con sepsis 90% tenían

niveles bajos de proteína C lo que se

correlaciono con un aumento significativo de la

mortalidad a treinta dias22. Estudios recientes en

donde usan proteína C activada exógena en

sepsis severa esta redujo el riesgo de muerte en

un 6,1% lo que hoy en día ha justificado su uso

en dicha patologia23.

E. La Insuficiencia Adrenal Relativa: El

cortisol es el principal corticoesteroide secre-

tado de la corteza adrenal en el ser humano. En

sujetos sanos no estresados el cortisol es

secretado de acuerdo a un patrón diurno bajo la

influencia de la corticotropina liberada por la

hipófisis. La corticotropina a su vez es liberada

por influencia de la hormona liberadora de la

corticotropina hipotalámica y ambas hormonas

son objeto de un control de retroalimentación

negativo por el mismo cortisol. El cortisol

circulante esta ligado a la proteína de unión al

corticoesteroide, con menos de un 10% en

forma libre biodisponible. Durante infecciones

severas, trauma, quemaduras, enfermedad o

cirugía, hay un incremento en la producción de

cortisol mucho mas de seis veces en relación

proporcional a la severidad de la enfermedad.



Los cambios circadianos de secreción de

cortisol también se pierden. Estos efectos son

debidos a un incremento en la producción de

hormona liberadora de corticotropina y la

corticotropina y una reducción de la

retroalimentación negativa del cortisol. La

estimulación de el eje hipotalámico-hipofisiario-

adrenal en este contexto es causado por los

elevados niveles de citoquinas circulantes entre

otros factores.

Durante enfermedades criticas los niveles de

globulina de unión al corticoesteroide disminu-

ye rápidamente lo que lleva a elevados niveles

de corticoesteroide libre circulante. Niveles de

cortisol pueden además estar elevados en los

sitios de inflamación debido a la escisión de la

globulina de unión al corticoesteroide por la

elastasa de neutrófilos, un efecto que libera

cortisol. Además aumentos moderados de las

citoquinas inflamatorias pueden incrementar los

niveles de cortisol tisular a través de cambios en

el metabolismo del cortisol periférico y puede

incrementar la afinidad de los receptores de

glucocorticoides por el cortisol. Todos estos

cambios parecieran ser un mecanismo adap-

tativo que regula la respuesta inflamatoria. No

obstante durante enfermedad severa muchos

factores pueden empeorar la respuesta normal al

corticoesteroide como lo son las condiciones

pre-existentes que afectan el eje hipotálamo-

hipofisiario adrenal, hemorragia adrenal de

pacientes con septicemia y coagulopatía

subyacente, extensión de tumores e infección

propia de la glándula.

Los altos niveles de citoquinas inflamatorias en

pacientes con sepsis pueden inhibir directa-

mente la síntesis de cortisol adrenal. En con-

traste a el efecto sensibilizante de bajos niveles

de citoquinas, la excesiva producción de cito-

quinas inflamatorias durante la sepsis pueden

inducir resistencia al corticoesteroide tejido-

especifica o sistémica a la que una respuesta

adrenal normal puede ser insuficiente para con-

trolar la inflamación a este fenómeno es al que

se le llama “Insuficiencia Adrenal Relativa”24

con una regulación a la baja de los receptores

adrenergicos7. Existen estudios que han relacio-

nado la presencia de niveles de cortisol bajo y

una pobre respuesta a la estimulación con corti-

cotropina con una mayor letalidad en pacientes

con shock séptico y sepsis25 en tal sentido se

plantea hoy en día el uso de esteroides para el

tratamiento de este tipo de pacientes.

Fisiopatología del shock séptico

Como ya hemos mencionado los procesos

patológicos que llevan a shock séptico tienen

sus bases en primera instancia en la

vasodilatación, la reducción del volumen

efectivo circulante y posteriormente en una

disminución de la contractilidad miocárdica. La

vasodilatación arterial origina una caída de la

resistencia vascular sistémica por lo que hay una

caída de la tensión arterial a menos que el gasto

cardiaco aumente proporcionalmente en forma

compensatoria. Esta situación es la que ocurre

en fases iniciales de la sepsis cuando en sujetos

con una reserva cardiaca adecuada la función

cardiovascular es normal. Esta situación en la

que el gasto cardiaco aumenta ante la vaso-

dilatación se expresa clínicamente en un aumen-

to en la amplitud del pulso lo que caracteriza el

estado hiperdinámico. La hipotensión obvia-



mente aparece cuando el gasto cardiaco no se

mantiene en un nivel adecuado en presencia de

resistencia vascular sistémica baja, lo cual es

característico de fases tardías, en las que se pre-

sentan grandes perdidas de volumen efectivo

circulante, vasodilatación excesiva y sostenida o

una insuficiente reserva miocárdica 26, 27 .

Aún cuando en las primeras fases del shock

séptico ocurre depresión de la contractilidad

miocárdica, esta no reviste importancia hemo-

dinámica por los mecanismos compensadores

que aumentan el gasto cardiaco, no obstante en

fases tardías esta se hace mas notoria llevando a

hipotensión que afecta otros órganos a distancia

como cerebro, riñón e hígado entre otros. Según

recientes revisiones no hay evidencia de daño al

miocito cardiaco en pacientes con sepsis que

hacen depresión miocárdica. Algunos autores se

atreven a especular acerca de que la disfunción

orgánica en pacientes con sepsis pudiera ser

explicada por un mecanismo de “hibernación

celular” o “aturdimiento celular” como el des-

crito durante la isquemia miocárdica. Presu-

miblemente la sepsis activa mecanismos de

defensa que reducen los procesos celulares a

estados funcionales netamente básicos7,,13.

Aun cuando la presión sanguínea y el gasto

cardiaco sean aceptables desde el punto de vista

clínico, existen razones para creer que la distr.-

bución sistémica del flujo sanguíneo es anormal

y que la utilización de sustratos energéticos y

oxigeno esta afectada por la vasodilatación

sistémica con daño de la capacidad microvas-

cular para distribuir el flujo sanguíneo de

manera optima. Esto hace que la sangre arterial

oxigenada pase a los tejidos que no requieren

este flujo sanguíneo para mantener su meta-

bolismo (“flujo sanguíneo no nutriente”), al

mismo tiempo, otros tejidos reciben un flujo

sanguíneo nutriente insuficiente para sostener el

metabolismo aeróbico. Esto se manifiesta clíni-

camente por un gasto cardiaco (GC) alto con

aporte de sangre oxigenada (DO2) mayor del

normal, menor consumo de oxigeno desde la

microcirculacion (VO2) en presencia de una

tensión venosa de oxigeno alta (CvO2) indi-

cativa de la baja extracción de oxigeno (EO2)

junto con evidencia clínica de hipoperfusión en

algunos sistemas y acidosis láctica sistémica, la

cual, a su vez es secundaria a una alteración del

metabolismo del piruvato. Estos trastornos de

flujo microvascular se han asociado a un peor

pronostico26, 27, 28,29.

Cuadro clínico

Las características clínicas precoces derivan del

estado séptico del paciente y están dadas por

fiebre, hiperventilación, piel seca, roja y caliente

y como dijimos presión amplia del pulso, a este

conjunto de signos es lo que se conoce como

shock hiperdinámico. La dificultad diagnostica

se establece cuando faltan una o mas de estas

características, hecho frecuente en ancianos,

sujetos inmunosuprimidos o aquellos con reser-

vas cardiacas deprimidas.

En fases tardías cuando la depleción del

volumen efectivo circulante es grave y/o la

función cardiaca se deprime el shock séptico se

hace hipodinámico y se expresa clínicamente

también con hipotensión, pero con caracte-

rísticas mas refractarias, volumen bajo del pulso

tornándose filiforme; La piel se hace fría, mo-

teada o cianótica, similar a la encontrada en el



shock hipovolémico o cardiogénico; aparece

oliguria progresiva y obnubilación como

expresión de injuria a riñón y cerebro. En esta

fase a menos que se logre corregir, el shock

cobra una mortalidad de casi el 100% 4, 26.

Diagnóstico

Tal y como se especifica en la Reunión de

Consenso del American College of Chest

Physicians /Society of Critical Care Medicine

de 1991 el diagnostico de shock séptico se

determina por la presencia de hipotensión

persistente (PAS < 90 mmHg, PAM < 60

mmHg o una disminución de la PAM de mas de

40 mmHg en un sujeto previamente hipertenso),

a pesar de la adecuada reanimación con fluidos,

asociada con anormalidades por hipoperfusión o

signos de disfunción orgánica ( caída del gasto

urinario por debajo de 25 ml /hora, desarrollo de

acidosis metabólica, obnubilación ) e inclu-

yendo a aquellos pacientes que requieren

inotrópicos para mantener una presión arterial

normal. 2,3,4,5,6.

El shock séptico se caracteriza por un estado

de hipoperfusión tisular evidenciado en un

aumento del lactato celular por una disminución

de la extracción tisular de oxigeno (↓EO2),

disminución del consumo (↓ VO2) con alto

aporte del mismo (↑DO2), eventos estos

secundarios a un mecanismo que involucra

caída de la resistencia vascular sistémica

(↓RVS), fuga de líquidos desde el capilar y un

aumento del gasto cardíaco (↑GC) inicial que

posteriormente fleja, llevando a caídas de la

tensión arterial sistémica (↓TAS).

El diagnostico diferencial del Shock Séptico

incluye causas de shock por vasodilatación

como son aquellas secundarias a inadecuada

oxigenación tisular como las derivadas de la

intoxicación con nitrógeno (acidosis láctica

hipóxica) o intoxicación por monóxido de

carbono; las producidas por la hipotensión

prolongada y severa del shock hemorrágico, el

obstructivo (embolia o taponamiento) o el

cardiogénico, la reacción anafiláctica y el

bypass cardiopulmonar. Otras causas de shock

con probable vasodilatación incluyen la

intoxicación con metformin, algunas enferme-

dades mitocondriales, el envenenamiento con

cianuro y el arresto cardiaco con actividad

eléctrica sin pulso, insuficiencia hepática,

insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria,

patologías en las que un adecuado interrogatorio

en búsqueda de ingesta medicamentosa o

antecedentes de patologías previas y la apari-

ción de síntomas como broncoespasmo, mani-

festaciones alérgicas, y estudios paraclinicos (

EKG; Dimero D; TAC helicoidal del tórax ) nos

ayudan a realizar sobre la marcha un

diagnostico adecuado17,26.

Se recomienda obtener al menos dos

hemocultivos antes de iniciar la terapéutica

antimicrobiana una vez hecho el diagnostico de

sepsis severa o shock séptico. Uno de esos

hemocultivos debe ser tomado por vía per-

cutanea y otro por un catéter vascular con me-

nos de 48 horas de inserción. Si se aísla el mis-

mo agente en ambos cultivos la probabilidad de

que sea el agente causal es mayor. Así mismo se

sugiere abrir compás de estudios imageno-

lógicos según permita la estabilidad hemodiná-

mica del paciente, de allí que cobra fuerza la



Por su parte en el estudio European Prevalence

of Infection in Intensive Care (EPIC) llevado a

cabo en un día en 17 unidades de cuidados

intensivos en hospitales de Europa occidental

las infecciones identificadas fueron Neumonía

en 46,9% de los casos; infecciones del tracto

respiratorio inferior en 17,8%, Infecciones

urinarias en 17,6% y la bacteriemia primaria un

12% Los microorganismos mas frecuentemente

aislados fueron las enterobacterias (34,4%) St.

aureus (30,1% [60% metilcilino resistentes]), P

aeruginosa (28,7%), estafilococo coagulasa

negativo (19,1%) y hongos (17,1%). Los

factores asociados a infecciones en UCI fueron:

estadía mayor a 48 horas en UCI, ventilación

mecánica, diagnostico de trauma, cateterización

de vía central y arteria pulmonar, sondaje

urinario y profilaxis para ulcera de estrés. En

este estudio la neumonía adquirida en UCI, la

sepsis clínica y la infección del torrente

sanguíneo incrementaron el riesgo de muerte en

UCI32.

utilidad de estudios como el ultrasonido que se

pueden realizar a la cabecera del enfermo 30.

Dada la necesidad de iniciar terapéutica

antimicrobiana al menos durante la primera hora

luego de haber reconocido la sepsis grave o

shock séptico, se hace necesaria la utilización de

antibioticoterapia de primera elección según el

aparente punto de partida de la sepsis con

cobertura a los patógenos mas frecuentes en ese

punto (Ver cuadro 1).

En el estudio NNIS llevado a cabo en unidades

de terapia intensiva de los Estados Unidos entre

1992 y 1997. El origen de las infecciones mas

frecuentes ocurrió en el tracto urinario en 31%,

respiratorias en 27% infección bacteriémica

nosocomial en 19% lo que representa un 77%

de todas las infecciones nosocomiales. Un 87%

de las infecciones del torrente sanguíneo fueron

asociadas con vías centrales, un 86% de las

neumonías nosocomiales fueron asociadas a

ventilación mecánica y 95% de las infecciones

del tracto urinario fueron asociadas a catéteres

vesicales. En ese mismo estudio se pudo

constatar que las infecciones urinarias son

primeramente de origen bacteriano por E. coli

(14%), el enterococo (14%) y pseudomona

aeruginosa (10%) ocupando los hongos como la

cándida spp (31%) el segundo lugar; Las

infecciones del tracto respiratorio son causadas

principalmente por Pseudomona aeruginosa

(21%) y Estafilococo aureus (20%); Mientras

que los gérmenes Gram positivos como el

estafilococo coagulasa negativo (36%) y luego

el estafilococo aureus (13%) y el enterococo

(16%) son las causas mas frecuentes de

bacteriemia primaria31.

Tratamiento

El tratamiento de la sepsis severa y el shock

séptico involucra una gran variedad de aspectos

a corregir que van desde los mecanismos mole-

culares de respuesta al invasor, pasando por la

regulación de la respuesta inflamatoria, el

control de variables hemodinámicas y la optimi-

zación de la oxigenación tisular. Para su des-

cripción haremos la revisión siguiendo un orden

de lo que consideramos que cronológicamente

debemos enfrentar en el paciente.



Cuadro 1 Principales Síndromes de Infección Bacteriana Relacionados con Shock Séptico

Síndrome Infeccioso Patógeno Bacteriano Frecuente

Bacteriemia Primaria:

Infección Adquirida en la Comunidad en Huésped normal.

S. aureus, S. Pneumonie, N. meningitidis, salmonella spp.

Usuarios de Drogas intravenosas (IV), acceso IV infectado

en el hospital y granulocitopenia

S. aureus, P. Aeruginosa, Enterobacterias.

Meningitis Bacteriémica:

N. meningitidis, P. Aeruginosa.

Neumonía Bacteriana Aguda:

Adquirida en la Comunidad:

S pneumoniae, S aureus, Legionella pneumophila

Adquirida en el hospital

Enterobacterias, P aeruginosa, S aureus, Legionella spp.

Mediastinitis:

Bacterias aerobias y anaerobias mixtas

Sepsis Intrabdominal y Urinaria:

Colangitis y colecistitis supurativa, peritonitis (por

perforacion), isquemia mesenterica, Absesos (peritoneal,

pancreático, perihepático, etc.) Aborto séptico, endometritis.

Bacterias Aerobias y anaerobias entéricas mixtas, incluso

enterobacterias, estreptococos y grupo del Bacteroides

fragilis.

Pielonefritis, pionefrosis, absceso renal y perinéfrico

Enterobacterias, Enterococos, Pseudomonas spp

Infecciones de piel y tejidos blandos:

Celulitis simple o erisipela con bacteriemia

S aureus, S pyogenes.

Celulitis en usuarios de drogas endovenosas P aeruginosa, S aureus

Celulitis y fascitis necrozante

Bacterias aerobias y anaerobias entericas mixtas (después

de lesión importante y contaminación de la piel)

S pyogenes (se produce como Infeccion primaria o después

de lesiones triviales de la piel)

Tomado de Ref. 26



La mayor lección aportada por el Early Goal-

Directed Therapy Collaborative Group es que el

tratamiento del shock séptico no comienza en el

área de terapia intensiva sino que debe iniciar

durante esas primeras seis horas doradas una

vez identificada la entidad independientemente

de la ubicación del enfer-mo, sea en salas de

cuidados intermedios, trauma-choque o

emergencias de toda institu-ción hospitalaria33.

Basados en este estudio recientemente las Guías

para el Manejo de Sepsis Severa y Shock

Séptico de La Campa-ña Sobreviviendo a la

Sepsis30 sugieren que durante ese tiempo las

metas de la resucita-ción inicial deben ser:

1. Presión Venosa Central entre 8-12 mmHg (6-

9 ccH2O)

2. Presión Arterial Media > o = a 65 mmHg.

3. Gasto Urinario: > o = a 0,5 ml /Kg./hora

4. Saturación de Oxigeno en Sangre Venosa

Mixta o Venosa Central ( Vena Cava Superior )

> 70%.

En pacientes sometidos a ventilación mecánica

o aquellos con incremento de presión intrab-

dominal un objetivo para la presión venosa

central se fija en 12-15 mmHg ( 9-11 ccH2O)

por el incremento en la presión intratorácica

presente en estos pacientes. El mismo protocolo

terapéutico plantea la equivalencia entre la

saturación de la sangre venosa obtenida por

catéter de vena central o de arteria pulmonar y

sugiere que si el valor optimo ( >70% ) no se

logra luego de una adecuada resucitación con

fluidos llevando la PVC a 8-12 mmHg entonces

debemos transfundir paquetes de glóbulos rojos

hasta llevar el hematocrito al menos al 30% y/o

iniciar inotrópicos como la Dobutamina hasta

una dosis no mayor de 20 mg./Kg./min30, el uso

de este protocolo brindó un beneficio

significativo al mejorar la sobrevida en este

grupo de pacientes en un 16% (p = 0,009)33.

A. La Resucitación con Líquidos:

El establecimiento de un acceso vascular (

central o periférico ) y la resucitación con

líquidos son la primera prioridad en el manejo

de pacientes en estado de shock a fin de corregir

el déficit de volumen efectivo circulante a

consecuencia de la fuga capilar, llegando a ser

necesaria la expansión con grandes volúmenes

de líquidos. Un estudio reciente que compara la

mortalidad a los 28 días entre dos grupos de

pacientes con sepsis severa que recibieron

albúmina al 4% o solución salina se encontró

que no hubo diferencias significativas entre

ellos (p = 0,09)34. El volumen de distribución es

mucho mayor en los cristaloides que en los

coloides por lo que la expansión con cristaloides

requiere mayores volúmenes a infundir y se

acompaña de mayor cantidad de edema.

La velocidad de infusión de líquidos en

pacientes con sospecha de hipovolemia debe ser

de 500-1000 cc de cristaloides o 300-500 cc de

coloides cada 30 minutos hasta observar signos

de respuesta como disminución de la frecuencia

cardiaca ( para algunos el mejor signo )

aumentos de la presión arterial o del gasto

urinario o hasta encontrar evidencia de sobre-

carga de volumen intravascular 1,30,35.

B. Antibioticoterapia y control del foco

infeccioso:

La terapia con antibióticos es necesaria pero no

suficiente para el tratamiento de la sepsis grave

y el shock séptico y debe ser iniciada dentro de

la primera hora una vez reconocido este estado,

establecido el acceso vascular y tomados los



cultivos apropiados. La elección del los

antibióticos se hace en base a los patógenos mas

frecuentes en el punto de origen aparente de la

sepsis (ver cuadro 1), la penetración de los

mismos a ese punto y si es posible orientados

por los patrones de susceptibilidad de los

microorganismos en la comunidad y el hospital.

Se sugiere el uso de combinaciones de antibió-

ticos de amplio espectro en aquellos casos don-

de la etiología es incierta y solo mientras están

disponibles los cultivos previamente realizados

a fin de hacer la rotación a combinaciones

ideales y especificas. En tal sentido existen

autores que llegan a sugerir una combinación de

Vancomicina (que cubre estafilococo, entero-

coco y estreptococo) mas aztreonam o un ami-

noglucósido mas clindamicina o metronidazol

(para cubrir gérmenes intestinales Gram nega-

tivos y anaerobios) mientras se espera por

resultados de cultivos 30.31.

Las dosis de carga aun cuando necesarias deben

ser colocadas con precaución en sujetos con

falla renal o hepática debido al aumento del vo-

lumen de distribución el cual aumenta aun mas

luego de la expansión agresiva con líquidos. Si

el síndrome clínico es determinado como de

causas no infecciosas la antibioticoterapia debe

ser retirada con el fin de minimizar la resis-

tencia bacteriana. Esta decisión debe ser

plenamente sustentada sobre la base del

adecuado juicio clínico y cultivos seriados.

Es importante la determinación del foco de

inicio de la infección por lo que se hace

imprescindible la realización de estudios

diagnósticos que incluyan los de imágenes con

el fin de ubicarlo y controlarlo adecuadamente.

Tal es el caso de colecciones de material

infeccioso o abscesos que requieran drenaje,

tejido necrótico que deba ser desbridado,

instrumentos de abordaje vascular o hacia

cavidades que deban ser retirados y la elimina-

ción definitiva de órganos o segmentos corp-

orales no viables, de allí que se haga necesaria

en la mayoría de los casos la intervención de

cirujanos experimentados30.

C. Vasopresores:

La colocación de vasopresores busca restaurar

una adecuada presión sanguínea y perfusión de

órganos una vez que falla en este fin la resu-

citación con líquidos. Dopamina, Adrenalina,

Noradrenalina, Fenilefrina y Vasopresina han

demostrado ser útiles en elevar la presión

sanguínea en pacientes con shock séptico (Ver

cuadro 2). No obstante estudios en animales y

humanos sugieren que la Noradrenalina y

Dopamina tienen ventajas sobre la Adrenalina y

Fenilefrina. La Dopamina incrementa la presión

arterial media y el gasto cardiaco como la

Noradrenalina aunque la elevación del gasto

cardiaco es mayor con la Dopamina. La

Noradrenalina induce menos taquicardia y no

interfiere con el eje hipofisiario, además a pesar

de que en el pasado se mencionaba que esta

inducía isquemia digital por vasoconstricción y

disminución de la perfusión renal no hay

evidencias de que esto ocurra en humanos o

animales, mas aun, se ha conseguido aumentos

del gasto cardiaco, flujo renal y gasto urinario

cuando se usa en shock séptico siendo un mas

potente agente que la Dopamina para el

tratamiento del shock séptico refractario1. Hoy

día se considera que la Noradrenalina y la

Dopamina son los agentes vasopresores de



primera elección para corregir la hipotensión en

esta entidad30.

Cuadro 2 Agentes Vasopresores Usados en el

Shock Séptico

Tomado de ref. 30

Reciente literatura sostiene a la vasopresina

como una opción para elevar la presión en el

shock séptico tardío por agotamiento de las

reservas neurohipofisiarias debidas a intensa y

prolongada estimulación así como por deterioro

de la liberación de vasopresina mediada por la

estímulos baroreflejos que llevan a niveles

inapropiadamente bajos de la hormona. Así

tenemos que bajas dosis de vasopresina con el

objetivo de restituir niveles séricos similares a

los conseguidos en el shock cardiogénico han

demostrado producir una significativa elevación

de la presión arterial media en el shock séptico

que inclusive permite la descontinuación de

otras drogas vasopresoras. Pareciera entonces

que el uso de la vasopresina esta adecuadamente

justificado en casos donde se han requerido altas

dosis de otros vasopresores con persistencia de

tensiones arteriales inadecuadas, pero no debe

sustituir a los mencionados como de primera

línea. La dosis sugerida es limitada a 0,01-0,04

unidades /min. a causa de que dosis mayores se

han asociado a mayor riesgo de isquemia

esplácnica y coronaria así como disminución del

gasto cardiaco1, 18, 19, 20, 21, 30, 35.

Un estudio descriptivo con un análogo deno-

minado Terlipresin ha conseguido incrementos

de la presión sanguínea en neonatos con shock

séptico no obstante se necesitan mejores y mas

amplios estudios que demuestren su efectividad

y seguridad en niños36.

D. Inotrópicos:

El shock séptico suele expresarse con una

depresión del gasto cardiaco secundaria a dismi-

nución de la contractilidad miocárdica global, lo

que suele ocurrir a pesar de una adecuada

resucitación con líquidos. En este grupo esta

indicado el uso de inotrópicos.

Agente Vasopresor Dosis

Dopamina 6-25 µg/kg/ min

Adrenalina 1-10 µg/min

Noradrenalina 1-30 µg/min

Fenilefrina 40-180 µg/min

Vasopresina 0,01-0,04 unidades /min

La Dobutamina es el agente inotrópico de

primera elección para el tratamiento del shock

séptico en donde se sospecha disminución del

gasto cardiaco en presencia de una adecuada

presión de llenado del ventrículo izquierdo. En

presencia de hipotensión la Dobutamina debe

ser administrada en combinación con vaso-

presores como Noradrenalina o Dopamina.

A pesar de que originalmente estudios preco-

nizaron el beneficio de la Dobutamina para

aumentar el transporte de oxigeno a niveles

supranormales a los tejidos, dos estudios gran-

des y prospectivos no demostraron tal beneficio

por lo que hoy en día no se recomienda su uso

con tal fin37, 38. El objetivo actual de la resu-

citación busca conseguir “adecuados niveles de

transporte de oxigeno” con el fin de evitar la

hipoxia tisular dependiente del bajo flujo1, 30, 35



E. Esteroides:

Estudios realizados a comienzos del presente

siglo encontraron que pacientes con sepsis que

se encontraban críticamente enfermos en shock

persistente requeriente de vasopresores y

ventilación mecánica prolongada se

beneficiaban de dosis de corticoesteroides

“fisiológicas”. Se postuló entonces que tales

pacientes podían tener una insuficiencia adrenal

“relativa” a pesar de niveles elevados de cortisol

circulante y que esto estaba presente debido a

una desensibilización de la respuesta al

esteroide con regulación a la baja de los

receptores adrenérgicos. Los corticoesteroides

incrementan la expresión de receptores

adrenérgicos de la vasculatura que a su vez son

estimulados por las catecolaminas provocando

vasoconstricción 7, 24, 25.

Annane y Col, reportaron que en pacientes con

shock séptico dependiente de catecolaminas, la

insuficiencia en elevar las concentraciones en

cortisol sérico total a mas de 9µg./dl sobre la

línea de base luego de estimulación con

cosyntropina (ACTH) podía usarse para

identificar aquellos pacientes con insuficiencia

adrenal relativa cuyo riesgo de muerte se redujo

luego de 7 días de tratamiento con 50 mg.

endovenosos cada 6 horas de hidrocortisona

mas 50 mg. de fludrocortisona39. Un reciente

ensayo alemán utilizó hidrocortisona adminis-

trada bajo la forma de bolo de 100 mg. seguidos

de 10 mg/hora en infusión por seis días

logrando demostrar no solo incrementos de la

tensión arterial y resistencia vascular sistémica

con disminución de la frecuencia cardiaca, índi-

ce cardiaco y requerimientos de catecolaminas,

si no también, una disminución de la formación

de oxido nítrico, atenuación de la respuesta

inflamatoria (IL6 e IL8), de la activación

endotelial (selectina) y neutrofílica (expresión

del CD11b y CD64) y de la respuesta

antinflamatoria ( IL10 y receptor soluble del

TNF). El mismo estudio demostró in vitro un

aumento de da la IL-12 activadora de monocitos

y de la fagocitosis por lo que concluyeron que

este tipo de terapia restaura la estabilidad

hemodinámica y diferencialmente modula la

respuesta inmunológica al estrés a través de la

antinflamacion en vez de inmunosupresion40,41,

tal ensayo no determinó niveles de cortisol tras

estimulación con ACTH para incluir sus

pacientes. En reciente estudio se logro

demostrar que en pacientes con hipoproteinemia

severa (<2,5 mg./dl) hay una concentración mas

baja de lo esperado del cortisol sérico total en

39% de los pacientes críticamente enfermos a

pesar de concentraciones sustancialmente

elevadas del cortisol libre. En tal sentido

sugerimos precaución en la interpretación que

se haga de tales niveles luego de una prueba con

cosyntropin para eventualmente tomar la

decisión de usar esteroides en shock septico39.

Debido a tales observaciones pareciera

razonable el uso de hidrocortisona por 7 días

bien sea bajo la dosis fraccionada o en infusión

llegando inclusive a plantearse ue el clínico

pudiera no esperar resultados tras la

estimulación con ACTH para iniciar el uso de

este medicamento.

F. Proteína C Activada Recombinante:

Se ha documentado muy bien que la coagu-

lación intravascular diseminada ( CID ) en el

shock séptico esta asociada con una mas alta

tasa de mortalidad que en el shock séptico sin



CID ( 77% versus 32% )42 . Como ya hemos

explicado en pacientes con sepsis severa en el

endotelio vascular dañado los niveles de

trombomodulina endotelial disminuyen

significativamente y la capacidad del organismo

para convertir proteína C a proteína C activada

se ve disminuida seriamente.

El Drotecogin alfa activado ( Proteína C

activada humana Recombinante ) inactiva los

factores Va y VIIIa previniendo la generación

de trombina con un adicional efecto antiapop-

tótico. Este fármaco ha demostrado su utilidad

en pacientes con sepsis ya que su administración

(Dosis de 24 µg./kg./hora por un total de 96

horas ) resultó en una reducción del 19,4 por

ciento en el riesgo relativo de muerte y una

reducción del riesgo absoluto en 6,1%, así como

también un descenso de los niveles de IL-6 lo

que denota también efecto antinflamatorio. No

obstante, la incidencia de sangrado serio fue

mas alto en el grupo que recibió el fármaco que

en el que recibió placebo (3,5% vs. 2,0%, p =

0,06 )23,43. El uso de la proteína C activada

presenta dificultades debido a su elevado costo

para el paciente, un estudio que estimó la

efectividad en relación al costo determinó que

es relativamente efectiva cuando es dirigida a

pacientes con sepsis severa o criterios de mayor

severidad de la enfermedad ( Apache II >25

puntos o mas, Falla de Múltiples Órganos

inducida por Sepsis, Shock Séptico, Síndrome

de Distrés Respiratorio Agudo inducido por

sepsis ) y con una razonable expectativa de vida

si sobrevive al episodio de sepsis sin

contraindicaciones absolutas relacionadas al

sangrado o contraindicaciones relativas que

sobrepesen su potencial beneficio (ver cuadro

3)30,44,45,46.

Cuadro 3 Contraindicaciones para el Uso de Proteína C Activada Recombinante

(rhAPC)

la rhAPC incrementa el riesgo de sangrado.

La rhAPC esta contraindicada en pacientes

con las siguientes situaciones clínicas en las

cuales el sangrado podría estar asociado con

alto riesgo de muerte o morbilidad

significativa.

Hemorragia Interna Activa

ACV hemorrágico (< 3 meses )

Cirugía Intracraneana o espinal, Trauma

Craneano Severo (< 2 meses )

Trauma con un alto riesgo de sangrado que

comprometa la vida.

Presencia de Catéter Epidural

Neoplasia Intracraneana o lesión con efecto

de masa o evidencia de herniacion cerebral.

El comité recomienda que el contaje

plaquetario debe ser mantenido en 30.000 o

mayor durante la infusión de rhAPC.

Tomado de Ref. 30

G. Fluconazol:

Jacobs y Col. Administraron 200 mg. diarios de

Fluconazol vía endovenosa durante el curso del

shock séptico a 71 pacientes (37 con Neumonía

Nosocomial y 34 con Sepsis Intrabdominal ) en

un estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego

encontrando un aumento de la supervivencia a

los treinta días en el grupo que recibía



Fluconazol contra los que recibieron placebo (

78% vs. 46% ). No obstante el Fluconazol fue

mas efectivo en pacientes con shock séptico

atribuido a Sepsis Intrabdominal que aquellos

con Neumonía Nosocomial. Tales autores le

atribuyen al Fluconazol la capacidad de

incrementar el reclutamiento, mejorar la

actividad bactericida de los neutrófilos y la

contención de microorganismos localmente por

lo que se recomienda su uso en este tipo de

pacientes 47.

H. Control de la Glicemia:

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

ocurren durante la enfermedad critica y son

mediados por diversos factores que incluyen un

incremento en la resistencia a la insulina que

puede estar asociado con un deterioro del re-

ceptor a la insulina o en la activación de compo-

nentes primarios o intermediarios de las vías de

señalización de la insulina y defectos a nivel del

transportador de glucosa tipo 4 ( GLU-4 ) lo que

limita el uso de la glucosa a nivel periférico

condicionado por la acción de factores como el

TNFα, la IL1 y la IL6, así como cambios en la

producción de la hormona5,48. Se ha demostrado

que terapia intensiva con insulina para mantener

los niveles de glicemia entre 80 y 110 mg./dl

llevan a una mayor disminución de la mor-

talidad y morbilidad entre pacientes crítica-

mente enfermos que aquellos con terapia con-

vencional que mantiene los niveles de glucosa

entre 180 a 200 mg./dl49. No obstante debido a

las posibilidades de hipoglucemia se sugiere

individualizar el riesgo beneficio que esta

medida pueda brindar, mas aun cuando se ha

visto que fijar una meta de glicemia menor a

150 mg./dl también mejora el pronóstico cuando

se compara a niveles mas altos. El control de la

glicemia per se pareciera ser mas importante

que la cantidad de insulina administrada50.

Otros mecanismos por los cuales la corrección

de la hiperglicemia es beneficioso en pacientes

con sepsis incluye el hecho de que hiper-

glicemia se asocia a deterioro de la fagocitosis

bacteriana por lo que su corrección mejora dicha

fagocitosis además de un efecto antiapoptótico

de la insulina por la activación de la vía del

fosfatidilinositol 3 kinasa tal y como es descrito

para la apoptosis miocárdica postisquemica51.

I. Reemplazo Renal:

La sepsis y el shock séptico puede llevar a

insuficiencia renal aguda en gran parte de los

casos52. A pesar de que la hemodiálisis es el

método habitual para depurar la sangre en la

insuficiencia renal, autores han propuesto a la

hemofiltración como un método que ofrece un

mas fácil manejo del balance de líquidos y tole-

rancia hemodinámica en los pacientes sépticos

inestables hemodinamicamente29,30.

Un estudio piloto de origen italiano comparó el

uso de hemodiafiltración veno-venosa continua

(CVVH) contra filtración plasmática con adsor-

ción (CPFA) mas hemodiálisis encontrando que

esta ultima brinda el adicional efecto de restau-

rar la homeostasis celular inmune probable-

mente a causa de que esta combina la remoción

no selectiva de mediadores asociados a la sepsis

con la de toxinas urémicas53. No obstante los

hallazgos de dicho estudio requieren ser

confirmados en poblaciones mayores. Estudios

multicéntricos y metanálisis sustentan la equi-

valencia de terapias de reemplazo renal conti-

nuas e intermitentes para el tratamiento de



insuficiencia renal aguda en pacientes crítica-

mente enfermos 54,55.

J. Bicarbonato:

Los mayores consecuencias adversas de la

acidosis severa ( pH sanguíneo menor de 7,20 )

pueden ocurrir independientemente de si la

acidemia es de origen metabólica, respiratoria o

mixta. Los efectos sobre el sistema cardiovas-

cular son particularmente deletéreos y pueden

incluir disminución del gasto cardiaco, dismi-

nución de la presión arterial, disminución del

flujo renal y hepático. Así también pueden ocu-

rrir arritmias de reentrada y una reducción del

umbral para el disparo de fibrilación ventricular

a pesar de que permanece inalterado el umbral

de desfibrilación. La acidemia no solo desen-

cadena una descarga simpática sino que también

atenúa progresivamente los efectos de las cate-

colaminas sobre el corazón y la vasculatura. La

acidemia disminuye la utilización de la glucosa

a nivel celular por inducción de resistencia a la

insulina e inhibe la glicólisis anaerobia lo que

puede traer graves consecuencias durante la

hipoxia cuando la glicólisis llega a ser la mas

importante fuente de energía para el organismo.

Además puede ocurrir hiperkalemia por salida

del potasio intracelular compensadora del equi-

librio iónico; desarrollo del estado catabólico;

obnubilación y coma por deterioro de la regu-

lación de volúmenes y metabolismo cerebral56.

Por lo anteriormente señalado se justifica el uso

de bicarbonato para la corrección de acidemia

severa que pudiera comprometer dichos órganos

y sistemas sobre todo el cardiovascular, no

obstante no hay estudios que avalen el uso de

bicarbonato para el tratamiento de hipoperfusión

inducida por acidemia asociada a la sepsis30.

K. Administración de Hemoderivados:

El estudio CRIT nos muestra que un 44,1% de

los pacientes ingresados a las unidades de

cuidados intensivos en Norteamérica ameritan

transfusión de glóbulos rojos, además el número

de transfusiones de estos elementos esta

asociado independientemente con mayor estadía

hospitalaria y en UCI así como un incremento

de la mortalidad, mayor riesgo de

complicaciones. Además un nadir del nivel de

hemoglobina < 9 gr. /dl fue un predictor de

incremento de la mortalidad y tiempo de

estadia57.

En las primeras seis horas del shock séptico se

busca mantener un hematocrito mayor a 30% en

pacientes con saturaciones de sangre venosa

central a fin de mejorar el transporte de oxigeno

a los tejidos33.. Todo ello pareciera contrastar

con el previamente realizado por Hebert et al

que no encontró diferencias en cuanto a

mortalidad de pacientes críticamente enfermos

que recibieron transfusiones de glóbulos rojos

de forma restringida (para corregir con-

centraciones de hemoglobinas que caían por

debajo de 7 gr./dl) con respecto a aquellos que

la recibieron de forma liberal (para corregir

hemoglobinas que caían por debajo de 10 gr./dl

) (18,7% vs. 23,3%; p = 0,11) con la excepción

del grupo de pacientes con infarto al miocardio

y angina inestable58.

Aun cuando expertos basados en evidencia

previa al CRIT sugieren la transfusión de paque-

tes globulares solo cuando la concentración de

hemoglobina es menor a 7 gr./dl a menos que no

se haya corregido la hipoperfusión tisular y en

ausencia de circunstancias atenuantes como la

enfermedad arterial coronaria, hemorragia



aguda o acidosis lactica30 pareciera razonable la

transfusión de concentrado globulares cuando

las concentraciones de hemoglobina se

encuentran por debajo de 9 gr. /dl.

La colocación de un concentrado plaquetario

puede aumentar el contaje plaquetario en

aproximadamente 5-10 x 109 en el adulto

promedio. Las pautas para la colocación de

plaquetas están basadas en estudios hechos en

pacientes que reciben quimioterapia y en opi-

nión de expertos59, hay consenso en que a los

pacientes con sepsis severa se les debe

administrar concentrados de plaquetas cuando

los contajes plaquetarios son menores de

5.000/mm3 sin sangrado aparente. Además la

transfusión debe ser considerada cuando los

contajes plaquetarios están entre 5.000-

30.000/mm3 y hay riesgo significativo de

sangrado o en aquellos sujetos que van a cirugía

o a algún procedimiento invasivo con contajes

mayores de 50.000/mm3 30.

Los estados de shock independientemente de las

perdidas sanguíneas pueden ser asociadas a

coagulopatías de consumo, llevando a sangrado

microvascular, no obstante la sangre usualmente

coagula apropiadamente cuando la concen-

tración de los factores de coagulación son de al

menos 20-30% de los valores normales y

cuando los niveles de fibrinógeno son mayores

de 75 mg./dl . aunque los valores de TP y TPT

sean anormales la coagulopatía por dilución

suele no ocurrir a menos que exceda el volumen

sanguíneo o cuando el TP y el TPT exceda los

1,5-1,8 veces los valores de control. El Task

Force on Blood Component Therapy de la

Sociedad Americana de Anestesiólogos sugiere

el uso plasma fresco congelado a una dosis de

10-15 cc /Kg. para reversión urgente de terapia

con warfarina; para la corrección de factores de

coagulación conocidos para los cuales no se

encuentren disponibles los concentrados

específicos; para la corrección de sangrado

microvascular en presencia de TP y TPT

prolongados o en aquellos con deficiencia de

factores o que hayan sido transfundidos con mas

del volumen sanguíneo sin la posibilidad de

tener disponibles pruebas para tiempos de

coagulación59. Nuevas pautas establecen el uso

de plasma fresco congelado solo para la

corrección de los tiempos de coagulación en

presencia de sangrado o antes de procedimien-

tos invasivos30.

L. Ventilación Mecánica:

La sepsis esta asociada con un mayor riesgo de

progresión a injuria pulmonar o síndrome de

distrés respiratorio agudo en aproximadamente

un 40% de los casos. Otros estudios sobre estas

patologías reportan una mortalidad de 40-60%.

La mayoría de las cuales se atribuyen a sepsis o

disfunción multiorgánica60.

La terapéutica ventilatoria en tal sentido es

dirigida a tratar básicamente al distrés

respiratorio agudo presente en la sepsis y shock

séptico. El Acute Respiratory Distress

Syndrome Network coloca sobre el tapete la

terapéutica protectora para los pacientes con

esta patología sugiriendo el uso de volúmenes

corrientes iniciales de 6 cc/ Kg. de peso corporal

predictivo con el objetivo de mantener una

presión de meseta menor a los 30 cc de H2O.

Esto trajo una disminución de la mortalidad en

31% vs. 39,8% en el grupo control ( p = 0,007 )



y del numero de días sin ventilación mecánica

durante los primeros 28 dias61.

Una de las consecuencias con este tipo de

ventilación es la hipercapnia que podría

condicionar vasodilatación con aumento de la

frecuencia cardiaca, gasto cardiaco y tensión

arterial no obstante dicho efecto demostró ser

bien tolerado en series de casos y en el citado

estudio. No obstante la hipercapnia debe ser

limitada en pacientes con acidosis metabólica

preexistente por el riesgo de exagerada

acidemia, en tales casos se sopesó el uso de

bicarbonato de sodio tanto en el grupo de casos

como en los controles61.

En aquellos casos en los que se consigue

hipoxemia requeriente de FIO2 elevadas se debe

usar presión positiva al final de la espiración lo

que está justificado con el fin de mantener

dilatados aquellos alvéolos tendientes al colapso

que limitaría el área de intercambio gaseoso61,62.

El decúbito prono produce una redistribución de

la ventilación hacia las zonas dorsales del

pulmón (mayoritariamente colapsadas en decú-

bito supino en pacientes con SDRA), sin apenas

afectar a la distribución de la perfusión

pulmonar, que predomina en las áreas dorsales

en ambas posiciones. De esta forma, en el

decúbito prono se establece un mejor equilibrio

en las relaciones ventilación/perfusión con una

reducción de las áreas de shunt. El principal

efecto del decúbito prono consiste en un

aumento significativo de la oxigenación arterial

en el 60-80% de los pacientes con SDRA

ventilados con PEEP, sin ocasionar alteraciones

hemodinámicas63. en tal sentido es una técnica

segura que cobra cada vez mas aceptación en el

tratamiento del distrés respiratorio agudo

inducido por sepsis30,64 .

Hay evidencias de que la fase de

deshabituación de la ventilación mecánica en

estos pacientes debe comprender pruebas diarias

donde se sometan a ventilación espontánea (

bajo nivel de presión soporte con PEEP menor

de 5 cc de agua o pieza en “T”) siempre y

cuando cumplan con una serie se requisitos de

seguridad (adecuado nivel de conciencia,

estabilidad hemodinámica, ausencia de nueva

condición potencialmente seria, bajo reque-

rimiento de PEEP, requerimiento de FIO2 capaz

ser brindado en forma segura con mascara facial

o catéter nasal ) con el fin de reducir al mínimo

el numero de días en ventilación mecánica con

invasión de la vía aérea y las repercusiones

infecciosas que ello puede traer30,65.

M. Sedación, Relajación y Analgesia:

Los pacientes que reciben sedación continua

durante la ventilación mecánica presentan un

mayor tiempo en ventilación así como de

estadía en UCI, una interrupción diaria y

programada de la sedación puede disminuir

estos problemas. De allí que se hace necesario el

establecimiento de protocolos de sedación que a

su vez contengan objetivos claros establecidos

en una escala de sedación65,66.

El uso de bloqueantes neuromusculares de

intermedia y larga duración conlleva al

desarrollo de debilidad musculoesquelética

prolongada de allí que se hace necesaria la

monitorización de sus efectos67.

N. Profilaxis de la Trombosis Venosa

Profunda:

Aun cuando no hay estudios sobre profilaxis de

trombosis venosa profunda en pacientes con



sepsis severa y shock séptico, dichos pacientes

tienen un alto riesgo de padecer trombosis

venosa profunda y por ende embolismo

pulmonar como todo paciente encamado

gravemente enfermo. El estudio llevado a cabo

por el Prophylaxis in Medical Patients with

Enoxaparin Study Group encontró que la

profilaxis con 40 mg. diarios de enoxaparina

administrados vía subcutánea reducía el riesgo

de tromboembolismo venoso en pacientes con

enfermedad medica aguda cuando lo comparo

con placebo o con 20 mg. diarios del mismo

medicamento68 De allí el amplio uso de esta

droga en la tromboprofilaxis. No obstante

aquellos pacientes con contraindicación al uso

de heparinas obtienen beneficio del uso de

dispositivos de profilaxis mecánica con medias

de compresión graduada o dispositivos de

compresión intermitente a menos que estén

contraindicados como es el caso de pacientes

con enfermedad vascular periférica. En pacien-

tes con sepsis severa e historia de trombosis

venosa profunda se recomienda una combina-

ción de terapia farmacológica y mecanica30.

O. Profilaxis de la Ulcera de Stress:

Existe evidencia de que de un 75-100% de los

individuos ingresados a las unidades de terapia

intensiva desarrollan daño a la mucosa

relacionado al estrés en las primeras 24 horas.

De ellos solo el 1 al 4% desarrollarán un san-

grado importante, pero una vez presente dicho

sangrado este será capaz de provocar su muerte

en mas del 30% de estos sujetos69. En el estudio

hecho por Cook y col. en 1994 se reconocieron

dos factores independientes de riesgo: la insu-

ficiencia respiratoria con requerimiento de

ventilación mecánica por mas de 48 horas (odds

ratio de 15,6%) y las coagulopatías (odds ratio

4,3%)70, 71, 72.

Aun cuando no contamos con estudios que

evalúen la profilaxis de las ulceras de estrés en

la sepsis grave o el shock séptico estas pato-

logías se encuentran entre las mas frecuen-

temente asociadas al sangrado intestinal alto71,

mas aun, dado que los principales mecanismos

fisiopatológicos que explican la lesión aguda de

la mucosa son la disminución del flujo sanguí-

neo, la Isquemia de la mucosa y la Injuria de

hipoperfusión-reperfusión obviamente es impor-

tante la profilaxis de esta complicación en el

contexto del estado de shock septico69.

Estudios de pH intragástrico han demostrado

que , mientras un pH >4 puede ser adecuado

para prevenir ulceras de estrés; un pH >6 puede

ser necesario para mantener el coagulo en

pacientes con riesgo de resangrado de ulceras

pépticas 69..

A la luz de estas afirmaciones se han realizado

numerosos estudios en los que se compara

diversos tipos de fármacos. Unos con el fin de

brindar una película protectora y estimulando

la producción de prostaglandinas sin alterar el

pH lo que parece disminuir el riesgo de

neumonías nosocomiales y otros con el fin de

mantener elevado a tales rangos dicho pH. La

utilización de un grupo de estos fármacos o de

otro aun hoy es controversial.

El estudio de Cook y col. del año 1998 donde

comparo sucralfato contra ranitidina en

pacientes ventilados mecánicamente encontró

que por un lado es clara la evidencia de que los

inhibidores de los receptores H2 son mas

eficaces que el sucralfato para la prevención del

sangrado clínicamente importante y por el otro



no hubo diferencia significativa de desarrollo de

neumonías nosocomiales73. Por su parte los

inhibidores de la bomba de protones en

pequeños estudios han demostrado mantener

elevados niveles de pH intragástrico ( pH > 6 )

por mas tiempo pero no hay estudios a gran

escala donde quede clara su superioridad y

eficacia relativa con respecto a los bloqueadores

de los receptores H230, 74.

Múltiples estudios afirman que la profilaxis para

evitar las lesiones de la mucosa gástrica

asociadas al estrés no es necesaria en pacientes

con alimentación gastrointestinal de allí que

preconizamos su uso30.

P. Otras Terapias para el Tratamiento de

la Sepsis Severa y Shock Séptico:

Existe una serie de medidas la mayoría de ellas

obtenidas de pequeños estudios o en grandes

estudios pero con resultados no concluyentes

cuya utilidad pudiera ser aceptada en casos muy

específicos. Muchos de ellos son el resultado de

esfuerzos de investigación cuyas medidas van

dirigidas a actuar contra los componentes de la

respuesta proinflamatoria, evidente durante las

fases iniciales del Síndrome de respuesta

inflamatoria sistémica.

Los antinflamatorios no esteroideos tienen

efectos benéficos en modelos animales

mejorando la función hemodinámica,

oxigenación y sobrevivencia75, no obstante en

estudios en humanos aunque disminuyen la

fiebre, taquicardia, consumo de oxigeno y la

acidosis láctica no previene el desarrollo de

shock séptico o síndrome de distrés respiratorio

agudo ni producen beneficios significativos

sobre la supervivencia76,.

Dado que la administración de TNF en

situaciones experimentales y en humanos

voluntarios produjo los signos y síntomas de

sepsis, hipotensión y disfunción orgánica así

como activación de la cascada de coagulación se

ha propuesto el bloqueo o neutralización de la

actividad del TNF para el tratamiento de la

sepsis y el shock septico3. Uno de los primeros

estudios realizados concluyó que el tratamiento

con la proteína de fusión TNF:Fc no solo no

reducía la mortalidad sino que altas dosis del

fármaco parecían estar asociadas a incremento

de la mortalidad77.

Un estudio europeo de fase II del MAK-195

(afelimomab), el fragmento de un anticuerpo

monoclonal murino anti-TNF-α no encontró

diferencias significativas entre los grupos

tratado con la droga vs. el control a pesar de que

un subgrupo con niveles de IL-6 mayores a

1000 pg./ml. pareciera experimentar un

beneficio de la supervivencia dosis-

dependiente78. la contraparte norteamericana de

este estudio el MONARCS (North American

trial, the Monoclonal Anti-TNF-α, a

Randomized Controlled Sepsis) evaluó la

supervivencia a los 28 días de la misma droga

(afelimomab: 1 mg./Kg. Cada 8 horas por tres

días) contra placebo en pacientes con sepsis

severa y shock séptico, entrando al estudio los

pacientes con IL-6 mayores de 1000 pg./ml. sus

resultados aunque alentadores no demostraron

contundencia estadística que avale una

reducción de la mortalidad79.

Otros medicamentos con poder antinflamatorio

como las prostaglandinas no deben ser usados

durante el síndrome de distrés respiratorio

debido a sepsis ya que múltiples estudios no han



mostrado beneficio es cuanto a sobre-

vida80,81,82,83,84.. La pentoxifilina tiene un

poderoso efecto antinflamatorio que incluye una

fuerte inhibición del TNFα, aun cuando ha sido

usada satisfactoriamente en modelos animales,

en humanos ha mostrado solo un incremento en

la relación PaO2/FIO2 sin ningún efecto sobre

los niveles de citoquinas o mortalidad85,86.

Barredores de radicales libres del oxigeno como

la N-acetilcisteina (NAC) han demostrado

prevenir el desarrollo de falla multiorgánica no

obstante se ha asociado a peor pronostico

cuando se inicia su utilización luego de 24 horas

de inicio del insulto no así cuando se inició

preventivamente en pacientes a ser sometidos a

cirugía cardiaca87,88. Dado que profundas depre-

siones en los niveles de selenio fueron demos-

tradas en pacientes con sepsis severa asociados

a su vez a alta morbimortalidad se planteo su

uso en estos pacientes. Un estudio abierto,

aleatorio y prospectivo en pacientes sépticos

pudo demostrar que el suministro de selenio es

capaz de reducir los índices de severidad al

tercer día y disminuir la necesidad de diálisis

pero sin efecto significativo sobre la morta-

lidad89,90.

Aun cuando todavía es amplio su uso, un

estudio grande, multicéntrico, prospectivo y

doble ciego ha demostrado que no hay mejoría

significativa de la sobrevida con el uso de la

Antitrombina III91. Por lo que hoy día no se

recomienda su uso, sobre todo ante medica-

mentos de uso comprobado como la proteína C

reactiva recombinante.

El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es

un inhibidor tipo Kunits que inhibe el factor

VIIa con el complejo del factor VIIa-factor

tisular luego de una primera unión e

inactivación del factor Xa. La mayoría del TFPI

es ligado al endotelio o complejos circulantes a

las lipoproteínas. En modelos en ratas el TFPI

humano recombinante (rTFPI) inhibió el edema

pulmonar y la injuria tisular inducida por

lipopolisacaridos (endotoxina). Esto pareciera

ser debido a inhibición de la activación

leucocitaria y prevención de anormalidades de

coagulación inducida por los lipopolisacaridos.

Otras experiencias en animales mostraron una

reducción de las citoquinas circulantes como la

IL6, mejorando el gasto cardiaco con

disminución de la mortalidad. Un estudio de

fase II en 210 pacientes con sepsis severa y

shock séptico quienes fueron aleatorizados a 4

días de infusión continua con placebo o una de

dos esquemas de dosificación de rTFPI

mostrando una reducción relativa de la

mortalidad por todas las causas a los 28 días

comparada con el grupo de placebo, no obstante

aun no están disponibles resultados de un

estudio de fase III realizándose actualmente3,92.

Luego de la activación inicial de la respuesta

proinflamatoria una profunda inmunodepre-sión

puede ocurrir en el paciente séptico, lo que

podría influenciar el pronostico al incrementar

el riesgo de infecciones nosoco-miales. De allí

que diversas estrategias se hayan usado para

incrementar las defensas del huésped. Productos

biológicos como las Inmunoglobulinas, el

interferón gamma, el factor estimulante de

colonias y la hormona de crecimiento aun

cuando hallan mostrado cierta utilidad en

animales de experimentación y en pequeños

grupos de pacientes, no han mostrado una

mejoría significativa en cuanto a sobrevida80 y



mas aun, en el caso de la hormona de

crecimiento demostró aumento de la mortali-

dad93.

A pesar de que antinfecciosos como la Poli-

mixina B94 y taurolidina95 que tienen efectos

antiendotoxina; el Ketoconasole96 que inhibe la

síntesis de tromboxano y ha mostrado prevenir

el SDRA en pacientes sépticos y la

Vancomicina80, Trovafloxacina80, Ciprofloxa-

cina80 que han sido asociadas a una disminu-

ción de la síntesis de citoquinas, no se han

presentado estudios humanos aleatorios placebo

controlados que demuestren algún efecto sobre

el pronostico de la sepsis80.

Pronóstico

El pronóstico asociado a la sepsis severa y al

shock séptico es predominantemente depen-

diente del estado de salud subyacente del

paciente, el desarrollo de secuelas y la

prevención de complicaciones. A pesar de los

avances tecnológicos en cuanto a la monito-

rización, avances en el conocimiento de la

respuesta inflamatoria que lleva al shock séptico

y el advenimiento de nuevos y potentes

antibióticos sigue existiendo una alta mortalidad

en los pacientes con sepsis severa.3

El mejor indicador pronostico de la mala

evolución de la sepsis es el shock séptico pues

la presencia de este se asocia con una morta-

lidad del 47%, en contraste con una mortalidad

del 7% en quienes no presentaron shock. Cuan-

do además del shock la sepsis se asocia a falla

multiorgánica la mortalidad se eleva a 85%. Los

hombres parecieran tener un mayor riesgo de

sepsis y muerte luego de traumas en relación a

las mujeres 3,4.

La elevación del lactato no debe considerarse

como una expresión de la hipoperfusión tisular

en sentido estricto, tampoco esta bien

establecido su valor pronostico en la sepsis. La

aplicación de escores de disfunción orgánica o

severidad de la enfermedad como el MODS,

LODS, SOFA o el MMPS, SAPS, APACHE II

y III respectivamente permiten establecer la

evolución de los pacientes, la mortalidad en

función del tiempo y la presencia de factores

adversos sobre el pronóstico pero no son útiles

para predecir la mortalidad en pacientes

individuales3,4,97.

Estudios han encontrado relación entre la

intensidad de la respuesta inflamatoria y la

mortalidad, evaluada por un escore basado en la

concentración plasmática de citoquinas (TNF,

IL1, IL6) y endotoxinas. Otros han observado

que la persistencia de niveles elevados de TNF

y de IL6, mas que del nivel pico de citoquinas,

es predictor de una mala evolución en el shock4.

Un estudio que trató de comprobar la

posibilidad de usar la cuantificación de la

proteína ligada al lipopolisacarido (LPB) como

factor pronostico de severidad de la respuesta

inflamatoria de origen infeccioso, solo demostró

que ésta es un marcador de fase aguda sin

utilidad como herramienta diagnostica para la

diferenciación entre un SIRS de etiología

infecciosa o no infecciosa o factor de

pronostico98.

Estudios recientes han encontrado que aun

cuando la procalcitonina no es un mejor

marcador de infección bacteriana que la pro-

teína C reactiva, si resulta ser un marcador de



severidad de infección al conseguir que valores

mayores de 2,6 ng./ml estaba independien-

temente asociado con el desarrollo de shock

séptico (odds ratio 38,3; 95% de IC 5,6-263,5;

p<0,001) 99,100. Otros encuentran que esta

hormona no solo esta elevada en aquellos

pacientes con shock séptico (el valor de corte de

1 ng./dl con un 95% de sensibilidad y 54% de

especificidad) si no que esta significativamente

mas elevada en quienes posteriormente mueren,

que en los sobrevivientes (valor de corte de 6

ng./dl al primer día con 87.5% de sensibilidad y

45% de especificidad)101.

Durante el primer año luego de un episodio de

sepsis la mortalidad permanece elevada y el

riesgo de morir asociado a la sepsis puede

persistir hasta por cinco años luego de la

hospitalizacion102. Esto sugiere que la increpen-

tada mortalidad puede persistir por algunos años

luego del episodio de sepsis a pesar de la

naturaleza aguda de esta enfermedad. Un

reciente estudio que tuvo como fin el de

comparar la calidad de vida relacionada con la

salud (Health-related quality of life [ HR-Qol ])

de sobrevivientes de sepsis severa y shock

séptico con respecto a otros sobrevivientes de

enfermedad critica no sépticos utilizando un

cuestionario denominado Euro-Qol five-

dimensión (EQ-5D) encontró que a los 6 meses

el grupo con sepsis y shock séptico tenían una

misma calidad de vida en relación a los no

sépticos103.

CONCLUSIONES

Consideramos que lo mas importante en el ma-

nejo de la sepsis severa y del shock séptico es el

comprender que estos estados son dinámicos y

que muchas veces se desarrollan en el contexto

de fallas en uno o mas órganos, lo que debemos

tomar en cuenta para la toma de decisiones

terapéuticas “sobre la marcha” pero con un fin

común: el de mejorar la oxigenación a nivel

tisular. Una de las primeras medidas a tomar es

la de iniciar el abordaje mediante una vía central

o periférica que permita la expansión del

volumen efectivo circulante bien sea con

coloides o cristaloides, continuamente al hacer

el abordaje tratar de tomar hemocultivos e

identificar la fuente o el origen infeccioso de

shock.; si la resucitación con líquidos resulta

ineficaz se debe proceder a la administración de

vasoactivos necesarios para restaurar la función

hemodinámica, no obstante, ante aquellos

pacientes requeriente de altas dosis de

vasoactivo con respuesta insuficiente se inicia la

terapia de reemplazo con corticoesteroides a

dosis fisiológica. Debemos sopesar el uso de

ventilación mecánica “protectora” con el fin de

brindar oxigeno suplementario para mejorar el

transporte adecuado a los tejidos.

Se hace necesaria la selección de pacientes con

posible beneficio con el Drotrecogin alfa

activado a fin de restaurar la normal vía

fibrinolitica y así disminuir la apoptosis e

inflamación. El control de la glicemia debe ser

llevado a cabo como medida que lleva a reducir

las complicaciones infecciosas y mas aun, un

optimo funcionamiento del metabolismo celular

a fin de brindar la fuente de energía necesaria

para la homeostasis tisular.

Siempre hay que recordar que a pesar de todas

estas medidas la mortalidad del paciente séptico



en shock se estima en mas del 50% y que

cuando se asocia a falla de múltiples órganos

puede llegar a ser tan alta como del 85%. Es por

esto que un tratamiento adecuado del foco

infeccioso y un reconocimiento precoz con

instalación rápida de la resucitación y demás

medidas es y será siempre el mejor arma contra

la sepsis severa y el shock séptico.

La realizacion del presente Articulo de Revisión

esta enmarcado dentro del Curso de Infectología

del Postgrado de Medicina Critica y Terapia

Intensiva de La Universidad de los Andes.

Queremos expresar nuestro agradecimiento al

Dr. Aurelio Lo Presti Gentile por los Juicios,

Comentarios y Sugerencias hechos al

manuscrito del presente trabajo.

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