Mejoría de la supervivencia global y sin progresión de Linfoma difuso de

células B grandes (Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) con rituximab.

David Andrés Pineda Aguirre – Diana Marcela Rodríguez Amaya

Resumen El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), es un tipo de linfoma No-Hodgkin en la que la quimioterapia usada es la terapia combinada CHOP, que incluye los medicamentos Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona. Actualmente se han usado anticuerpos monoclonales para tratar el linfoma, Rituximab es uno de ellos, sin embargo han habido varios estudios que han evaluado otras terapias combinadas para el tratamiento del DLBCL como el R-CHOP-CHOP BR, ER-CHOP and R-ACVBP, el cual ha mostrado resultados satisfactorios dependiendo del estadio del linfoma. Abstract Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a type of non-Hodgkin lymphoma in which the used chemotherapy is the combined CHOP therapy, including the drugs Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone. Currently being used monoclonal antibodies to treat lymphoma, which have shown good results in the treatment of lymphoma, Rituximab is one of them, however there have been various studies that have evaluated other combination therapies for the DLBCL treatment as R-CHOP-CHOP BR, ER-CHOP and R-ACVBP, which have shown satisfactory results depending on the lymphoma stage. Palabras claves: Linfoma difuso de células B grandes, CHOP, tratamiento quimioterapéutico, rituximab, Epratuzumab, Bortezomib, R-ACVBP, supervivencia global, supervivencia sin avance de la enfermedad.

INTRODUCCIÓN

El linfoma no Hodgkin es un cáncer con una prevalencia del 95% en los adultos mayores comparados con los niños y afecta más a las mujeres que a los hombres [6] Comienza en los linfocitos, que forman parte del sistema inmunológico del cuerpo, estos se encuentran en los ganglios y en otros tejidos linfáticos como la médula ósea y el bazo. Tanto los linfocitos B como T, pueden dar lugar a un linfoma, los de células B son mucho más frecuentes que los de linfocitos T.

El tratamiento para cada linfoma depende del tipo que sea, por lo tanto, es importante saber el tipo exacto de linfoma. Existen varias clasificaciones para los linfomas; la Organización Mundial de la Salud (OMS) los agrupa según su apariencia microscópica, las características cromosómicas de las células, y la presencia de ciertas proteínas superficiales. Uno de estos linfomas es el difuso de células B grandes (DLBCL), que afecta principalmente personas de edad avanzada (65 años en promedio), es

de rápido crecimiento, pero tiene una muy buena respuesta al tratamiento si se diagnostica en un estadio temprano, ya que tanto el tratamiento como el pronóstico dependen del estadio de la enfermedad. La radioterapia se emplea como el tratamiento principal para algunos tipos de linfomas en estadio I o II, ya que estos tumores responden muy bien a la radiación. Algunas veces, se emplea conjuntamente con la quimioterapia para tratar los linfomas más avanzados y algunos tipos de linfomas que son más agresivos. Entre las quimioterapias más utilizadas se encuentra la terapia combinada CHOP que incluye los medicamentos ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona [7]. Actualmente se están usando anticuerpos monoclonales para tratar el linfoma, los cuales han mostrado buenos resultados en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, el rituximab es uno de ellos, sin embargo se han realizado diferentes estudios que han evaluado otras terapias combinadas para el tratamiento de este linfoma, lo que hace necesaria una revisión del tema para conocer la validez de estos métodos terapéuticos en comparación con el CHOP.

TRATAMIENTO QUIMIOTERAPÉUTICO DEL DLBCL CHOP, tratamiento quimioterapéutico estándar en el que se combinan medicamentos como ciclofosfamida, doxorubicin, Vincristina y Prednisolona (por su abreviatura en

ingles, Cyclosphosphamide, Cytoxan, Doxorubicin, Oncovin y Prednisolone, CHOP), usado en el linfoma difuso de células B grandes, entre otros tipos de linfomas No-Hodgkin. Los parámetros de los medicamentos con que se combinará la terapia estándar en las pruebas serán las de supervivencia global (overall survive, OS) y supervivencia sin progresión de la enfermedad (progression-free suvival, PFS), ya que se está indagando por cuál método mejoraría estas medidas. El régimen de administración es, ciclofosfamida (750 mg/m2), doxorubicin (50 mg/m2) y vincristina (1.4mg/m2) en forma intravenosa en el primer día solo día, y prednisona (100 mg/m2) vía oral por 5 días, cada 3 semanas por 6-8 ciclos. Rituximab (R)

Este es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, usado en síndromes linfoproliferativos crónicos de células B que al unirse con los antígenos de membrana CD20 de celular normales y malignas y lleva a la lisis celular mediante el sistema de complemente y citotoxicidad celular, también induce a la apoptosis.

La comparación se hizo en una población entre 60 y 80 años, con un seguimiento en promedio de 10 años. El CHOP junto al Rituximab (R-CHOP) mejoró los rangos de OS y PFS en un 16% frente al tratamiento de CHOP sólo. En cuanto a la resistencia al tratamiento, es similar al estándar. Aproximadamente entre

el 20% y el 40 % de los pacientes tratados con R-CHOP recaen. Aún así, la combinación de Rituximab con CHOP disminuye el número de pacientes que progresa a la enfermedad durante el tratamiento de recaídas. Sin embargo, estas combinaciones siguen siendo sub óptimas para el tratamiento de pacientes jóvenes. El régimen de administración consta de rituximab (375 mg/m2), junto con la terapia CHOP cada 3 semanas por 8 ciclos. [1]

Figura 1. Supervivencia total (OS), R-CHOP.

Figura 2. Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (PFS), R-CHOP.

Bortezomib (B)

El bortezomib es un inhibidor de proteasas que permite que se den las cascadas de señalización al inhibir la destrucción de las proteínas ubiquitinizadas, originando entonces la muerte de la célula neoplásica. En sus funciones se relata la inhibición del factor nuclear NF-κβ, involucrado

en la patogénesis del subtipo de la DLBCL, célula parecida a célula B activada, de mal pronóstico, es recomendada para su uso en pacientes con DLBCL no tratado anteriormente.

Al usarse el Bortezomib sólo, se mostró poco efecto, pero combinado con R-CHOP (BR-CHOP) demostró aumentar la eficacia con una respuesta total del 95%, la OS a 4 años fue del 75% y la PFS del 58%. La administración fue de 1,3 mg/m2 de Bortezomib en los días 1 y 4 en ciclos de 21 días junto con el régimen de R-CHOP. [3]

Figura 3. Supervivencia total (OS) y Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (PFS), con bortezomib (BR-CHOP).

Epratuzumab (E)

Anticuerpo monoclonal anti CD22 eficaz en recaídas de DLBCL, en la que hay una respuesta citotóxica y apoptótica mediada por células. La combinación de Epratuzubab y R-CHOP (ER-CHOP) mostró una mejoría en el OS y PFS a 36 meses del 80% y 76% respectivamente, disminuyendo las reincidencias tardías, sin haber un riesgo mayor de toxicidad y usándose sobre todo en pacientes con alto y mediano riesgo.

La dosis de administración consistió en 360 mg/m2 de Epratuzumab intravenoso por una hora, seguido por 375 mg/m2 de Rituximab a los 30 o 60 minutos y el resto del régimen CHOP. [4]

Figura 4. Supervivencia total (OS) y Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (PFS), con epratuzumab (ER-CHOP).

R-ACVBP

El régimen R-ACVBP consta de Ribuximab, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vindesina, Bleomicina, Prednisona. Los resultados en el ensayo con este régimen indicaron que hay una mejoría de la eficacia en el tratamiento de DLBCL de riesgo bajo a intermedio, la supervivencia libre PFS, fue significativamente mayor que el régimen con R-CHOP con un 87% frente a un 73% a 3 años respectivamente. La supervivencia total, OS, a 3 años fue de 92% para RACVBP y 87% para RCHOP. No hubo recaídas en el ensayo con este, en contraste con el tratamiento tradicional en el que se notificaron dos casos.

El régimen de administración consistió en Rituximab (375 mg/m2), Doxorrubicina (75 mg/m2) y

Ciclofosfamida (1200 mg/m2) en el primer día del ciclo. Vindesina (2mg/m2) y Bleomicina (10mg) fueron administrados en los días 1 y 5 de los 4 ciclos, cada 2 semanas. [5]

Figura 5. Supervivencia total (OS), R-ACVBP

Figura 6. Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (PFS), R-ACVBP.

CONCLUSIONES

El tratamiento estándar con CHOP es una terapia que ha sido usada con resultados positivos, pero que desafortunadamente genera reincidencias. El uso del Rituximab junto con la terapia CHOP (R-CHOP) tuvo un desenlace satisfactorio con respecto a los parámetros de OS y PFS. El uso de anticuerpos monoclonales e inhibidores de proteasas junto con la R-CHOP resultaron mejorar estos parámetros,

el régimen con Bortezomib (BR-CHOP) se vió indicada principalmente para DLBCL sin tratamiento previo y de mal pronóstico, en cambio el usado con Epratuzumab (ER-CHOP) se usaría para pacientes con alto y mediano riesgo. Por otro lado, el régimen R-ACVBP también manifestó una alta eficacia con respecto al OS y el PFS, aunque su efecto fue evidente la población con riesgo bajo a intermedio.

Los diferentes estudios no siguieron un parámetro de tiempo similar, por lo que los resultados con los que se comparan no serían lo suficientemente objetivos. Por esta razón se tienen en cuenta los valores de OS y PFS en comparación sólo con el CHOP o R-CHOP.

Se están buscando opciones de tratamiento que garanticen en el futuro una mejor eficacia, menos reincidencias, con mínimos efectos adversos y baja toxicidad con el medicamento suministrado, enfocando el tipo de tratamiento según las necesidades del paciente. Ayudado por los métodos de diagnóstico y pronóstico, el cual se ha visto favorecido por los métodos de identificación, mediante el perfil de expresión genética que también ayudaría a identificar y guiar el manejo con esquemas terapéuticos más personalizados y por consiguiente, específicos para cada paciente. De este modo se espera que se pueda relacionar el régimen medicamentoso quimioterapéutico con el estadio y esperar procedimientos de calidad para el DLBCL.

BIBLIOGRAFIA

1. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu G, Plantier I, Castaigne S, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 116. United States2010. p. 2040-5. 2. Flowers CR, Sinha R, Vose JM. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma. CA Cancer J Clin. 60. United States: 2010 American Cancer Society, Inc.; 2010. p. 393-408. 3. Furman RR, Martin P, Ruan J, Cheung YK, Vose JM, LaCasce AS, et al. Phase 1 trial of bortezomib plus R-CHOP in previously untreated patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2010 Dec 1;116(23):5432-9. PubMed PMID: 20665890. Epub 2010/07/29. eng. 4. Micallef IN, Maurer MJ, Wiseman GA, Nikcevich DA, Kurtin PJ, Cannon MW, et al. Epratuzumab with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 118. United States2011. p. 4053-61. 5. Recher C, Coiffier B, Haioun C, Molina TJ, Ferme C, Casasnovas O, et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet. 378. England: 2011 Elsevier Ltd; 2011. p. 1858-67. 6. Society AC. Cancer Facts & Figures 2012 2012 [cited 2012 17-08-12]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-031941.pdf. 7. Espinosa Estrada EE, Ramón Rodríguez LG, Izquierdo Cano L, Ávila Cabrera OM, Hernández Padrón C, Espinosa Martínez

E. Rituximab: historia, farmacología y perspectivas. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2010;26:186-97. 8. Hoffman R BE, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE,, P M. Diagnosis and treatment of non-Hodgkin lymphoma (aggressive). 5th ed. ed2009.