Internato em Pediatria – HRASClube de Revista

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)

www.escs.edu.br Internas: Biara Araújo

Mariana Costa Tatiane TakamiDocente: Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br

Brasília, 21 de agosto de 2007.

Época da imunização perinatal, exposição ao thimerosal e

neurodesenvolvimento aos 6 meses de vida nas crianças amamentadas ao

seio

Introdução

Conhecimento da toxicocinética e toxicodinâmica do metabólito do thimerosal (etilmercúrio - EtHg) é proveniente de estudos do metilmercúrio (MeHg)

Inquestionável neurotoxicidade do EtHgEstudos em animais e modelos teóricos

Introdução

A habilidade para entender a segurança do TCV-EtHg (vacina que contém thimerosal e seu metabólito) é insatisfatória

Não houve comprovação da associação direta de desordens do neurodesenvolvimento com a imunização com o TCV-EtHg

Não há estudos mostrando que as desordens neurológicas são resultado claro do TCV-EtHg

Estudos de associação só geraram intensos debates científicos

Introdução

Vulnerabilidade do cérebro a substâncias neurotóxicas no período neonatal precoce

A toxicidade do mercúrio depende da estrutura neuronal na época da exposição

Introdução

Brasil: 06 vacinas IM contendo TCV como conservante3 doses de Hepatite-B3 doses de DPT0,01% de thimerosal (25μgHg/dose)

Introdução

Lactentes são expostos ao Hg proveniente de fórmulas e do leite maternoExtensão desta exposição depende da

difusão do Hg para o leite maternoMaior passagem de Hg inorgânicoAproximadamente 0,3μgHg/kg/dia (50%

inorgânico)

Introdução

Exposição de Hg no leite humano é dividida em várias sucções ao dia

TCV dada logo após o parto, por via parenteral

Lactentes vacinados apresentam um aumento substancial de concentração de Hg no cabelo nos primeiros 6 meses de vida

Introdução

Modelos de estudo com MeHg não são bons para comparaçãoQuando usado EtHg, quantidade menor da

dose administrada atinge o cérebro quando comparado ao MeHg (ratos imaturos)

Transporte sérico do MeHg e do EtHg pode levar a diferentes toxicidade

níveis relativos das formas transportadascapacidade de atravessar a BHE

Introdução

RN: tempo de excreção do Hg Incapacidade de secreção de bile Imaturidade do sistema renal

risco de toxidade do Hg Baixa capacidade de ligação da albumina Imaturidade do sistema de transporte protéico

IG e peso de nascimento são importantes moduladores da toxicocinética e toxicodinâmica do TCV

Introdução

Administração parenteral do TCVRapidamente atinge circulação neonatalAcesso a BHEPeríodo pós-natal precoce é uma grande

janela para insultos ao SNC

Introdução

Atraso no desenvolvimento pode ocorrer em crianças expostas a substâncias neurotóxicas no período neonatal (inclusive ao Hg)

Imaturidade no RN + exposição parenteral aguda de thimerosal chance de acumular Hg mais rápido e

excretar mais tardiamente

Introdução

Diferenças no tempo da primeira exposição Maior probabilidade de aumentar os riscos de

efeitos neurológicos desfavoráveis

Fatores de risco (grupos especiais): Exposição parenteral precoce Seqüência de alta exposição ao EtHg Diferenças de maturidade ao nascimento Diferença de massa corporal ao nascimento Aditivo de TCV-EtHg a exposição de Hg pré-natal

Introdução

Utilização de projeto de pesquisa já existente

Analisaram os dados de exposição precoce e relativamente tardia ao TCV-EtHg em lactentes

Introdução

Objetivos:Principal: comparar o efeito da diferença do

momento da primeira exposição ao TCV no neurodesenvolvimento aos 06 meses de vida

Secundário: identificar fatores modificadores associados à exposição pré-natal ao Hg

Material e Métodos

Dados utilizados não tinham propósito inicialmente de avaliar imunização e

neurodesenvolvimento (ND) “Parent publication”

Ao encontrar diferenças na concentração de Hg no cabelo, atentou-se que as crianças nascidas em hospitais públicos recebiam vacina HBV no 1º. dia pós-parto

OPORTUNIDADE para estudar diferentes momentos de imunização e sua influência no ND

Material e Métodos

População de estudoPorto Velho (RO)Protocolo de pesquisa aprovado pelo

Comitê de Ética da UFRondôniaMães (voluntárias)

15 a 45 anosBom estado de saúde, sem doenças ou

queixasDesejo de amamentar

Material e Métodos

Mães Selecionadas por uma enfermeira durante

consultas de rotina de pré-natalHospital de Base (público)Hospital Panamericano (privado)Hospital Regina Pacis (privado)

Fatores de exclusãoExposição ocupacional a agentes químicos tóxicosDoença neurológica hereditária

Material e Métodos Após nascimento

RN eram examinados Vitalidade, reflexos perinatais, maturidade, malformações

congênitas, peso, estatura, PC, Apgar Ainda na maternidade

Amostras de cabelo da mãe e da criança Colhidas da região occiptal Armazenadas em sacos plásticos com a raiz colocada

em tira de papel adesivo Analisadas laboratorialmente (desc. em pub. prévias) Após 6 meses, eram colhidas novas amostras

Material e Métodos

AcompanhamentoMonitorado por enfermeiras para garantir

Aleitamento materno, cuidado pré e pós-natal, vacinação de acordo com esquema preconizado pelo MS

Vacinas1ª. vacina (HBV)

Antes da alta - Hospital de Base Poucos dias depois da alta – outros hospitais

Depois aos 30, 60, 120 e 160 dias

Material e Métodos

AcompanhamentoDepois do alta

mães e crianças acompanhadas em hospital público, onde as vacinas eram distribuídas gratuitamente

Aos 6 mesesSomente 82 dos 100 pares selecionados

previamente continuaram

Material e Métodos

Neurodesenvolvimento Avaliado por profissionais treinados Escala de Desenvolvimento de Gesell

Reações voluntárias, espontâneas e aprendidas Reflexos

Além disso Reações posturais Pressão manual Locomoção e coordenação Comunicação visual e auditiva Reações individuais relacionadas a pessoas e estímulos

Material e Métodos

NeurodesenvolvimentoResultados expressos como escores para:

Deficiências motoras, de linguagem e de habilidade adaptativa e social/emocional

Material e Métodos

Exposição estimada ao EtHg das vacinas (thimerosal injetado)Ganhos de peso diários foram estimados

para 30, 60, 120 e 180 dias a partir das diferenças em PN e peso aos 6 meses

Vacinas: 0,01% de thimerosalConcentração de Hg: 25µg Hg/ 0,5ml para

HBV e vácina tríplice (difteria, tétano e pertussis)

Material e Métodos

Análise estatísticaSoftware: StatisticaProcedimento de Tukey´s

análise de variância (“one-way”)Teste Shapiro-Wilk de normalidade Correlação de Pearson

Para associações de variáveisValor estatisticamente significativo: <0,05

Resultados

Com relação ao tempo da primeira dose de thimerasol (1ª. vacina = HBV) Sem diferença significativa nos escores ND aos 6 meses

Em função do PN (peso ao nascimento), as doses de derivados de Hg injetado variaram muito Os que tomaram a 1ª. vacina mais tarde foram subestimados

por conta da perda de peso fisiológica deste período Em função da massa corporal, aos 6 meses quando

as crianças dobraram de tamanho as dose de derivado de Hg foram equivalentes

Resultados

Em relação às diferenças sócio-econômicasSem diferença significativa na

antropometria (e dose relativa de TCV) ao nascimento e aos 6 meses

Resultados

Sobre a exposição ao TCV-EtHg relacionado ao tempo de imunizaçãoAssimetria devido a variação de massa

corporal durante os primeiros 6 mesesFiguras S1a, b e c

Resultados

Figura S1a – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por unidade de PN na 1ª. vacina (HBV)

Resultados

Figura S1b – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por unidade de peso aos 180 dias (3ª. dose HBV e 3ª. dose da DTP)

Resultados

A quantidade de Hg por unidade de ganho de massa corporal integrado além dos 4 meses mostra o quão elevada é a exposição do EtHg

Figura S1c – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por unidade de ganho de peso integrado entre a primeira e última vacina

Resultados

Apesar da variação do PN (evidenciada na fig. S1a), a correlação da 1ª. dose de EtHg com os escores de Gesell não foi estat. significativa

Figura S2a – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e a dose injetada de EtHg em função da massa corporal

Resultados

Figura S2b – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e a relativa mudança na concentração de Hg no cabelo aos 6 meses

Correlação de Pearson (entre variáveis) não foi significativa

Resultados

Figura S2c – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e o ganho de peso aos 6 meses

Correlação de Pearson não foi significativa

Resultados

Figura S3 – Gráfico ilustrando a correlação entre a mudança da conc. de Hg no cabelo e a respectiva mudança de massa corporal

Correlação de Pearson não foi significativa

O aumento percentual da concentração de Hg no cabelo não foi estatisticamente significativa

Discussão

Thimerosal 1930 Efeitos adversos da imunização com vacinas

que contém componentes thimerosal não tem sido demonstrados satisfatoriamente Diminuição das taxas de aleitamento materno A ausência e/ou duração limitada do aleitamento

materno tem sido aplicadas para demonstrar efeitos negativos no neurodesenvolvimento

Discussão

AM x Fórmula alimentarEfeitos de imunomodulação Aumentos significativos dos níveis de

anticorpos após DTP Apesar ser possível que efeitos

indesejáveis no neurodesenvolvimento possam não ser detectados aos 06 meses, pode também ser possível que o aleitamento materno venha agir como fator modifcador

Discussão

Estudos de eventos perinatais relacionados ao neurodesenvolvimento e aleitamento materno são raros.

Radzyminski notou que a integridade e funcionalidade do SNC é crucial para o hábito do aleitamento materno. Comparou o hábito do aleitamento e o comportamento

neurológico ao nascimento e após 24 horas de vida em neonatos de mães que receberam analgesia epidural durante o trabalho de parto e controles.

Quanto mais os RN melhor a funcionalidade neurológica melhor a adaptação ao aleitamento materno

Discussão

Principal achado Diferenças no período em que ocorreu a

primeira exposição a vacinas que contém thimerosal (hepatite B) não predispôs os recém-nascidos a atraso no neurodesenvolvimento aos 06 meses de idade.

Discussão

O aleitamento materno pode ter um papel em minimizar os efeitos que a exposição precoce ao EtHg pode causar. Deveria ser considerado como

procedimento de primeira linha (o aleitamento materno) para minimizar efeitos neuro tóxicos da exposição precoce ao TCV-EtHg

Discussão

Os fatores de risco para o atraso no neurodesenvolvimento considerados nesse estudo podem ter sido amenizados pelo aleitamento maternoPeríodo da primeira exposição ao

etilmercúrioSuscetibilidade devido a imaturidade (peso

ao nascer, IG)Exposição pré-natal

Discussão

Maturação do cérebro do RN é um processo que se extende por um longo período Suscetíveis a substâncias neurotóxicas Mercúrio Quanto mais cedo ocorrer a exposição maior o risco de efeitos

adversos.

É improvável que uma quantidade relativamente pequena de thimerosal nas vacinas possa causar alterações clínicas neurológicas População não suscetível Diferenças no período (0 versus 3 dias) Grau de maturação relacionados a IG (36 – 42 semanas) e peso ao

nascer

Rapidamente excretado através das fezes Diferenças devido a produção de bile, movimentos peristálticos

Discussão

06 mesesPoucas habilidades cognitivas estão

presentesConstituição neuronal Podem levar mais do que 06 meses para se

manifestarem

Discussão

Conseqüências da exposição precoce ao mercúrio Pode ser evidente após um prolongado período de latência

A relação causal entre a exposição ao etilmercúrio (das vacinas) e os efeitos adversos ao SNC Difíceis de se estabelecer Período relativamente curto 06 meses Benefício do aleitamento materno. Testes clínicos não foram capazes de detectar a

sensibilidade dos RN a pequenas doses de thimerosal Ou as manifestações surgirão posteriormente

Discussão

Atraso neurodesenvolvimento devido o thimerosal Toxicocinética Toxicodinâmica A rapidez com que o thimerosal surge no soro pode

ser um fator regulador níveis de formas livres de EtHg que atravessam a barreira hematoencefálica.

Modelos animais (na maioria pequenos roedores) Dificuldades éticas em conduzir tais estudos em

humanos. Necessidade de outros estudos

Discussão

O quociente Gesell de desenvolvimento Parece ser adequado em medir mudanças no

neurodesenvolvimento. Foi capaz de detectar diferenças no desenvolvimento motor

em crianças de 01 ano de idade Fórmula alimentar x Ácido alfa-linoleico

As crianças de 06 meses de idade amamentadas ao seio materno nesse estudo não foram suscetíveis aos efeitos causados pelo TCV-EtHg. É possível que os riscos neurotóxicos estimados atualmente

da exposição ao TCV-EtHg podem amenizadas por efeito protetor do leite materno

Discussão

O pequeno número não fornece material necessário para análises multivariadas que possam ajustar importantes fatores confundidores É discreto comparado ao amplo espectro da população

brasileira, podendo atingir números significantes. Pode somente ser detectada em estudos epidemiológicos

mais abrangentes. RN nascidos anualmente no Brasil 3,7 milhões

Cobertura nacional DTP de 90% em 72% dos estados brasileiros.

Prever efeitos positivos do aleitamento materno no neurodesenvolvimento motor,

A possibilidade de que atraso no neurodesenvolvimento pode ocorrer como resultado do TCV-EtHg.

Discussão

Pequeno número de indivíduos com considerável excesso de Thimerosal-EtHg. Exposição ao EtHg vacinação com TCVDeficiência no neurodesenvolvimento e os

danos podem ser detectados somente em estudos epidemiológicos mais amplos

Conclusão

Esse estudo mostrou que RN alimentados ao seio materno, divididos em grupo precoce (>1 dia) e grupo tardio (média de 3 dias) de exposição ao thimerosal-EtHg, não mostrou efeitos desfavoráveis ao neurodesenvolvimento aos 06 meses de idade.

Ddas Mariana Costa, Biara e Tatiane e Dr. Paulo R. Margotto

Profs. José G. Dórea Paulo R. Margotto