narkolepsie – wenn der schlaf was ist narkolepsie ... · pdf file24 time of day 2...
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1
Was ist Narkolepsie ?N arkolepsie – W enn der Schlaf bedrohlich w ird . . .
Narkolepsie / Xyrem / Rie / Juni 2008 / UCB
2
Physiologie des SchlafsSt
unde
n
Konzeption GeburtAlter (J)
Tod-1 0 1 10 20 100
8
16
24
w a c h
Hobson. Sleep and Dreaming. In: Fundamental Neuroscience 1999.Roffwarg et al. Science 1996;152:604.
REM-Schlaf
Non-REM-Schlaf
3
Physiologie des Schlafs
4
Wachsein und SchlafenK
örpe
rtem
pera
tur
Zeit
Wachsein
16 Std. 8 Std. 7:00
Schlaf
7:00
Courtesy of R. Bogan, MD
5
Schlafphasen
6
Schlaf-Einflussfaktoren
Alter: Mit dem Alter verändert sich das Schlafbedürfnis Geschlecht: Frauen schlafen ca. 1 Stunde länger Substanzen: Alkohol, Koffein, Medikamente, Drogen Psychol. Faktoren: Stress, Sorgen, Lifestyle, Lernen Umwelteinflüsse: Licht, Lärm, Bett etc. Länge des vorangegangenen Wachzustandes:
Nach Schlafentzug wird Tiefschlaf auf Kosten des REM-Schlafs nachgeholt (Tiefschlaf hat Erholungsfunktion)
Persönlichkeit: depressive, ängstliche Menschen brau-chen mehr Schlaf, leiden aber eher unter Schlafstörungen
7
Schlaf-Störungen
Schlafentzug• Schwächt die Konzentration• Behindert das Gedächtnis• Reduziert Lösungsvermögen f. mathem. Aufgaben • Führt zu Stimmungsschwankungen• Beeinflusst die körperl. Leistungsfähigkeit (Sport)• Verzögert die Regeneration von Gewebe • Fördert Infektionen
8
Schlaf-Störungen
• Exzessiver Schlafentzug
– Halluzinationen, Psychosen
– "Burn-out" Syndrom
– Kann zum Tode führen (Tierstudien)
9
Schlaf-Störungen
• Mehr als 50 % aller Erwachsenen in EU + USA• 11 % leiden an "nicht-erholsamem" Schlaf
10
Zusammenfassung Schlaf
• Der Schlaf-Wach-Zyklus folgt dem Konzept „Schalter ein / Schalter aus“
• Steuerung durch zwei sich gegenseitig hemmende Systeme
• Unterschiedliche Neurotransmitter
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Was ist Narkolepsie ?
• Definitionen:• Unwiderstehlicher Schlaf-
zwang zu unpassender Zeit• Schlafattacken• Keine Unausgeschlafenheit !• narke = Lähmung, Erstar-
rung, Krampf (auch Schlaf)• lepsis = Empfangen/Fangen,
(Anfall)
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Was ist Narkolepsie ?
Pschyrembel:"Zwanghafte Schlafanfälle am Tag von minutenlanger Dauer; der Patient ist im Schlafanfall weckbar und fühlt sich nach dem Anfall erholt. Die Narkolepsie kann mit affektivem Tonusverlust der Muskulatur [Kataplexie], Schlaflähmung und Halluzinationen kombiniert auftreten…"
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Was ist Narkolepsie ?
DGN:„Die Narkolepsie ist eine Schlaf-Wach-Störung mit REM- (Rapid-Eye Movement-) und Non-REM-Schlafstadien-assoziierten Symptomen:• länger als 6 Monate bestehende Tagesschläfrigkeit• Kataplexien• fraktionierter Nachtschlaf und • automatisches Verhalten.…„
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Was ist Narkolepsie ?
"Narkoleptische Tetrade"
EDS (Excessive Daytime Sleepiness = Tagesschläfrigkeit) Kataplexie Andere REM-assoziierte Störungen, z.B. Schlaflähmung,
hypnagoge [beim Einschlafen] und hypnopompe [beim Aufwachen] Halluzinationen
Fragmentierter (gestörter) Nachtschlaf
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Narkolepsie-Klassifikationen
• Narkolepsie mit Kataplexien
• Narkolepsie ohne Kataplexien
• Symptomatische Narkolepsie
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Epidemiologie der Narkolepsie
• Narkolepsie ist selten: 25-50/100.000• Diagnostik bis zu Jahrzehnten verzögert• Große psycho-soziale Belastung• Hohe Unfallgefährdung• Arbeitsunfähigkeit sehr häufig• Keine Heilung (Leiden fürs Leben) • Aber Linderung/Kompensation möglich
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4
2
5
25
60
100
6
7
12,5
50
100
200
0 50 100 150 200 250
AmyotropheLateralsklerose
Huntington Chorea
Myasthenia gravis
Narkolepsie
Multiple Sklerose
Parkinson-Krankheit
Hohe SchätzungNiedrige Schätzung
Prävalenz pro 100.000
Epidemiologie-Vergleiche
18
Hauptsymptome der Narkolepsie
• Exzessive Tagesschläfrigkeit (EDS)• Kataplexie (Lachschlag) in 90% der Fälle
– kata = nieder, herunter– plexis = Stoß, Schlag
• Fragmentierter Nachtschlaf• Halluzinationen
- hypnagog (beim Einschlafen)- hypnopomp (beim Aufwachen)
• Automatisches Verhalten• Schlaflähmung (Schlafparalyse)
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Ursachen der Narkolepsie
• Genaue Mechanismen noch unklar• Hypothesen/Forschungsergebnisse:
– Zentrum für Schlaf-Wachrhythmus gestört:• Wachsein• REM-Schlaf (Traumphase)• Non-REM-Schlaf (Schlafstadien 1-4)
– Hypocretin/Orexin ↓ (dorsolat. Hypothalamus)– Autoimmun-Prozess wahrscheinlich ?– Genetische Fixierung ?
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GABA
Hypocretin
+
–GABA
NoradrenalinHistaminDopaminSerotonin
Acetylcholin
–
GABA
–
NoradrenalinSerotonin
Adapted with permission from Saper et al. Trends Neurosci. 2001;24:726.
WachseinSchlaf
Hypocretin stabilisiert den
Schlaf-Wach-Schalter
Zentrale Stellung von Hypocretin
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Diagnostik der Narkolepsie
• Anamnese• Ausschluss anderer Ursachen• Schlaftagebuch (Patient)• Epworth Sleepiness Scale (ESS)• Stanford Sleepiness Scale (SSS)• Schlafmedizinische Spezialdiagnostik
– Polysomnographie– Multipler Schlaflatenztest (MSLT)– Maintenance of Wakefulness Test (MWT)
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Überwachung im Schlaflabor
23
Überwachung im Schlaflabor
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Time of day
2 Polysomnographien: oben gesund, unten Narkolepsie
Con
trol
Unt
reat
ed
Patie
nt
Adapted from Rogers et al. Sleep 1994;17:590.
Sle
ep s
tage
Sle
ep s
tage
Time of day
1800 2000 2200 2400 0200 0400 0600 0800 1000 1200 1400 1600
MTW
REM12
3/4
1800 2000 2200 2400 0200 0400 0600 0800 1000 1200 1400 1600
MTW
REM12
3/4
REM Sleep
REM Sleep
Schlaflabor: Polysomnographie
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Therapiemethoden• Verhaltensänderungen (coping)• Aufklärung des sozialen Umfeldes• Je nach Schwere der
Beeinträchtigung: – Schlafhygiene (Schlafstrategien)– Wachhaltemethoden (Wecker)– Vermeidung monotoner Tätigkeiten– Medikamente:
• Gegen Schlafstörungen• Gegen Kataplexien• Gegen übrige Symptome
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Exzessive Tagesschläfrigkeit
• Stimulantien
– Modafinil *
– Methylphenidat (Ritalin *)
– Amphetamine
– Fenetyllin (Captagon)
– Pemolin (Tradon)
* zugelassen
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Kataplexien
• Klassische Antidepressiva– Trizyklische
• Clomipramin (zugelassen)• andere (nicht zugelassen)
• Andere Antidepressiva• SSRIs (nicht zugelassen)• weitere Antidepressiva (alles
wird probiert: off-label use)
Cave: Status cataplecticus bei plötzlichem Absetzen möglich !!!
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• Durchschlafstörungen sind häufig und quälend
• kurzwirksame Hypnotika (Benzodiazepin-Analoga)– Zaleplon (Sonata)– Zolpidem (Bikalm, Stilnox)– Zopiclon (z.B. Ximovan)
• Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) = Natriumoxybat– Starke Schlaf erzwingende Wirkung– Sehr rascher Abbau im Körper– Kein Überhang am nächsten Morgen– Keine Toleranzentwicklung / kein Rebound-Phänomen
Fragmentierter Nachtschlaf
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Xyrem® ist verfügbar
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Xyrem® = Natriumoxybat: Geschichte
• 1960er – Natriumoxybat endeckt: Gebrauch in Europa als Anästhetikum und zum Alkoholentzug
• 1970er – Klinische Tests bei Narkolepsie• 1980er – 2 unabhängige kontrollierte Studien• 1994 – FDA erteilt Orphan Medical die Erlaubnis,
Natriumoxybat klinisch zu entwickeln• 2002 – Zulassung in den USA. Indikation: Kataplexie• 2005 – Natriumoxybat in Europa zugelassen: Kataplexie• 2005 – Kataplexie und EDS in den USA zugelassen• 2007 – Zulassung in EU für „Narkolepsie mit Kataplexie“
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Darreichungsform
• Klare wässrige Lösung– 500 mg/ml
• Vor Gebrauch verdünnen• Verdünnte Lösung inner-
halb 24 h verbrauchen!• Xyrem enthält 18,25% Na• 12 ml Xyrem® [6 g] enthalten
~1 g Natrium• Utensilien: Flasche 180 ml,
2 Messbecher, Spritze, Adapter, Pat.-Informationen
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GABA Natriumoxybat
H2NOH
O
GABAA
GABAB GHB Rezeptor
- OOH
ONa+
Natriumoxybat: Wirkungsmechanismen
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Natriumoxybat (Lösung zur oralen Einnahme)
“Behandlung der Narkolepsie bei Patienten
mit Kataplexie”
Xyrem: Indikation
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Empfohlene Anfangsdosis4,5 g pro Nacht (2,25 g + 2,25 g)
Nein Ja
Dosissteigerung um 1,5 g … bis auf
9,0 g (tägliche Maximaldosis)
Dosisreduktion um 1,5 g pro Tag
Dosis gut vertragen?
NeinJaTherapie beibehalten und Fortschritt überwachen
Beurteilung alle 2 Wochen:Symptomkontrolle?
– Vorbereitung, bevor Patient ins Bett geht– Einnahme 2 Stunden nach dem Essen
Xyrem® (Natriumoxybat) Fachinformation
Xyrem: Dosierung – Titration
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Klinische Studien: Überblick
• 16 Studien abgeschlossen– 8 pharmakokinetische Studien– 4 Placebo-kontrollierte randomisierte
Studien– 4 offene StudienRund 500 Patienten in Studien behandelt
• In den USA bisher rund 17.000 Patienten behandelt; in Deutschland ca. 200 Patienten
36
N=136 Start. N=120 Ende.
*P=0.0451 vs Placebo; †P=0.0016 vs Placebo.
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 25: 42, 2002
Placebo 3 6 9Natriumoxybat Dosis (g)
Änd
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g vs
. Bas
elin
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. und
3. Q
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Erei
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0
10
-10
-20
-30
-40
*†
Psychostimulantien beibehalten.
Klinische Studien: Überblick 1
Wirkung auf Kataplexien: 4. Woche
37
N=136 Start. N=120 Ende.
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 25: 42, 2002
Med
iane
% Ä
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Erei
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2 4Wochen
-80
-60
-40
-20
0PlaceboNatriumoxybat 3 gNatriumoxybat 6 gNatriumoxybat 9 g
Psychostimulantien beibehalten.
-49%
-69%
-28%
Klinische Studien: Überblick 1
Wirkung auf Kataplexien
38
Tagesschläfrigkeit (Baseline vs Endpunkt: Median)
68
1012141618202224
p < 0.0001
PlaceboB E
3.0 gB E
6.0 g B E
9.0 g B E
NarkolepsieBereich
NormalerBereichEp
wor
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ore
(Med
ian
und
1./3
. Qua
rtile
)
N=136 Start. N=120 Ende.
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 25: 42, 2002
Psychostimulantien beibehalten.
6.0 g
*
*
Klinische Studien: Überblick 1
Wirkung auf Tagesschläfrigkeit
39
N=136 Start. N=120 Ende.
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 25: 42, 2002
Placebo 3 6 9
*
Natriumoxybat Dosis (g)
0
20
40
60
80
100
% d
er P
atie
nten
Nicht oder kaum gebessert
Stark oder sehr stark gebessert
Psychostimulantien beibehalten.
*p=0.0002
%
Klinische Studien: Überblick 1CGI-C = Clinical Global Impression of Change
40
-80
-60
-40
-20
0
Monate
12-Monate Extension
3 g4.5 g6 g7.5 g9 g
Studie 1
Placebo
9 g
3 g6 g
Studie 3
N=117 Start. N=80 Ende.P<0.001 vs baseline.
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 26: 31, 2003
Med
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Red
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n ka
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pro
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%
Psychostimulantien beibehalten.
12-Monate Extension12-Monate Extension12-Monate ExtensionVorangegangene 4-Wochen-Studie 12-Monate Extension
Baseline 2 4 6 8 10 12
57,7%
Klinische Studien: Überblick 2Wirkung auf Kataplexien
-100
41
0
10
20
30
40
3 4,5 6 7,5 9
% d
er P
atie
nten
Natriumoxybat-Dosis (g)
6 Monate12 Monate
N=117 Start. N=80 Ende.
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep. In press bzw. US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 26: 31, 2003Psychostimulantien beibehalten.
Dosierung nach 6 und 12 Monaten bei Kataplexien
Klinische Studien: Überblick 2
42
68
1012141618202224
Baseline 6 12
* *
Monate
Wer
t auf
der
Epw
orth
Sle
epin
ess
Scal
e
N=117 Start. N=80 Ende.
*P<0.001†Baseline zu Beginn der vorangegangenen 4 Wo-Doppelblind-Studie
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 26: 31, 2003
†
Narkolepsie-Bereich
Normalbereich
Psychostimulantien beibehalten.
Veränderung der Tagesschläfrigkeit
Klinische Studien: Überblick 2
43
Änd
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(Med
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Wo)
0
2
4
6
8
10
12
14
0
4.2
Natriumoxybat [n=26]11.7
0
doppelblind
N=55Mittl. vorherige Therapiedauer = 21 Mo (7-44 Mo).
US Xyrem Multicenter Study Group, Sleep Medicine 5 (2004)
Wo 1
Placebo [n=29]
Wo 2
Psychostimulantien beibehalten.
Klinische Studien: Überblick 3
Kein Rebound
Änderung kataplektischer Episoden
44
Ges
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- und
4-S
chla
f(m
in)
N=21 *P=0.012 Psychostimulantien beibehalten. Black et al., Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321..
Natriumoxybat-Dosis (g)
*
4.5(1. Dosis)
4.5(Wo 0-4)
6.0(Wo 4-6)
7.5(Wo 6-8)
9.0(Wo 8-10)
30
25
20
15
10
5
0Baseline
Klinische Studien: Überblick 4Dosis-Titration zur Wirkung auf Schlafarchitektur
Phase 3- und Phase 4-Schlaf
45
N=21
*P<0.001; †P=0.036
Black et al., Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321..
0
5.000
10.000
15.000
20.000
25.000
30.000
35.000
4.5(1. Dosis)
4.5(Wo 0-4)
6.0(Wo 4-6)
7.5(Wo 6-8)
9.0(Wo 8-10)
Natriumoxybat-Dosis (g)
Anti-depressiva
Änd
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g vs
. Bas
elin
e (µ
V2 /Hz)
*
*
†*
5000
Psychostimulantien beibehalten.
Klinische Studien: Überblick 4
Änderung der Delta-Power
46
68
1012141618202224
Baseline 4.5 6.0 7.5 9.0
** * *
Epw
orth
Sle
epin
ess
Scal
e Sc
ore
Natriumoxybat-Dosis (g)N=21
*P<0.001
Montplaisir et al. Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321.
Narkolepsie-Bereich
Normalbereich
Psychostimulantien beibehalten.
Klinische Studien: Überblick 4Open-label Dosis-Titration: Wirkung auf Tagesschläfrigkeit
47
0
2
4
6
8
10
12
Antidepressiva Baseline 4.5 9.0
Schl
afla
tenz
zeit
(min
)
Natriumoxybat-Dosis (g)
*
*
N=21*P<0.05
Montplaisir et al. Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321.
Psychostimulantien beibehalten.
Klinische Studien: Überblick 4Open-label Dosis-Titration: Effekt auf MWT-Schlaflatenzzeit
48
Schlafphase/Phänomen Änderung
Phase 1 ↓
Phase 2 ↔
Phase 3 ↑
Phase 4 ↑
REM Latenz/Dauer ↓/↔
Nächtliches Erwachen ↓
Klinische Studien: Überblick 5Zusammenfassung der Wirkungen auf die Schlafarchitektur
(verschiedene Studien)
49
N=166. *P<0.05
TZAs und SSRIs durften nach Erreichen einer stabilen Dosis von Natriumoxybat abgesetzt werden. Hayduk and Mitler. Sleep. 2001;24 (Suppl 2): A326.
0 2 4 6 8
KörperlicheFunktionen
PhysischeEinschränkungen
Schmerz
AllgemeineGesundheit
Vitalität
SozialesFunktionieren
EmotionaleEinschränkungen
GeistigeGesundheit
*SF-36 Score: Änderung vs. Baseline
*
**
*
*
*
Psychostimulantien beibehalten.
Klinische Studien: Überblick 66-Monate Open-label: Messung der Lebensqualität
50
1. Einzige Therapie, die alle 3 Narkolepsie-Hauptsymptome
bessert: Kataplexien, Tagesschläfrigkeit, fragm. Nachtschlaf
2. Kataplexie- Bis zu 90% weniger kataplektische Anfälle- Bewiesene Langzeitwirkung- Beim abrupten Absetzen kein Rebound
3. Tagesschläfrigkeit- Anhaltende Verbesserung der exzessiven Tagesschläfrigkeit
nachgewiesen- Verbessert Fähigkeit, wach zu bleiben- Zusatzeffekt zu Psychostimulantien
Klinische Studien: Zusammenfassung
51
• Verbessert nächtlichen Schlaf�↑ Phase 3- und 4-Schlaf
�↑ Delta-Power
�↓ Nächtliches Erwachen
• Kein Hinweis auf Toleranzentwicklung bei Langzeitbehandlung
• Verbessert Gesamteindruck lt. behandelndem Arzt
• Verbessert Lebensqualität
Klinische Studien: Zusammenfassung
52
Dur
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(µg/
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Zeit (h)
0
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0 2 4 6 8 10Dosis 1 Dosis 2
4.5 g (2 x 2.25 g)9 g (2 x 4.5 g)
n=12Scharf et al. Sleep 21: 507, 1998
Pharmakokinetik 1
53n=34. Dosis 4.5 g Borgen et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1053.
0
40
80
120
160
0 2 4 6 8 10
nüchtern
nicht-nüchtern
Gesunde Freiwillige
Dur
chsc
hn. N
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mox
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- K
onze
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(µg/
mL)
Zeit (h)
Pharmakokinetik 2
Einfluss der Nahrungsaufnahme
nüchtern
54
• Schnelle Resorption und kurze Halbwertszeit - erfordert zweimalige nächtliche Gabe !
• Nichtlineare Pharmakokinetik– Verdoppelung der Dosis bewirkt 3-4 mal höhere
Plasmaspiegel; daher Dosis-Titration !
• Niereninsuffizienz: Kein Einfluss auf Pharmakokinetik erwartet
• Leberinsuffizienz: Dosis um 50% senken !• Nahrung beeinträchtigt Bioverfügbarkeit
– Einnahme frühestens 2 h nach dem Essen
Pharmakokinetik: Überblick
55
% der Patienten Placebo Natriumoxybat
Unerwünschte Wirkungen (n=79) (n=147)
* Vor allem Schlafwandeln, aber evtl. auch Schlafparalyse und erhöhte Erregung.† Darunter 1 Fall von Delirium. Data on file, Orphan Medical.
Schwindel 3 23Kopfschmerz 15 20Übelkeit 5 16Schläfrigkeit 9 12Schmerz 4 12Schlafstörung* 3 9Verwirrung† 1 7Infektion 1 7Erbrechen 1 6Inkontinenz 0 5
Natriumoxybat: Sicherheit
56
Therapie der Schlafapnoe• CPAP-Maske (continuous positive airway pressure)
57
• Patienten mit Schlafapnoe (OSA*):– Keine Studie speziell bei OSA
– Keine Änderung der Sauerstoffsättigung bei 6 Patienten mit OSA festgestellt
• Alle Patienten:– Keine Änderung der Sauerstoffsättigung
Ristanovic et al. Sleep. 2002;24(suppl):A473.Black et al. Sleep. 2002;24(suppl):A474.
* OSA= Obstruktive Schlaf-Apnoe
Xyrem-Effekte auf die Atmung
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• Kein Hinweis auf Entzugssyndrom (d.h. Abhängigkeit) bei therapeutischen Dosen
• Kein signifikanter Anstieg unerwünschter Wirkungen bei Absetzen vs Beibehalten von Natriumoxybat
• Keine Rebound-Schlaflosigkeit
• Keine Rebound-KataplexienHornfeldt and Pertile. Clin Toxicol. 2001;39:541
Abruptes Absetzen
59
• 2 Fälle* bei 448 beobachteten Patienten– 1 Selbstmord mit mehreren Drogen– 1 Selbstmordversuch (>15 x Maximaldosis)
• Symptome:– Unterdrücktes Bewusstsein; kann rasch wechseln zwi-
schen verwirrten, agitierten Zuständen und Ataxie und Koma
• Atmung kann unverändert oder in Frequenz und Tiefe beeinträchtigt sein
* Ein dritter Patient verübte Selbstmord mit mehreren Substanzen; Natriumoxybat war allerdings nicht dabei. Data on file, Orphan Medical.
Überdosierung
60
• Gegenanzeigen– Patienten, die mit Hypnotika behandelt werden
• Warnhinweise– Kombination von Natriumoxybat mit Alkohol kann die
zentralnervös dämpfenden Effekte verstärken
Patienten sollten achten auf:– Verwirrung/neuropsychiatrische Vorkommnisse– Depression– Bettnässen– Schlafwandeln– Natriumeinnahme: Vorsicht bei Herzinsuffizienz,
Bluthochdruck oder eingeschränkter NierenfunktionXyrem® (Natriumoxybat) Gebrauchsinformation.
Sicherheitshinweise
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• Einziges Medikament mit EMEA-Zulassung für Narkolepsie mit Kataplexie
• Natriumoxybat wirkt gegen die 3 Hauptsymptome der Narkolepsie (und weitere)– Kataplexie
– Exzessive Tagesschläfrigkeit
– Fragmentierter Nachtschlaf
• Weitere Verbesserung der exzessiven Tagesschläfrigkeit in Kombination mit Stimulans
• Kein Hinweis auf Toleranz oder Rebound
Natriumoxybat: Zusammenfassung
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Natriumoxybat: Risk Management
• Missbräuchliche Anwendung von GHB als Droge• "Date Rape Drug"
• Nicht Natriumoxybat wird missbraucht, sondern illegalhergestellte/bezogene Gammahydroxybuttersäure (GHB)
• Kein Fall eines Missbrauchs mit Natriumoxybat bekannt
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Natriumoxybat: Risk Management
• Unterrichtung der Ärzte und Apotheker im Hinblick auf
Missbrauchspotential (Xyrem-Fachinformation)
• Abgabe der Fachinformation beim ersten Besuch!
• Dokumentation der Information zum Missbrauchspotential
• Abgabe der DVD, Broschüre, FAQs für Patienten, die auf
Xyrem eingestellt werden wollen