Linfoma No HodgkinLinfoma Difuso de Células

Grandes B

Dr. Daniel Agüero VBecado Medicina Interna

Julio 2014

Neoplasias de linfocitos B, ocasionalmente de linfocitos T

2-3% de todas las neoplasias 4 veces mas frecuente que Hodgkin Mortalidad 10 veces mayor que EH El más frecuente células B grandes

Introducción

El linfoma no Hodgkin (LNH) es una enfermedad de personas mayores.

La mayor prevalencia está entre 45 y 70 años, media 54 años.

incidencia :- Tasa internacional : 5,1 por cien mil hab.- Tasa chilena estimada: 5,6 por cien mil

hab.

Existe una mayor incidencia en pacientes con inmunosupresión congénita, adquirida, o enfermedades autoinmunes (Sjögren, Tiroiditis, Enfermedad Celíaca), asociadas a infecciones virales (Epstein Barr, HTLV-1) o Helicobacter Pylori.

La etiología de la mayoría de los LNH es desconocida.

Sin embargo, hay evidencia que la estimulación antigénica prolongada por infecciones virales o bacterianas, aumenta la probabilidad de desarrollo de linfoma.

Etiología y Patogenia

Ejemplo de esto:

Pacientes con infección por (VIH) tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas.

Pacientes con inmunodeficiencia adquirida por uso prolongado de drogas inmunosupresoras, en

receptores de transplante de órganos sólidos tiene un riesgo aumentado para desarrollar linfomas.

La leucemia/linfoma T del adulto, está asociada al Retrovirus Humano (HTLV-1) en aprox. 100% de los casos, según la población estudiada.

Linfoma gástrico asociado a mucosas (MALT), está asociado a la infección por la bacteria Helicobacter Pylori

Linfoma primario de derrames, está asociado al Virus Herpes HHV8

Se ha identificado alteraciones citogenéticas recurrentes en algunos linfomas, que comprometen genes específicos:

Linfoma folicular: t(14;18), gen de Ig y Bcl2. Linfoma del manto: t(11;14), gen Bcl1 y

ciclina D1. Linfoma de Burkitt: t(8;14), gen c-Myc y gen

de Ig. Linfoma anaplástico células grandes: t(2;5),

gen Alk.

Generalidades Citogenéticas

Aparición de adenopatías indoloras, de crecimiento progresivo en cualquier sitio, especialmente cervicales, supraclaviculares o axilares.

Estos ganglios en general son mayores a 2 cm con más de 1 mes de evolución y no regresan con antiinflamatorios.

Cuadro Clínico

Puede haber síntomas generales (síntomas B): fiebre, sudoración o baja peso (>10% peso corporal).

Ex. Físico: ganglios gomosos, móviles, indoloros, no adheridos a la piel ni planos profundos, cervicales, axilares, inguinales, puede haber hepatoesplenomegalia, compromiso amigdaliano, tumor mediastínico o abdominal.

Clasificación:

Linfoma Difuso de Células Grandes B

Es una entidad clínico patológica heterogéneo que incluye los tumores derivados de las células B del centro germinal o post-germinal (también llamados células B activadas).

La ascendencia germinal o post-germinal de estas células es apoyado principalmente por la identificación de mutaciones somáticas en la región variable de los genes de inmunoglobulina, que sirven como marcadores.

Es el subtipo histológico más común de linfoma no Hodgkin (LNH) que representaentre el 25 – 40% de los casos de LNH.

En los Estados Unidos e Inglaterra, la incidencia es de aproximadamente 7 casos por cada 100.000 personas por año.

En el conjunto de Europa, la incidencia es de aproximadamente 4.92 casos por cada 100.000 personas por año.

La incidencia varía según el grupo étnico, personas blancas no hispanas tienen tasas más altas que los negros, asiáticos y americanos nativos de la India o de Alaska, en orden decreciente de incidencia.

En comparación, la incidencia en Dinamarca es de aproximadamente 3 casos por cada 100.000 adultos por año.

Epidemiología

DLBCL parece ser un subtipo más frecuente de linfoma no Hodgkin en Centro y Sudamérica, donde representa aproximadamente el 40% de los LNH

Como la mayoría de otros LNH, hay un predominio masculino con aproximadamente el 55% de casos que ocurren en los hombres.

La incidencia aumenta con la edad; la edad mediana es de 64 años en general, pero parece ser más joven para los negros que para los estadounidenses de raza blanca.

Surge de una célula B madura, y por lo general se compone de células similares centroblastos o inmunoblastos, dos tipos distintos de células B activadas.

La patogénesis molecular de DLBCL es compleja e incluye ambas lesiones genéticas que son relativamente específico para esta enfermedad (es decir, reordenamientos del BCL-6) y las alteraciones moleculares que se comparten con otras variantes de la NHL.

Las células B transformadas: nucleolos prominentes y citoplasma basófilo, un patrón de crecimiento difuso y fracción de proliferación alta (> 40 por ciento).

PATOGENIA

Los ganglios linfáticos generalmente demuestran borramiento completo de la arquitectura normal por células linfoides atípicas.

Las células tumorales son de gran tamaño (por ejemplo, núcleos de al menos dos veces el tamaño de un linfocito) y, a menudo se parecen a centroblastos normales o inmunoblastos.

Centroblastos son células grandes no hendidas, con núcleos redondos y/u ovales, cromatina vesicular, nucleolos periféricos y suelen ser múltiples con un borde estrecho de citoplasma basófilo.

Inmunoblastos son células grandes con nucleolos muy prominente y citoplasma abundante, a menudo con características plasmocitoides.

Morfología Típica

Algunos tumores contienen mezclas de formas centroblásticas y inmunoblásticos

Además de las morfologías centroblásticas e inmunoblásticos comunes, hay otras variantes reconocidas (por ejemplo, multilobulado y anaplásico), pero su significado clínico es debatido.

El inmunofenotipo se puede confirmar mediante histoquímica o citometría de flujo.

Las células tumorales generalmente expresan antígenos de las células pan B (CD19, CD20, CD22, CD79a), así como CD45.

50 a 75 % de los tumores expresan inmunoglobulina monoclonal superficiales o citoplásmica, , más a menudo de isotipo IgM.

Los genes de la región variable de inmunoglobulina han sido sometidos a la reordenación y comúnmente con mutaciones.

Es raro que expresen CD30 (en particular la variante anaplásico) o CD5.

Inmunofenotipo

La mayoría tienen anomalías genéticas, pero no hay ningún cambio citogenética única que sea típico o de diagnóstico.

La mayoría demuestran reordenamiento del gen de la inmunoglobulina tanto de cadena pesada y ligeras además de mutaciones somáticas de las regiones variables.

Rasgos Genéticos

El gen linfoma de células B 6 (BCL-6) localizado en el cromosoma 3 se reordena en 20-40 % de los casos y muestra las mutaciones en la región no codificadora 5’ en 70%.

Más de 20 diferentes translocaciones que involucran BCL-6 se han identificado.

Alteraciones en BCL-6

La t (14; 18) visto en> 90 % de los casos de linfomas foliculares también está presente en aproximadamente el 30 % de los pacientes con LDCB.

En los casos de transformación histológica, las mutaciones de p53 se observan a una frecuencia alta, así como deleciones homocigóticas en 9p21, que implican p15 y p16 (supresores de tumores)

La t (14; 18) está asociado con la enfermedad nodal y diseminada, pero no está asociado ya sea con un peor pronóstico o conla expresión de Bcl-2, que se observa en muchos tumores sin la t (14; 18)

Translocación (14; 18)

Típicamente se presentan con una masa que crece rápidamente y sintomática, en general ganglionar, en el cuello, abdomen, mediastino, pero pueden presentarse como una lesión tumoral en cualquier parte del cuerpo.

También pueden presentar compromiso extranodal.

Síntomas sistémicos "B" (es decir, fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna) se observan en aproximadamente el 30%, y elevación LDH en más de 50%.

Clínica

Aproximadamente el 60% de los pacientes se presentan en etapa avanzada (estadio III o IV), mientras que 40% tienen enfermedad más localizada. 

Enfermedad extramedular extranodal ocurre en hasta el 40 % de los casos.

El sitio más común de afectación extraganglionar es el tracto estomacal / gastrointestinal, pero la enfermedad puede surgir en prácticamente cualquier tejido.

Durante el curso de la enfermedad, el hígado, los riñones, pulmón, médula ósea, y el sistema nervioso central pueden comprometerse.

Puede ser muy invasiva, con compresión local de los vasos (por ejemplo, síndrome de vena cava superior) o las vías respiratorias (por ejemplo, compresión traqueobronquial), nervios periféricos, con destrucción de hueso (por ejemplo, compresión de la médula), lo que requiere una atención urgente.

Biopsia de ganglio linfático escisionalDiagnóstico de elección para la mayoría de los pacientes.

Pacientes que no presentan linfadenopatía requieren de evaluación patológica de otro tejido (es decir, líquido pleural, bazo) para el diagnóstico.

Diagnóstico

El diagnóstico patológico se basa en la morfología y el inmunofenotipo, lo cual es esencial para hacer el diagnóstico.

La tinción para marcadores de células pan-B, tales como CD20 y CD79a, es suficiente para establecer el diagnóstico en muchos casos, pero puede ser necesario un conjunto mucho más amplio de tinciones en los casos con características morfológicas atípicas.

La etapificación se realiza de acuerdo al sistema de Ann Arbor.

Para propósitos pronósticos, debe calcularse el Indice Pronóstico Internacional (IPI).

La aplicación del IPI ha definido grupos pronósticos, que mantienen validez, en la era de la Inmunoquimioterapia.

Etapificación y Pronóstico

Tratamiento

Se tratan con quimioterapia asociada a anticuerpo monoclonal anti CD20 o Rituximab.

La asociación ha mejorado la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global, en comparación con la QMT sola, en 18 y 15% respectivamente.

Los esquemas más utilizados son R-CHOP o R-CHOEP, 3-8 ciclos, dependiendo de la etapa clínica o grupo de riesgo.

En pacientes <60 años, de bajo riesgo, se recomienda 6 ciclos R-CHOP cada 21 días

En pacientes <60 años, de riesgo intermedio/bajo riesgo con masa Bulky, se recomienda 6 ciclos R-CHOP cada 21 días más RDT a sitios Bulky.

En pacientes <60 años, de alto riesgo, no hay un tratamiento estándar. El uso de 6-8 ciclos de R-CHOP cada 21 días es el más usado.

En pacientes entre 60- 80 años, se recomienda 8 ciclos de R-CHOP

En pacientes mayores de 80 años, puede utilizarse R-CHOP en dosis reducidas y en aquellos con disfunción cardíaca o en mal estado general, puede usarse etopósido en vez de antraciclinas o terapia paliativa.

La profilaxis de SNC con QMT intratecal, está recomendada para pacientes con compromiso de Médula ósea, compromiso primario testicular, mama, óseo, nasal o huesos del cráneo, área epidural o en general, en pacientes con LDH elevada o IPI de alto riesgo.

1.- Linfomas Indolentes:-Las etapas localizadas, son curables

tratados con RDT sola, con sobrevida de 85% a 10 años.

-Las etapas avanzadas se consideran incurables pero de manejo adecuado con QMT medianamente agresivas, con sobrevida media de 8 a 10 años

Existen 2 Grupos Pronósticos:

2.- Linfomas Agresivos:- Tienen como tratamiento Básico la

QMT- Las etapas localizadas son curables con

la asociación de QMT y RDT, en alrededor del 70-80%

-Las etapas avanzadas pueden curar con Inmunoquimioterapia, en alrededor del 50%

Sobrevida:- Sobrevida Global 51% (2004) 60%

(2008) a 5 años Mortalidad:

-Tasa Internacional: 5,3 por 100 mil personas población Total

-Tasa chilena: 5,8 por 100 mil personas población total

Sobrevida y Mortalidad