kardiyak & pulmoner toksisite€¦ · kardiyak & pulmoner toksisite. kardiyotoksisite...
TRANSCRIPT
Dr. Ahmet Alacacıoğlu
İzmir KÇÜ, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Tıbbi Onkoloji Kliniği
Kardiyak & Pulmoner Toksisite
Kardiyotoksisite
Asemptomatik subklinik EKG değişikliklerinden yaşamı
tehdit eden akut koroner sendroma değişen şekilde
olabilir.
Akut kardiyoksisite: Ventriküler repolarizasyon, QT
interval değişiklikleri, supraventriküler ve ventriküler
aritmiler akut koroner sendrom, perikardit, myokardit
gibi tedaviden sonraki 2 hafta içinde olan durumlar ile
karekterizedir.
Kronik kardiyotoksisite: Konjestif Kalp yetmezliği ve
kardiyomyopati gibi
Tedaviden sonraki 1 yıl içinde olanlar
Tedaviden sonraki 1 yıldan sonra olanlar
Kardiyak yan etkiler
Direkt sitotoksik tedavi ilişkili etki ve kardiyak sistolik
disfonksiyon
Kardiyak iskemi
Aritmi
Perikardit
Kemoterapi ilişkili repolarizasyon anormaliteleri
Trastuzumab
HER2 hedefleyen humanize monoklonal antikor
Kardiyotoksisite: Doz bağımlı değil
Sıklıkla reversibl
Kalp yetmezliği tedavisine yanıtlı
Kardiyak disfonksiyon insidansı;
Monoterapide %2-%7
Taksanlar ile kombinasyonda %2-%13
Antrasiklin ile kombinasyonda >%27
Kardiyotoksisite açısından potansiyel risk faktörleri:
Kardiyak hastalık öyküsü
İleri yaş
Göğüse RT öyküsü
Sigara
Bazal düşük EF varlığı
Antrasiklin tedavisi
Mekanizma net bilinmemekle birlikte;
Diğer kemoterapotik ajanlar ile olan etkileşim
İmmun bağımlı kardiyomyositlerin destrüksiyonu
HER2 sinyalinin downregulasyonu/inhibisyonuna bağlı
kardiyomyositlerin büyüme, onarım ve sağkalımlarının
bozulması
Trastuzumab
Force et al, Nature Rev: Cancer
2007
Kardiyomyosit (rat):
↓ ERBB2 aktivasyon, ↓ BCL-XL , ↑ BCL-XS
Sitokrom C, Kaspas aktivasyon
Mitokondrial membran kaybı
ATP seviyelerinin azalması
Kontraktil disfonksiyon
Lapatinib
HER2 tirozin kinaz inhibitörü
Faz I-III çalışmalarda (3689 hasta);
LVEF en az %20 düşme oranı %1,6
Semptomatik kalp yetmezliği %0,2
Antrasiklin ve trastuzumab kullanma öyküsü
kardiyotoksisite risk oranını artırmakta
Diğer önemli kardiyotoksisite etkisi QT uzaması
Risk faktörleri
Kadın cinsiyet
İleri yaş
Myokardial iskemi
Kalp yetmezliği
Elektrolit imbalansı(Hipokalemi, hipomagnezemi)
Bradikardi
QT uzatma etkisi olan ilaçlar ile birlikte kullanım
Bazal ve periyodik EKG takibi, QT uzaması saptanırsa
doz azaltılması ya da kesilmesi öneriliyor.
Sunitinib
Küçük molekül multi target TKI
VEGFR 1-3, PDGFR , KIT, CSF-1, RET
Angiogenes inhibisyonu
Kardiyotoksisite:
GIST: 8 hafta kullanımda EF değişikliği yok
[Demetri, Lancet 2006]
Metastatik RCC: 6 ay kullanım sonrası EF de 10% azalma var, klinik yok
[Motzer, NEJM 2007]
Pfizer: %50 den daha düşük EF hastaların 11% de saptanmış
Sunitinib: Predicted Decrease in EF
Mekanizma net bilinmemekle birlikte kardiyomiyositlerde
PDGF-PDGFR sağkalım için önemli sinyal yolağıdır. Ve
bunun inhibisyonu kardiyomiyosit apoptozisini artırıyor
olabilir.
Ayrıca AMPK ve RSK inhibisyonu da kardiyotoksisiteden
sorumlu tutulmaktadır
Önceki antrasiklin tedavisi, kalp yetmezliği, koroner arter
hastalığı sunitinib ilişkili EF azalma riskini artırmaktadır.
EF düşüşünde ilaç doz modifikasyonu ya da kesilmesi
düşünülmeli ve EF monitorizasyonu yapılmalıdır.
Hipertansiyon :
Çeşitli çalışmalarda %5-24 oranında rapor edilmiştir.
%2-%8 i grade 3 HT
Mekanizma: Sunitinibin anti VEGFR etkisine bağlı
Sunitinib: Hipertansiyon
Sunitinib: Hipertansiyon
Sorafenib
Oral, küçük molekül multi-target tirozin kinaz
inhibitörüdür.
VEGFR-2, VEGFR-3, Flt-3, PDGFR-β, FGFR-1 reseptör
tirozin kinaz inhibisyonu ile antianjiogenik etki
Ras/Raf/MEK/ERK(MAPK) inhibisyonu ile tümör hücresi
proliferasyon blokajı
Hipertansiyon klinik çalışmalarda saptanan major yan
etki %17-%43,
Grade 3-4 HT %1,4-%38
Mekanizma: Anti VEGFR ve PDGFR inhibisyon etkisine
bağlı
Miyokardiyal infarktüsü de içeren akut koroner sendrom
hastaların %2,9 unda gözlenmiştir.
Kardiyotoksisite etkisi strese karşı hasarlanmada
kardiyak miyositlerde protektif rol oynayan RAF
yolağının inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.
Bevacizumab
Anti-VEGF monoklonal antikor
Kalp yetmezligi insidansı %1,7-%3 arasında
Mekanizma: VEGF-VEGFR sinyal inhibisyonu ve
kontrolsüz hipertansiyon olabilir.
Grade 3-4 hipertansiyon oranı %9.2 nadir olarak
ensefalopati ve intrakraniyal hemoraji
Hipertansiyon tedavinin herhangi bir döneminde ortaya
çıkabilir.
Bazı çalışmalarda doz ile ilişkili olabilecegi belirtilmekte
Tedavide antihipertansif ilaçlar ile normal TA sağlanarak
tedaviye devam edilebilir.
Bu hastalarda TA monitorizasyonu önerilmektedir.
Tromboembolik etkiler (MI, SVO, pulmoner emboli gibi)
çalışmalarda %3,8 oranında rapor edilmiştir.
Özellikle >65 yaş ve tromboembolik olay öyküsü riski
artırmaktadır.
Tromboembolik olay tedavinin herhangi bir döneminde
olabilir
Kümülatif doz ile ilişkili değil
Mekanizma net bilinmemekle birlikte anti VEGF etkiye
bağlı endotel disfonksiyonu düşünülmektedir.
Kardiyotoksisite yönetim
Tedavi
Pulmoner Toksisite
EGFR Tirozin kinaz inhibitörleri
Gefitinib: FDA analizinde dünyada 50000 hastanın %1
inde interstisyel akciğer hastalığı geliştiği belirtilmiş.
Genellikle tedavi başlangıcının ilk 3- 7 haftalarında
gelişir.
Olguların 1/3’ünde fatal seyrediyor.
Olguların %90’ında öyküde radyoterapi ve kemoterapi
uygulaması var
Erkek cinsiyet, sigara ve intersitisyel pnömoni birlikteliği
diğer risk faktörleri olarak belirtilmiş.
Erlotinib çalışmalarında da benzer oranlarda interstisyel
akciğer hastalığı gözlenmiştir.
Mekanizma: Normalde EGFR ile regüle edilen alveolar
rejenerasyon sürecinin inhibisyonuna bağlı olduğu
düşünülmektedir
Tipik klinik akut başlangıçlı dispne, öksürük ve ateş
gelişir.
PA akciğerde diffüz buzlu cam görünümü,
Histolojik olarak hyalin membran formasyonlu alveolar
hasar ile karekterizedir.
Yüksek doz steroid ve ventilasyon desteği ile tedavi
gerektiren bir süreç.
Anti HER antikorları
Setuksimab ve panitumumabın infüzyon ile ilişkili
bronkospazm oranları %3.
Nadiren pulmoner fibrozis görülmüş.
Trastuzumab adjuvan da %0,6 interstisyel pnomoni
bildirilmiş.
BCR-ABL Tirozin kinaz inhibitörleri
İmatinib, dasatinib ve nilotinib
En sık görülen pulmoner toksisite plevral efüzyon
Dasatinib tedavisinde daha sık gözlenir.
Doz ve kardivaskuler komorbidite varlığı riski artırıyor.
İlaçların kesilmesi ile çoğunlukla efüzyon kaybolur.
İmatinib tedavisi alan hastalarda pnömonitis rapor
edilmiştir.
Steroid ve ilacın kesilmesi ile tedavi edilebilir.
mTOR inhibitörleri
Everolimus ve temserolimus
Non infeksiyöz pnömonitis everolimus tedavisi alan
hastalarda %13,5 oranında gözlenmektedir.
Teşekkür Ederim