Medicaţia aparatului cardiovascular 2- Medicatia HTA 2

Lucrare practica 16

2. Medicamente vasodilatatoare

Vasodilatatoare cu actiune directaIntroduse in tratamentul HTA din 1953 - Hidralazina

Relaxeaza musculatura neteda vasculara arteliolara => scad rezistenta vasculara pulmonara => scad TA

Determina efecte secundare => scaderea TA

Cord - tahicardie => cresterea DC => cresterea consumului de O2 => angor sau IMA => asociere cu betablocante

Rinichi - cresterea secretiei de renina (prin reducerea presiunii de perfuzie) => AII => aldosteron => retentie hidrosalina => cresterea volumului sangvin => asociere cu diuretice

Clasificare vasodilatatoare cu actiune directa

a. Vasodilatatoare arteriolare - Dihidralazina - Minoxidilul - Diazoxidul - Fenoldopam

b. Vaodilatatoare arteriolare si venoase - Nitoprusiatul de sodiu

a. Vasodilatatoare arteriolare

Dihidralazina (Hipopresol)

Efecte farmacologice- Relaxarea musculaturii netede vasculare => vasodilatatie => scaderea TA

Indicatii- HTA moderate si severe – se asociaza cu un diuretic si betablocant- HTA din sarcina

Reactii adverse- Cefalee, greata, eritem facial, congestie nazala- Tahicardie, angor- Sindrom lupoid – reversibil la intreruprea tratamentului

Minoxidilul

Mecanism de actiune- deschiderea canalelor de K+ => iesire K+ din celula => inhibitia depolarizarii, cu impiedicare intrarii Ca2+ in celula => relaxarea musculaturii netede => scade TA

1

Indicatii- deşi este cel mai puternic arteriolodilatator este utilizat oral numai in forme severe de HTA datorita efectelor secundare

Efecte secundare - Tahicardie - Retetie hidrosalina - Hipertricoza => tratamentul topic al alopeciei

Diazoxidul

Inrudit cu diureticele tiazidice dar mecanismul de actiune este diferit. Mecanism de actiune - deschiderea canalelor de K+ => iesire K+ din celula => inhibitia depolarizarii, cu impiedicare intrarii Ca2+ in celula => relaxarea musculaturii netede => scade TA Indicatii – administrare iv in urgente hipertensive

o HTA foarte mario Encefalopatia hipertensivao Eclampsie

Fenoldopam (Corlopam)

Actiune terapeutica - Vasodilatator cu actiune rapida; este agonist al receptorilor dopaminergici D1-like si al receptorilor alfa 2-adrenergici. - Determina vasodilatatie la nivelul arterelor periferice, arterelor coronare, renale, mezenterice; paturile vasculare nu raspund uniform. Indicatii - Urgente hipertensive Mod de administrare - Perfuzie iv individualizata, in functie de greutate corporala Concentratie plasmatica stabila: circa 20 min Contraindicatii - Utilizarea impreuna cu beta-blocante Reactii adverse - tahicardie, hipotensiune, extrasistole, palpitati, bradicardie, insuficienta cardiaca, infarct miocardic, angina pectorala. - cefalee, transpiratii, febra - anxietate, insomnie, ameteli. - greturi si varsaturi, dureri abdominale sau distensie abdominala, diaree. - dispnee

b. Vaodilatatoare arteriolare si venoase

Nitroprusiatul de sodiu

Mecanism de actiuneo se descompune in organism in cianat si NOo NO determina vasodilatatie

Efecte farmacologiceo Vasodilatatie arteriolara => scade postsarcinao Vasodilatatie venoasa => scade presarcina

Indicatii – administrare iv => efect in 2-3 mino Urgente HTAo Rar - unele cazuri de insuficienta cardiaca

Efecte secundare o Hipotensiunea arteriala - medicament greu de mânuit

2

Farmacocineticao T/2 – foarte scurt

3. Medicamente blocante ale canalelor de calciu (BCC)

= BCC au fost introduse in terapeutică dupa 1960. Iniţial au fost folosite în tratamentul cardiopatiei ischemice si a unor tulburari de ritm, iar apoi în tratamentul HTA. = BCC sunt folosite si in alte scopuri terapeutice: medicamente antispastice (mebeverina), medicamente antiepileptice (etosuximida).

Rolul Ca2+ în răspunsul celular

Cresterea Ca2+ in citoplasma determină raspuns celular. Scaderea Ca2+ in citoplasma determină încetarea raspunsului celular. Sursele de Ca2+ din citoplasmă sunt din mediul extacelular şi din reticulul endoplasmatic.

Intrarea de calciu in citoplasma se face prin: - Canalele de Ca2+ mesager dependente (voltaj independente ) deschise de receptori care deservesc un canal ionic ( ex.: receptorii pentru glutamat) canale de Ca2+ voltaj dependente deschise de depolarizare. Canale de Ca2+ sunt: L, N, P, Q, R, T. - Medicamentele actioneaza pe canalele L, T, N. Iesirea Ca2+ din citoplasma se face prin: - Pompa de Ca2+ ATP dependenta - Schimbatorul Na+/ Ca2+ (scoate 1Ca2+ si introduce 2Na+)

BCC folosite in cardiologie

DIHIDROPIRIDINE - Nifedipina (Adalat) - Amlodipina (Norvasc) - Felodipina (Plendil) - Nicardipina (Nicardipine) - Lecarnidipina (Leridip) BENZOTIAZEPINE - Diltiazem (Cardil, Diacordin, Dilzem) FENILALCHILAMINE - Verapamil (Izoptin)

Locul de actiune al BCC : Cord, vase, alt nivel decat sistemul cardiovascular

Efectele cardiovasculare ale BCC in functie de structura chimica

Efecte vasculare şi cardiace Blocant de canale de calciu

  Nifedipina Diltiazem VerapamilVasodilatatie + + + + ++ + + + + + + ++ + + + + + ++ + + +Ritm cardiac ++ - - - - -- - - - - - - - - -- - - - -

Conducere atrioventriculara 00 - - - -- - - - - - - - -- - - - -Contractilitate miocardica ++ - -- - - - - - - - - -

3

A. Actiunea BCC la nivelul cordului - actiune intensa – verapamil - actiune moderata – diltiazem - actiune foarte slaba – nifedipina Locul de acţiune al BCC la nivelul cordului: a) tesut excitoconductor b) miocard c) focare ectopice

* Potenţialul de acţiune este diferit la fibrele miocadice faţă de fibrele ţesutului exciticonducător.

a) Actiunea la nivelul tesutului excitoconductor - incetinirea depolarizarii lente distolice (faza 4 a potentialului de actiune) incetinirea fazei 0 a potentialului de actiune la acest nivel (fibre cu raspuns lent), faza 0 este determinata de intrarea lenta a Ca2+in celula Consecinţe: - bradicardie - prin inhibitia nodului sinusal (efect cronotrop negativ) - î ntarzierea conducerii atrioventriculare - prin actiunea pe nodul atrioventricular (efect dromotrop negativ) b) Actiunea la nivelul miocardului - scaderea concentratiei Ca2+ Consecinţe: - scadere a fortei de contractie (efect inotrop negativ) - ameliorare a relaxarii distolice c) Actiunea la nivelul focarelor ectopice - scaderea concentratiei Ca2+ Consecinţe: - deprimarea focarelor ectopice (efect batmotrop negativ) B. Actiunea BCC nivelul vaselor Relaxare si vasodilatatie la nivelul vaselor sistemice => scade rezistenta vasculara pulmonara si ↓TA la nivelul coronarelor epicardice la nivelul vaselor cerebrale vasodilatate slaba - pulmonara - renala – pe arteriola aferenta => efect natriuretic: nifedipina si celelalte dihidropiridine * Vasodilatatia arteriala > vasodilatatia venoasa Efect antiaterisclerotic - impiedicarea intararii Ca2+ in peretele vascular - lacidipina

* C onsecintele actiunii pe cord si pe vase a BCC (1+2) - vasodilatatie coronariana => ↑aportul de O2 ↓inotropismului => ↓cererii de O2 = > efect cardioprotector

4

- Nifedipina (dihidropiridină cu acţiune scurtă) determină scaderea brusca a TA => reactie simpatica => eliberarea de catecolamine => vasoconstrictie,↑ inotropismului, ↑cronotropismului = efecte secundare nefavorabile

C. Actiunea BCC la alt nivel decât sistemul cardiovascular

Fibrele musculaturii netede ale colonului => relaxare Exemplu – mebeverina (Colaspasmin) = BCC la nivelul colonului => antispastic la nivel neuronal Exemplu – etoxusimida (Suxilep) – scade Ca2+ intraneuronal => scade excitabilitatea => antiepileptic

Efectele hemodinamice si cardiace ale BCC

Economie de O2

Indicatiile BCC

1. HTA = antihipertensive 2. Tulburari de ritm = antiaritmice 3. CID = antianginoase cronica spastica 4. Sindrom Raynaud * 1, 2, 3, 4 + una din urmatoarele boli la care alte clase terapeutice sunt contraindicate: - astm - arteriopatie obliteranta membru inferior - diabet zaharat

DIHIDROPIRIDINELE

Cu acţiune scurtă: Nifedipina (Adalat) Cu acţiune lungă: Amlodipina (Norvasc) Felodipina (Plendil)

5

Nimodipina, Nicardipina, Lacidipina Lecarnidipina (Leridip) * Actiune pe canale lente L

Efecte farmacologice - aproape inactive pe inima = nu deprima inima - actiune predominant pe vase vasodilatatie => scad rvp => scade TA - actiune natriuretica intrinseca

Nifedipina (Adalat, Corinfar) - in formele nonretard - folosita limitat pentru ca determina reactie simpatica

Indicatii a) unele forme de angor (Printzmetal = angina spastica ) b) fenomene Raynaud c) crizele HTA - sublingual d) tratamentul cronic al HTA - formele retard Efecte secundare si reactii adverse - eritem facial, cefalee, vertij - prin vasodilatatie - edeme periferice - hiperplazie gingivala - eliberare reflexa catecolamine => contraindicata in IMA

BENZOTIAZEPINELE

Diltiazem (Cardil, Diacordil, Dilzem) - 1cp = 60mg

Efectele farmacologice Vasodilataţie - nifedipina ≥ verapamil ≥ diltiazam Coronarodilataţie - nifedipina ≥ diltiazem > verapamil Bradicardicardie - nifedipina < diltiazem < verapamil Indicatii - prevenire si tratament crize angina pectorala - tahicardii paroxistice - injectabil - HTA - formule cu eliberare prelungita - administrarea orala - CMHO Efecte secundare - Vertij, cefalee, tulb. vizuale - Eruptii - Edeme perifericeFENILALCHILAMINELE

Verapamilul (Isoptin, Falicard) – cp, dj, f = 40, 80, 120 mg BCC cu efecte predominant pe cord

6

Efecte farmacologice - scade activitatea NS = bradicardie - scade activitatea NAV = scade conducere AV - scade FC a miocardului = scade consumul O2 Indicatii - TPSV preventiv si curativ - antiaritmic - clasa a IV - angina pectorala - HTA - formele cu eliberare lenta - CMHO Efecte secundare - constipatie, blocuri A-V, bradicardie, IC Contraindicatii - insuficienta cardiaca, bloc AV, IMA

BCC CU EFECTE PE VASELE CEREBRALE

Nimodipina (Nimodip) Indicatii - vasospasm cerebral

Flunarizina (Sibelium) Efectele farmacologice - BCC anti H1 = sedare si somnolenta anti D1 = diskinezii (sindrom extrapiramidal determinat si de Diltiazem) Indicatii - migrena - vertij din angina vasculară

4. Medicamente inhibitoare ale enzimei de conversie (IEC)

- Captopril (Tensiomin) - Enalapril (Enap, Renitec) - Perindopril (Prestarium) - Fosinopril (Monopril) - Lisinopril (Listril) - Quinapril (Accupro) - Ramipril (Tritace) - Trandolapril (Gopten)

A. Sistemul renina angiotensina aldosteron (SRAA)A. Sistemul renina angiotensina aldosteron (SRAA)

= SRAA este un sistem de reglare hidroelectrolitica şi a TA. Renina este eliberata de rinichi prin intervenția mai multor stimuli: scadrea TA, hiponatremie, stimularea catecolaminelor. Se produce o reacție in lant care determină în final formarea de angiotensina II (AII). Renina actioneaza asupra angiotensinogenului sintetizat de ficat si il transformă în angiotensina I inactivă (AI). AI se transforma în AII sub acțiunea enzimei de conversie (EC).

7

EC determină si degradarea bradikininei. Țintele actiunii angiotensinei II sunt: endoteliul, cordul şi vasele, rinichiul, medulosuprarenala şi creierul.

1. Endoteliul - La nivelul endoteliului acțiunile AII sunt contrabalansate întro anumită măsură de bradikinină.

Acțiunile AII şi bradikininei la nivelul endoteliului

Angiotensina II BradikininaAT1 AT2

endoteliu endoteliu- PAI-1 - tPA

- EDHF - prostaciclina- endotelina - NO

- creste stresul oxidativ - reduce stresul oxidativ

* Legenda PAI- inhibitorul activatorului plasminogenuluitPA- activatorul tisular al plasmingenuluiEDHF- factor hiperpolarizant derivat din endoteliu

2. Sistemul cardiovascular - vasconstrictie - proliferare si remodelare aterosclerotica vasculara - hipertrofie ventriculara stinga 3. Rrinichiul - ↓ secretia de renina - ↑ retentia de Na+ si apa - angiotensina – actioneaza pe arteriola eferenta => vasoconstrictie - bradikinina – actioneaza pe arteriola aferenta => vasodilatatie prin NO + prostaciclina => modificarea presiunii de filtrare 4. Medulosuprarenala - ↑secretia de aldosteron - ↑ secretia de catecalomine 5. Creierul - ↑ activit. simpatica - ↑ secretia ADH

Principalele efecte ale activarii SRAA

1. A II determină vasoconstrictie puternică care potenteaza si activitatea noradrenalinei. 2. AII determina disfunctii ale endoteliului vascular . A II are rol important in proliferarea vasculara si „remodelare” in ateroscleroza. 3. AII determina hipertrofi e ventriculara stg (HVS) + vasoconstrictie si cresterea postsarcinii + cresterea presarcinii => ischemie miocardica si de aritmii ventriculare 4. Enzima de conversie determina inactivarea bradikininei in peptide inactive. 5. Bradikinina contrabalanseaza actiunile AII prin : vd, ↑tPA, ↑NO, ↑PC, ↓stresului oxidativ.

8

* Tratamentul cu IEC scade activitatea A II si o creste pe cea a bradikininei.

B. Efectele farmacologice ale IEC

Exista un efect de clasa a IEC si mai putine efecte farmacologice specifice unui anumit tip de IEC

1. Vasodilatatia arteriala si venoasa - scade TA si de intoarcerea venoasa (presarcina si postsarcina) 2. Scaderea hiperaldosteronismului => pierdere de Na si retentie de potasiu 3..Scaderea eliberararii de catecolamine din medulosuprarenala 4. Prev i n e rea remodelarii cardiace + regresia HVS la bolnavii cu insuficienta cardiaca 5. Combaterea disfunctiei endoteliale => efect antiaterogenic si de stabilizare a placii de aterom

* Succesiunea evenimentelor in patogenia IC - disfunctie endoteliu ateroscleroza tromboza infarct miocardic remodelare cardiaca insuficienta cardiaca

6. Modificarea fibrinolizei endogene prin scaderea activitatii PA I si cresterea activitatii tPA 7. Reducerea stre s sului oxidativ la nivelul fibrei musculare miocardice

C. Indicatiile IEC

HTA- medicamente de prima intentie sau asociate cu diuretice

Contraindicate in HTA din: - stenoza de artera renala bilaterala - IR avansata - sarcina Insuficienta cardiaca - previne progresia remodelari si HVS - creste rata de supravietuire a pacientilor cu 20% pt ca previne CI si IMA prin ameliorarea conditiilor ce au deteminat IC si anume ischemia miocardica Infarctul miocardic acut - previne remodelarea post IMA a VS - scade riscul de reinfarct HTA la diabetici HTA cu nefropatie diabetica, sindromul nefrotic - scade proteinuria - creste albumina serica - RENOPROTECTIE = prin s cadere presiunii glomerulare datorita vd. pe arteriola eferenta HTA cu antecedente AVC - scade riscul AVC 28% (Progress) - scade riscul accidentelor vasculare totale cu 26%

D. IEC, Clase de recomandare, Nivele de evidenta

Clase de recomandare

Clasa I = Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim asupra beneficiului şi eficienţei unei

9

proceduri diagnostice sau tratament.Clasa II = Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o divergenţǎ de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului

Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru beneficiu/eficienţǎ Clasa IIb Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludente

Clasa III = Condiţii pentru care exista dovezi şi/sau acordul unanim ca tratamentul nu este util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar daunator

Nivele de evidenţǎ

Dovezi de nivel A = Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalizeDovezi de nivel B = Date provenite dintrun singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizateDove zi de nivel C = Consensul de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retrospective, registre

Utilizarea IEC în HTA

Indicatii Clasa de recomandare Nivel de evidențăControlul tensiunii arteriale I A

IC, disfuctie ventriculara stanga

sistolica, diabet,

IM sau AVC,boli coronariene cu risc

I A

Utilizarea IEC în IC

Toti pacientii cu IC simptomatica si fractie de ejectie scazuta, clasele II-VI

Clasă de recmandareI

Nivel de evidențăA

LVSD (left ventricular systolic dysfunction) cu sau fara simptome postIMA

I A

LVSD (fractie de ejctie scazuta, <40-45%) fara simptome, fara IMA.

I A

Insuficienta cardiaca diastolica IIa C

Utilizarea IEC în scop preventiv Utilizarea IEC in preventia secundara

Clasă de recmandare Nivel de evidentaPacienti cu risc inalt (existenta unei boli cardiovasculare sau diabet si un

alt fa c tor de risc) I A

10

Utilizarea IEC in prevenirea mortii subite

Clasa de recomandare Nivel de evidentaPacienti cu insuficienta cardiaca I A

Pacienti cu IM preexistent I APacienti cu cardiomiopatie dilalativa I B

E. Beneficiile IEC

vasculare cardiace cerebrale renale

F. Efectele secundare ale IEC Sunt rare, medicamentele sunt bine tolerate - Hipotensiunea ortostatica - mai ales in asociere cu diuretic si regim hiposodat => precautii: inceperea tratamentului cu ¼ - ½ din doza intrerupere diuretice si regim hiposodat 2-3 zile inainte primele doze – clinostatism - Tusea seaca prin stimularea bradikininei 1-15% - Angioedem la 1% - Hiperpotasemie => se urmaresc electrolitii - IR reversibila la bolnavii cu stenoza de artera renala bilaterala - leucopenie si febra – rar

G. Contraindicatii ale IEC

Sarcina => oligohidramnios moarte fetala Alergia Stenoza de artera renala bilaterala IR cind creatinina >3mg/dl Hiperkaliemia

11