NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES

CRONICAS

Bruno De Ambrosi

2008

CIDP(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy)

CIDP

• M > F: 2:1 • Edad inicio

– Promedio: 50 años – Rango: todas las edades– Infancia: ~10%;

• 1/100,000 • Inicio mas temprano en el grupo de brote y

remisiones que en el grupo monofásico progresivo

Clínica• Motor > Sensitivo • Inicio

– Lentamente progresivo – Ocasionalmente

• Agudo: días a semanas • Subagudo: 4 a 8 semanas

• Debilidad – Proximal + Distal – Simétrico (excepto en variantes) – Puede ser más marcado que la atrofia muscular – Lo más discapacitante

• Alteraciones Sensitivas – En todas sus formas – Distribución: mmii > mmss; distal – Leve: Raramente discapacitante

• Dolor: 20%; Especialmente en la variante sensitiva

Clínica• Autonómico: Ocasionalmente

– Cambios en la micción: dificultad o urgencia – Sdme de Horner

• ROT: disminuidos o ausentes tempranamente en 4 miembros en el 90% • Hipertrofia de nervio

– < 10% clínicamente evidente – Detectable por RMN (~50%)

• En raíces o plexos • Refuerzan con Gadolinio

– Pares craneales ocasionalmente afectados – Más frecuente en brotes y remisiones y enfermedad prolongada – Asociado nervios periféricos en catáfila de cebolla – No hay relación con la edad, sexo

• Pares craneales– Ocasionalmente, leve, simétrico – VII, X, XII

• Raro: edema de papila, vértigo, drop head

MOTOR SENSITIVO

Evolución

Evolución temporal: Variable • Crónica y progresiva: 60%

– Meses (> 2) o años – Suele tener una meseta – Edad inicio: mayores; Media 51 años

• Brotes: 30% – Edad inicio: jóvenes; Media 27 años

• Inicio Agudo: semanas a dos meses; 15% • Monofásica con remisión: en niños • Peor pronóstico:1-progresiva, 2- afectación SNC,

3- patología axonal.

Electrofisiología

– Bloqueo de la conducción – Velocidades de conducción

• < 80% del límite inferior de lo normal • Velocidades variables entre nervios • Motor y sensitivo

– CMAP • Dispersión temporal• Latencias distales prolongadas

– Onda F • Impersistencia • Latencias prolongadas

– La amplitud de los SNAP correlaciona poco con la pérdida axonal

Estudios complementarios

• Autoanticuerpos – IgM & IgG anti Tubulina (10%)

• En CIDP Asimétrica – IgM anti Heparán Sulfato

• CIDP de inicio agudo – IgG que se une a las cel Schwann

• Frecuencia en CIDP: 26% • Frecuencia en controles 8%

• Proteína M: Ocasional • LCR

– Proteínas aumentadas (> 90%) – No celularidad (< 10) : Excepto asociación con HIV y Lyme

• RMN – SNC: Anormalidades en 5% – Raíces y plexos

• Hipertrofia especialmente casos prolongados • Refuerzo con gadolinio: en enfermedad activa y en niños.

Trastornos asociados

• Ac monoclonales (prot M): IgG & IgA; Rara vez IgM • HIV• Diabetes • Otras posibles asociaciones

– Hepatitis crónica activa (Hepatitis C); Enf dador vs receptor; Sdme Nefrótico;Desmielinización SNC; Linfoma; tto con Interferón-α

Patología

Patología: biopsia no es imprescindible • Localización: raíces y nervios periféricos • Inflamación: 25% a 50%; leve

– Localización: Epineuro y endoneuro; Perivascular; Raramente perineural

– Células T: 25%; Perivascular • Más en: mujeres; enf Severa; Prot altas en LCR

– Macrofagos: Activados • Desmielinización: mediada por macrófagos

– Multifocal– Segmentaria – Vainas de mielina finas – Catáfilas de cebolla en casos crónicos (20%)

Patología

• Remielinización – Algunas vainas de mielina poco compacta – Cél Schwann rica en organelas – Mitosis de Cél Schwann

• Edema: Endoneuro; Subperineuro • Pérdida Axonal

– Afectación fascicular Variable – Pérdida de axones parcheada – Pérdida de axones mielinizados – Regeneración axonal (20%)

• Desmielinización activa: mediada por macrófagos • Músculo: Denervación; predominan fibras tipo I

Microscopía electrónica

Azul de toluidina

CATAFILAS DE CEBOLLA TEMPRANAS

CATAFILAS DE CEBOLLA TADIAS

Azul de toluidina

Tratamiento

• Se recomiendan terapias individuales secuenciales • La rta a una no predice el beneficio de otra • Opciones

– Prednisona: 60 a 100 mg/día vo • Tappering: 3 a 6 meses o con mejoría clínica

– Inicialmente 5 mg en días alternos cada 2 a 4 semanas hasta llegar a 80 mg y 10 mg

• Luego 2.5 mg en días alternos cada 2 semanas hasta 80 mg y 0 mg

– 5 mg cada 4 semanas hasta 40 mg y 0 mg – 2.5 mg cada 4 semanas – Mínima dosis posible

• Pacientes recaen si se suspende prednisona sin inmunosupresión adicional.

Tratamiento– Metilprednisolona (EV): 1 g/d x5

• Tapering ev (1 gramo):semanal o mensual – IvIg

• 1g/kg/d x2; repetir cada 3 a 8 semanas

• 400 mg/kg 1 a 2 veces por semana por 8 semanas o más. – Ciclosporina A

• Tto inicial si no se puede usar prednisona• Dosis: 2.5 mg/kg, y disminuir lo máximo posible

– Plasmaféresis– Azatioprina:

• Para disminuir corticoesteroides o ciclosporina• Dosis: 2.5 a 3 mg/kg

– Metotrexate: 7.5 a 25 mg vo los fines de semana – Ciclofosfamida: Pulso mensual EV x 6; para refractarios – ? Interferón α 2A

VARIANTES

CIDP multifocal desmielinizante

• Lewis-Sumner, MADSAM. • Edad: 28 a 58 años • Debilidad

– Asimétrica – Distal > Proximal – MMSS > MMII (78%) – Ocasionalmente síndrome proximal

• Frénico: Debilidad del diafragma; insuficiencia respiratoria • Nervio supraescapular: infraespinoso ± supraespinoso

• Afectación sensitiva: Distal; pan sensitiva; raro severa o discapacitante

• ROT: pérdida focal • Evolución: lentamente progresiva, o brotes y recaídas

CIDP multifocal desmielinizante

• Laboratorio – Electrofisiología

• Bloqueo multifocal • Vel cond nervios: enlentecida en forma variable • Lat distal: prolongadas en forma variable

– LCR proteínas: altas pero < 100 mg/dL – IgM anti-GM1 ac: no. – RMN: nervios inflamados en plexo braquial (T2) – Patología

• Desmielinización parcheada • Pérdida axonal fascicular

• Tto: Prednisona; IvIg

MOTORSENSITIVO

CIDP con desmielinización focal de m sup

• Inicio – Media = 54 años; Rango 15 a 75 años – Raro en niños – Aguda o Progresiva

• Clínica– Debilidad

• Uno o varios nervios de m sup • Distal > Proximal • Asimétrico > Simétrico • Monomiélico o bilateral

– Sensibilidad • Parestesias o hipoestesia temprana • Dolor: en territorio de n periférico • Pérdida: leve, distal; asimétrica

– Evolución: Progresiva; algunos se estabilizan o mejoran – Descartar: neuritis braquial

CIDP con desmielinización focal de m sup

• Laboratorio – Ac anti-GM1: infecuente – LCR proteínas

• Altas en 72% • Media 64 mg/dL;

– Neurofisiología • Bloqueo (100%) • Enlentecimiento 35%; • Amp CMAP: Reducida (56%) • SNAP anormales: ocasionalmente

• Tto – Responde a Prednisona o IvIg (> 50%) – Peor evolución que CIDP

OtrasCIDP Sensitivo• Clínica

– Sensibilidad: dolor y pérdida pansensorial distal

– Motor: Normal o mínima debilidad distal

• Electrofisiología – Desmielinización motora y

sensitiva – Bloqueo, disminución vel cond y

aumento lat • Tto: pobre rta a prednisona o IvIg

CIDP + proteína M IgM anti β-tubulin • Debilidad: lenta progresión, asimétrica • Hiporreflexia • Pobre rta a prednisona

CIDP asociada con proteína M IgG o IgA

• Similar CIDP • Debilidad lenta progresión,

simétrica• Rta parcial a inmunoterapia

CIDP + Diabetes mellitus • Similar a CIDP • Diferencias de CIDP

– Edad: mayores (67años) – Síntomas: inestabilidad de la

marcha – Electrofisiología: más pérdida

axonal – Tto: poca rta

Otras

CIDP: Inicio agudo• Progresa en días a semanas • Clínica

– Debilidad: simétrica; Proximal y Distal – Tnos sens: Distal – ROT: Reducidos – Evolución: Parcial, pero sin recuperación completa

• Laboratorio – Electrofisiología: desmielinización temprana – Prot. altas en LCR

Otras

CIDP: Inicio subagudo • M > F: 2 a 1 • Inicio

– Niños o Adultos – Progresa en 4 a 8 semanas – Antecedentes de infección

(38%) • Clínica

– Debilidad (80%) • Simétrica (90%) • Proximal y distal

– Tnos sens (80%): Distal – ROT: Reducidos – Evolución

• Mejora con corticoides • Algunas recaídas

• Laboratorio– Electrofisiología:

Desmielinización • Vel cond dism • Latencias prolongadas

(50%) • Bloqueos: 50% • Dispersión temporal 50% • SNAP ausentes

– Aumento prot LCR – Biopsia de nervio

• Desmielinización en algunos

• Inflamación

OtrasCIDP + SNC• Rara • Inicio

– Adultos o niños– Clínica: SNC o SNP

• SNC – Ocular

• Papiledema: proteínas aumentadas en LCR • Atrofia óptica

– Mielopatía • ROT vivos o hiper • Compresión espinal por aumento tamaño raíces

– Ataxia • Descartar dismielinización (Leucodistrofia metacromática, Krabbe) • Tto: Corticoides

Neuropatía Motora Multifocal (MMN)

• M > F: 2 a 1 • 1/100,000 • Genética: mayor frecuencia de la deleción

homocigota SMN2 (40%) vs controles (10%)• Edad

– Media 40 años – De 25 a 70 a – Mayoría 30 a 50 a

Clínica• Debilidad: 100%

– Distal > Proximal (87%) – Asimétrica (94%) – MMSS > MMII (80%) – Fatiga: Ocasional – Raro: Pares craneales 2%;

Respiratorio 1% • Atrofia Muscular (80%)

– Masa puede estar preservada en m débiles

• Cuando hay bloqueo • Evolución temprana

• Fasciculaciones: 25% a 50% • Calambres: 50%

• No signo mot neurona sup • Sensibilidad: Normal o leve alt • ROT

– Preservados – Normal en 40%

• Evolución– Debilidad

• Progresión lenta en 1 a 30 años (90%)

• Exacerbaciones transitorias

– Embarazo– Corticosteroides

– Bloqueo focal persistente. – Pérdida axonal con el paso del

tiempo – Remisión espontánea: Rara;

menos si Ac anti-GM1

MOTOR SENSITIVO

Electrofisiología• Bloqueo motor

– 50% Reducción de CMAP proximal vs distal – Focal – Localización: segmento distal nervio mmss – Puede aumentar si actividad o est repetitiva – Más bloqueos con el tiempo

• Desmielinización leve – Vel Cond: normal entre bloqueos – Leve dispersión Temporal – Latencias distales prolongadas ocasionalmente

• Pérdida axonal – Motor – Tardíamente – Reducción progresiva

• SNAP: Normal • EMG

– denervación distal– Musc paraespinales normales

Laboratorio

• Antígeno: GM1 • Ac: IgM • Test para ac: ELISA

– Sensibilidad >80% – Especificidad

• IgM Anti-GM1: presentes en neuropatías motoras – MMN >98% – 37% AMAN– Nunca en ELA – 0.3% de los controles

Laboratory • Prot M sérica: Ocasional • Prot LCR: leve elevación en 33% Desmielinización Multifocal Patología

– Desmielinización segmentaria – Catáfilas de cebolla en zonas de bloqueo

• Pérdida axonal motora – Multifocal – Axones grandes – Regeneración en clusters

Tratamiento• General

– IVIg benéfica si – bloqueo – Más nervios afectados

– Poco beneficio • Denervación Paraespinal • Atrofia muscular

• Ciclofosfamida – 1 gm/M2 mensual x 6 ± Precedido Plasmaféresis x2 – Outcome

• Mejora 80% – Especialmente si disminuye titulo de ac anti-GM

• Inicio mejoría 3 a 6 meses • Duración beneficio: 1 a 5 años

Tratamiento• IvIg

– 1 g/kg/d x2 días – Repetir tto: cada 2 semanas a 9 meses para evitar recaída – Outcome

• Mejoría funcional en el 50%-60% • Mejoran si:

– Bloqueo – IgM anti gangliósido GM1

– Con el tiempo puede haber “resistencia" • A los 3 a 7 a de iniciar tto • Relacionado con pérdida axonal • Podría revertirse asociando Rituximab o ciclofosfamida

• NO Prednisona: pueden empeorar

Neuropatía con IgM antiMAG (Myelin-Associated Glycoprotein)

Inicio: > 50 años Clínica • Pérdida Sensitiva (100%)

– Distal – MMII > MMSS – Simétrico – Panmodal

• Debilidad (70%) – Distal – MMII > > MMSS – Simétrico

• Tnos de la marcha (50%): tandem • Temblor (30%)

– Intención – MMSS > MMII – Tardío

• Lenta evolución

LaboratorioElectrofisiología • Desmielinización

– Latencias distales prolongadas (90%) – VCN disminuida (70%) – Dispersión temporal de CMAPs – NO bloqueo

• Pérdida axonal – CMAP Reducidos distalmente – SNAP Reducidos en amplitud o ausentes

Autoanticuerpos • IgM vs MAG• M-Proteína sérica

– IgM – 85% especialmente con títulos de anti-MAG > 30,000 – macroglobulinemia Waldenström's

• Patología - Desmielinización y pérdida axonal

- Depósitos de IgM en mielina

Tratamiento

• Ciclofosfamida (IV) & Plasmaféresis – Reducir ac anti-MAG > 70% – Mejora fuerza y marcha; ? Sensibilidad

• Rituximab• Otros

– α-interferon: para la sensibilidad – Prednisona: No sirve – IVIg: breve beneficio en pocos pacientes – Fludarabina: Case reports

Otros • Temblor: Gabapentin

Neuropatía con IgM anti Sulfátido • Clínica

– > 50 años – Sensitiva: Simétrica; Distal; Parestesias – Motor: Distal; Simétrico – Tnos de la marcha: 50% – Temblor

• Lentamente progresiva • Electrofisiología

– Proteína M: Desmielinizante (como MAG) – No proteína M

• Axonal • Menos afectación motora • Más dolor y parestesias

• Auto anticuerpo: IgM anti Sulfátido • Proteína M: Ocasional • Patología: Mielina ampliamente afectada, pérdida axonal e IgM y complemento

unido al nervio • Tto: Ciclofosfamida, IvIg, Rituximab; ? Fludarabina

Neuropatía atáxica desmielinizante con IgM anti gangliósidos GalNAc-

GD1a y GM2Clínica– Sensibilidad: Pan-modal; Simétrico; Distal; – Debilidad: leve; Distal; Simétrico o no – Cerebelo: Dismetría; Marcha con aumento de la base – ROT: Ausentes – Lentamente progresivo

Laboratorio – Electrofisiología: neuropatía desmielinizante – Proteína M sérica: IgM κ – IgM une a gangliósidos GalNAc-GD1a & GM2

Tto – IVIg: uso frecuente– No beneficio: Corticoides, Ciclofosfamida

Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 &

GT1bNeuropatía sensitivo motora

• 7ª década • Debilidad y tnos sensitivos

– Clínica• Sensibilidad: Simétrica; Distal; Especialmente temperatura • Debilidad: leve; Distal > Proximal; Simétrica • ROT: Disminuidos • Lentamente progresivo

– Laboratorio• Electrofisiología: neuropatía desmielinizante • Proteína M sérica: no • IgM sérica: ac Anti-GD1a

– Gangliósidos GD1a– Reacción Cruzada: gangliósidos GT1b & GM3

Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 &

GT1bNeuropatía Motora

• 8ª decada • Debilidad en bandas

– Clínica• Debilidad: Difusa; Evoluciona a falla respiratoria • Fasciculaciones • ROT: Ausentes • Sensibilidad: Normal o leve afectación • Progresión rápida en 2 años • Tto: Plasmaféresise

Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 &

GT1b– Laboratorio

• Proteína M: IgM κ • IgM : ac Anti-GD1a • Electrofisiología: neuropatía motora

– CMAPs: Normal; bloqueo – Vel cond: Normal – Onda F: Prolongada

• Patología – Pérdida de axones mielinizados