kimia klinik referat 2
DESCRIPTION
LIPOPROTEIN(a)TRANSCRIPT
LIPOPROTEIN(a)
Harianah,dr / Djoko Marsudi, dr, SpPK
4/10/2013 1
Tinjauan Pustaka Divisi Kimia Klinik:
Pendahuluan
• Lipoprotein(a) atau Lp(a) Berg (1963)• Sangat aterogenik• Disintesis di hati• Mirip LDL• Dikendalikan kromosom 6q26-27• Independen• Level kulit hitam > kulit putih/Asia
4/10/2013 2
Struktur Lp(a)
• Kompleks LDL yang berikatan dg apo(a) olehjembatan disulfida
• Apo(a)kringkle (K)• Struktur homolog dg plasminogen 85-89%
kringkles apo(a) mirip dg plasminogen• Isoform yg telah terdeteksi: 30-34 isoform• Perbedaan konsentrasi Lp(a) variasi genetik
K IV-2
4/10/2013 3
4/10/2013 4
Gambar 1: gen plasminogen terdiri dari sekuens 5domain kringkle yang berbeda (KI-KV),dua diantaranya terdapat pada gen apo(a), yaitu KIV dan KV. (diadopsi dari: Hobbs et al. curr Opin Lipidol (1999) 10:225-2360
4/10/2013 5
Gambar 2: KIV-1 dan KIV-3 sampai 10 terdapat satu kopi,sedangkan KIV-2 terdapat lebih dari satu kopi, yang menentukan variasi ukuran.
(diadopsi dari: Berlund et al.ATVB.(2004)24:2219-2226.)
Metabolisme Lp(a)
• Apo(a) disintesis di hepatosit berikatan dg apoB-LDL pd bagian Cys4326 dg Cys4057 K IV-9 apo(a) melalui jembatan disulfida
• Marth dkk konsentrasi Lp(a)↓ pd sirosis• Geiss dkk konsentrasi Lp(a)↑ pd hepatitis
(7-32mg/dL)
4/10/2013 6
• Konsentrasi Lp(a) pd sirkulasi:– Normal < 14 mg/dL– Borderline 14-30 mg/dL– Resiko tinggi CHD 31-50 mg/dL– Resiko sangat tinggi > 50 mg/dL
4/10/2013 7
Fungsi fisiologi Lp(a):
4/10/2013 8
• Lp(a)↑ sbg reaksi fase akut pd lesi, proliferasi selotot polos dan endotel
• Sumber utama kolesterol utk regenerasi jaringan
Penyembuhanluka
• Remodelling matriks protein• Aktivasi matriks metaloproteinaseAngiogenesis
• Stimulasi sintesis PAI-I pada endotel• Stimulasi sintesis PAI-II pada monositHemostasis
Peranan Lp(a) pd Aterogenesis
• Induksi adesi molekul pada sel endotelpembuluh darah
• Pembentukan foam cell pada plakaterosklerosis
• Inflamasi dan ketidakstabilan pd plak• Proliferasi sel pembuluh darah• Inhibisi Nitric oxide (NO)
4/10/2013 9
Induksi adesi molekul pada sel endotelpembuluh darah
Lp(a)
meningkatkanekspresiVCAM-1, ICAM-1,
E-selectin
peningkatanadesi molekul
padapermukaan sel
endotel
aterogenesis
4/10/2013 10
Pembentukan foam cell pada plak aterosklerosis
4/10/2013 11
Lp(a) ygteroksidasiditangkap olehreseptorscavenger intracellular
akumulasikolesterol danmenginduksi selendotel untukmemproduksiMCP Foam cell
Inflamasi dan ketidakstabilan pd plak
menginduksimakrofag
memproduksiinterleukin8 (IL8)
aktivitas kemotaktikterhadap netrofil,
limfosit sel T, smooth muscle cell(SMC), serta
monosit
enzim proteolitik(metalloproteinase) yang menyebabkan
matriksekstraselularmengalami
degradasi sehinggamempermudahterjadinya plak
aterom
4/10/2013 12
Proliferasi sel pembuluh darah
• Stimulasi proliferasi otot polos pembuluhdarah dg menghambat aktivasi TGF-β
4/10/2013 13
4/10/201314
Gambar 3. Mekanisme peranan Lp(a) dalam menginduksi proses aterogenesis. NO = nitric oxide, ICAM = intercellular cell adhesion molecule, VCAM = vascular cell adhesion molecule, UPAR = urokinase plasminogen activator receptor, ECM = extracellular matrix, PG = plasmin generation, TGF= transforming growth factor beta.
Peranan Lp(a) pd trombosis
• Inhibisi plasmin• Peningkatan Plasminogen Activator Inhibitor
(PAI)• Inhibisi Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
4/10/2013 15
4/10/2013 16
Gambar 4. Mekanisme peranan Lp(a) dalam menginduksi proses tombogenesis.PAI = plasminogen activator inhibitor, t-PA = tissue plasminogen activator ,TFPI = tissue factor pathway inhibitor.
Faktor yg mempengaruhi Lp(a):
4/10/2013 17
• Cholestatic liver disease• Penyakit ginjal kronisPenyakit
• h.Tiroid ↑ Lp(a)↓• h.Testosteron & estrogen Lp(a) ↓• h.Insulin Lp(a) ↑
Hormon
• Alkohol Lp(a) ↓• Asam lemak tak jenuh Lp(a)↓• Perokok Lp(a) ↓
Nutrisi & gaya hidup
Pemeriksaan Lp(a):
4/10/2013 18
Radial Immunodiffusion ( RID)
194/10/2013
• Immunoturbidimetric Assay (ITA)
4/10/2013 20
Gambar 6. Skematik ITA
Handojo, Indro. 2003. Pengantar Imunoasai Dasar. Surabaya : Airlangga University Press; hlm xxi-xxii, 24-34.
Immunonephelometry assay (INA)• Suatu pengukuran secara langsung dari
pencaran cahaya oleh partikel dalam suatularutan.
214/10/2013
4/10/2013 22
Radioimmuno assay (RIA)
Enzyme-linked immunosorbent Assay (ELISA)
4/10/2013 23
Gambar 5. Skematik ELISA. a. direct ELISA, b.indirect ELISA
a b
Pengobatan pd konsentrasi Lp(a) ygtinggi:
• Modifikasi gaya hidup• Apharesis• Farmakoterapi
– L-carnitine (2g/hari)– Asam askorbat (3g/hari) + l-lysine
monohydrocloride (3g/hari)– Hormon androgen– Estrogen, tamoxifen, fenofibrat, aspirin
4/10/2013 24
TERIMA KASIH
4/10/2013 25
26
CHOLESTEROLThe CDC reference method for cholesterol is based on a chemical method devised by Abell and associates.
0.5-mL aliquot serum + 5.0 mL alcoholic KOH (0.36 mol/L) to hydrolyze the cholesteryl esters + 10 mL Hexane ( 15 menit ) Kolesterol Total kering + 3.2 mL campuran asamacetic acid, acetic anhydride, and sulfuric acid ( 30 menit ) absorban dibaca pada λ 620 nm using pure cholesterol as the calibrator
27
28
29
30
31
Rasio apoB / apoA-1