Raúl Matute. Unidad Tomoterapia. Madrid

Rafael García. Unidad Cyberknife. Madrid

AVGVG Ana Sanz. Psico-oncología. Madrid

Radioterapia Holocraneal preventiva con protección de Hipocampo: estudio prospectivo.

JUSTIFICACIÓN

Holocráneo profiláctico, NSCLC, hipocampo...

PROYECTO INVESTIGACIÓN

Características del estudio

Antes de nada...a modo de guión

Profilaxis SCLC: eficacia terapéutica demostrada incluso con aumento de supervivencia global. Tratamiento estándar.

RECORDEMOS…

Aupérin A. et col. NEJM 1999 Slotman B. et col. NEJM 2007

Profilaxis NSCLC: objetivo terapéutico similar. Estudio fase III RTOG 0214.

RECORDEMOS…

RECORDEMOS…

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Evidencia clínica)

• Mini-Mental Status Examination (MMSE).

• Activities of Daily Living Scale (ADLS).

• Hopkins Verbal Learning Test (HVLT).

• QOL: EORTCcore tool (QOL Questionnaire-QLQC30) and brain module

(QLQBN20).

RTOG 0214

EFECTOS AGUDOS:

Durante el tratamiento de Radioterapia. Carácter transitorio. Cambios inducidos por la irradiación en la barrera hematonecefálica y asociación de edema vasogénico. Manifestaciones clínicas más comunes: cefalea y vómitos.

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Síntomas)

EFECTOS DIFERIDOS:

Entre las 6 semanas y los 6 meses posteriores. Suelen tener un carácter transitorio con mejoría espontánea entre la primera y sexta semana posteriores a su aparición. Se cree que pueden estar relacionados con el edema cerebral y la desmielinización de la sustancia blanca. Manifestaciones clínicas más comunes: cefalea, vómitos y empeoramiento de los déficits neurológicos previos. A nivel cognitivo, déficit de atención y memoria a corto plazo.

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Síntomas)

EFECTOS RETARDADOS:

Desde los 6 meses hasta años después de la finalización del tratamiento radioterápico. Carácter permanente y más severo que los anteriores. Pueden tomar forma de radionecrosis focal, leucoencefalopatía y atrofia cerebral. Deterioro insidioso y progresivo de atención y memoria junto con signos neurológicos como demencia.

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Síntomas)

Niños con tumores cerebrales: dosis medias de 45 Gy o mayores en lóbulos temporales asociados con disminución significativa del cociente intelectual. Merchant y col. JCO 2009, 27(22): 3691-3697.

Adultos con gliomas de bajo grado: dosis equivalentes biológicas mayores de 7,3 Gy asociadas a deterioro en función neurocognitiva. Gondi y col. IJROBP 2012, 83(4): e487-e493.

Adultos con metástasis cerebrales: irradiación holocraneal (40 Gy en 20 fx.) con boost de 10 Gy en el 72%. Atrofia cerebral y disminución de las puntuaciones en MMSE . Shibamoto y col. IJROBP 2008, 72(4): 1168-73.

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Evidencia clínica)

PCI en SCLC

25 Gy en 10 fx 36 Gy

18 fx, 1 al día 24 fx de 1,5 Gy, dos al día

Deterioro neurológico a un año en más del 60% de los pacientes que reciben 25 Gy y el 80-90% de los que reciben 36 Gy. Sin embargo sin impacto significativo en la calidad de vida medido por el EORTC QLQ-C30 y el BN20.

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Evidencia clínica, influencia del fraccionamiento y dosis)

• La calidad de vida en pacientes con daño cerebral es altamente dependiente del grado de afectación neuropsicológica o cognitiva. • Este tipo de secuelas incapacitan la integración social, ocupacional y funcional en mayor grado que las de tipo físico. • La afectación del funcionamiento cognitivo puede dificultar la información que el paciente ofrece sobre sus síntomas, la toma de decisiones respecto a las alternativas de tratamiento y la adherencia al mismo. • Retrasar el mayor tiempo posible la aparición del deterioro cognitivo es un importante recurso para el mantenimiento de la calidad de vida.

•(Fox et al., 2007; Giovagnoli et al., 2005; Li et al., 2008, Sanz, Barcia et al 2014) •

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Evidencia clínica)

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Fisiopatología)

Estudios animales in vivo: apoptosis de las stem cell neuronales de la zona subgranular del hipocampo mitóticamente activas tras administración de radiaciones ionizantes.

Alteración de la neurogénesis implicaría disfunción cognitiva. Pudiera ser incluso dosis dependiente.

Zona subgranular del hipocampo: centro neurológico crítico para las funciones de aprendizaje y memoria.

EFECTOS NEUROTÓXICOS (Fisiopatología)

Posibilidad de disminución de la iatrogenia mediante preservación del hipocampo?

Memory preservation with conformal avoidance of the hippocampus during whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases: primary endpoint results of RTOG 0933. Gondi y col. IJROBP 2013, 87(5): 1186.

Dosis holocraneal de 10 x 300 cGy. Análisis de 100 pacientes. Hipocampo: D100 < 10 Gy y D máx < 17 Gy. Comparación con cohorte histórica: preservación de memoria a los 4 y 6 meses de seguimiento (afectación de 7 vs. 30% - p=0.0003).

Basado en estos resultados: estudio en desarrollo RTOG 1317 fase III de irradiación craneal profiláctica con o sin preservación de hipocampo en SCLC.

Factibilidad técnica de la preservación del hipocampo.

Sólo los recientes avances tecnológicos han permitido una significativa reducción de dosis en hipocampo mientras se mantiene el efecto terapéutico.

Ejemplo dosimétrico con HT.

Factibilidad técnica de la preservación del hipocampo.

Ejemplo dosimétrico con VMAT.

Factibilidad técnica de la preservación del hipocampo.

¿Aumento de la incidencia de metástasis si preservación del hipocampo?.

8,6% de los pacientes.

3% de las metástasis.

¿Aumento de la incidencia de metástasis si preservación del hipocampo?.

“Neuroprotección del hipocampo en la aplicación de tratamiento de radioterapia holocraneal profiláctica en pacientes con cáncer no microcitico de pulmón”

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Hospital San Raffaele - Milan.

Centro de Radioterapia Oscar Lambret - Lille.

Hospital Clínico San Carlos – Madrid.

Unidad de Tomoterapia Grupo IMO – Madrid.

CENTROS PARTICIPANTES

OBJETIVOS PRINCIPAL: - PRIMER END-POINT: Valorar la afectación neurocognitiva en pacientes diagnosticados de

carcinoma no microcítico de pulmón tratados con radioterapia holocraneal profiláctica (PCI).

- SEGUNDO END-POINT: Valorar el efecto de protección del hipocampo en la preservación de

funciones superiores en pacientes que reciben tratamiento con Radioterapia Holocraneal profiláctica

OBJETIVOS.

OBJETIVO SECUNDARIO:

- Valorar la calidad de vida de los pacientes que reciben tratamiento con radioterapia holocraneal (PCI) - Valorar la frecuencia de la aparición de las metástasis cerebrales en la zona de hipocampo después del tratamiento con radioterapia holocraneal (PCI) con exclusión de hipocampo.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN.

Confirmación histológica de carcinoma no microcítico pulmonar no metastásico.

NO evidencia de metástasis cerebrales (TC, RM)

Edad ≥ 18.

KPS ≥ 70.

Paciente disponible para seguimiento posterior. No condiciones

médicas previas que impidan dicho seguimiento.

Supervivencia esperable > 6 meses.

Firma de consentimiento informado en cada paciente.

No radioterapia craneal previa.

No quimioterapia concurrente.

Batería de valoración neuropsicológica. Cuestionario de Calidad de Vida EORCT-QLQ C30, con módulo específico de lesiones cerebrales BN-20.

Cuestionario de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS)

Test de Aprendizaje Verbal Complutense (TAVEC) para valoración de memoria visual

Escala Weschler de Memoria: Subtareas de historietas (memoria lógica) y escenas para valorar memoria visual.

Trail Making Test (A y B): velocidad de procesamiento de información y atención selectiva (funciones ejecutivas).

Controlled Oral Word Association Test (COWAT): fluidez verbal fonológica y semántica que valora aspectos cognitivos del lenguaje y de las funciones ejecutivas.

Examen neurológico

0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses

PLAN DE TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO.

Inmovilización: decúbito supino con máscara termoplástica individualizada. Imagen: CT de planificación de holocráneo hasta C2 con fusión con RM secuencia T1 con contraste. Contorneo de hipocampo sin margen. PTV: cerebro con exclusión del hipocampo. Dosis: la misma que en el estudio RTOG 0214 (30 Gy en 15 fracciones de 2 Gy). Restricciones sobre el hipocampo: - D máx < 16 Gy. - D 100 < 10 Gy.

Proyecto en sí…Nuestra prueba de factibilidad técnica.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN.