I CROMOSOMI UMANI

Come si possono studiare i cromosomi?

Quando sono al massimo della loro visibilità!

stimolazione con mitogeni

colchicina

sintesi DNA

duplicazione dei cromosomi

cellule con cromosomi duplicati

i cromosomi si separano

m ito s i

le cellule si separano

Il ciclo cellulare

blocco metafase

Cellula in metafase

“piastra” metafasica

t e lo m e r o

t e lo m e r o

c e n t r o m e r o

C r o m o s o m a   c o n   b a n d e G

B a n d e G   p a ll i d er ic c h e   in   G C

m o lt i g e n iB a n d e G ­ s c u r e

r ic c h e in   A Tp o c h i g e n i

Ideogrammi cromosomi con bandeggio

Ogni specie possiede un numero di cromosomi proprio, l’uomo ne ha 46 (2n, dove n è il numero di cromosomi aploide: 22 coppie di autosomi e due cromosomi sessuali)

Il cane ne ha 78 Il gatto 38Il cavallo 64Il topo 44…………..

CARIOTIPO UMANO NORMALE

bande G

Patologia cromosomica

•numero

•struttura

a   c a r ic o   d e l

•cromosomi autosomici

•cromosomi sessuali

a   c a r ic o   d e i

Alterazioni numeriche

Trisomie:

Monosomie:

Cromosomi autosomici: 13,18,21

Cromosoma X*

Cromosoma X

aneuploidi

euploidi

poliploidie

Disomie X  e Y nel maschio

cromosomi autosomici

Trisomie: presenza di tre cromosomi omologhi piuttosto che i normali due: il numero totale dei cromosomi umani diviene pertanto 2n+1=47.

Mother’s age

Incid

ence

 of D

own 

Synd

rome

(per

 100

0 bi

rths)

Trisomie

        Tra la  6° e la 12° sett.  di vita  intrauterina si realizza una fase critica del processo di sviluppo e differenziazione del feto; nel Down in quella fase si assiste ad un rallentamento di tutti processi in confronto ad un feto normale, con il risultato di una basso peso alla nascita, ritardo di crescita e sviluppo di cervello, occhi,  mani cuore. Benda CE,1969 

Sindrome di Down

Trisomia 18

trisomia 18caratteristico aspetto del viso, sterno corto, dita che si 

sovrappongono e mani a pugno chiuso, piede torto sinistro.

Trisomia 18 (sindrome  di Edwards); 1/5­6.000

Nota: il 2° e il 5° dito sono sovrapposti al 3° e al 4°.

Trisomia 18

piede torto sinistro.

Trisomia 18

Severo ritardo mentaleDifetti cardiaci congeniti 90% exitus entro il primo anno

Trisomia 18

Trisomia 13

Trisomia 13 ­ Sindrome di Patau (1/5.000)

Trisomia 13

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

S u r v iv a l   ( % ) 8 8 , 1 4 2 , 9 2 5 2 , 4

1   d a y 1   w e e k 1   m o n t h 1   y e a r

Trisomia 13

cromosomi sessuali

Trisomie: X

Sindrome  XXX

47, XXX

•1/1000 femmine 

•fenotipo, pubertà e fertilità, abitualmente normale

•QI : normale o moderatamentediminuito

X

cromosomi sessuali

Monosomie: X

45,X0

Monosomia X: Sindrome di Turner

Linfedema

S in d ro m e   d i  T u rn e r

A tta c c a tu ra   b a s s a   d e i  c a p e lliP te r ig iu m   c o lli

Coartazione dell’aorta

Torace a botte

capezzoli distanziatiseno non sviluppato

Ipogonadismo primario:

Sindrome di Turner

disgenesia gonadica

Paziente adulta

Statura: 1,50 m

SC 13 anni, con la madre

Sindrome di Turner

cromosomi sessuali

disomia X nel maschio

Sindrome XXY, Klinefelter

Sindrome XXY, Klinefelter

sterilità

Ipogenitalismo,ipogonadismo 

Sindrome XXY, Klinefelter

Distribuzione dei peli pubici di tipo ginoide

Ginecomastia (10-15%)

cromosomi sessuali

disomia Y nel maschio

Sindrome doppio Y

Anomalie strutturali

cromosomi sessuali

cromosomi autosomici

Due cromosomi acrocentrici

Traslocazione robertsoniana

cromosomi autosomici

D u e   c ro m o s o m i a c ro c e n tr ic i

Traslocazione robertsoniana

Le   d u e   b ra c c iac o r te   v a n n o   p e r s e

D u e   c ro m o s o m i a c ro c e n tr ic i

Traslocazione robertsoniana

Le   d u e   b ra c c iac o r te   v a n n o   p e r s e

(45,XX)Carrier di traslocazione

S b ila n c i a t iN o r m a le

B ila nc ia t o

C e l l u la   p r o g e n i t r ic e

46,XY

Sindrome di Down da traslocazione 14/21

cromosomi autosomici e sessuali

Traslocazione reciproca

Traslocazione reciproca

Traslocazione reciproca 8/5

Segregazione meiotica in portatore di traslocazione reciproca

gameti

Normale, bilanciato sbilanciati sbilanciati sbilanciati

Accoppiamento in meiosi

segregazione

aborti ripetuti I trim.  

Modalità di trasmissione

• Caratteri complessi (più comuni)

Multi­fattoriali, dovuti a fattori  sia genetici che ambientali

Non mostra le  “classiche” caratteristiche mendeliane

Eredità complessa 

I  c a ra tte r i  c o m p le s s i  v a r ia n o   in   m o d o   c o n tin u o  d a   u n   m in im o   a d   u n   m a s s im o   s e n z a   e v id e n ti s c a r ti  tra   i  v a lo r i.  

P e r   i  c a ra tte r i  c o m p le s s i  s i  u s a   il  te rm in e   d i q u a n tita tiv o   p e r   in d ic a r e   c h e   l’e ffe tto   fe n o tip ic o   è  d o v u to   a ll’a z io n e   c o m b in a ta   d i  m o lti  fa tto r i c ia s c u n o   c o n   u n   p ic c o lo   c o n tr ib u to   a d d itiv o .  A d d itiv o   s ig n ific a   c u m u la tiv o ,   c io è   n e s s u n   g e n e   è  d o m in a n te   o   r e c e s s iv o   r is p e tto   a ll’a ltro .

Questo comportamento è ben rappresentata da una distribuzione normale (gaussiana)

(curva gaussiana)

x = media

= ampiezza curvao varianza

σ²

x

σ²

La media e la varianza caratterizzano la distribuzione dei caratteri quantitativi.

La distribuzione dei valori attorno alla media è determinata dalla deviazione standard (ds). 

Circa il 68%, 95%, 99,7% delle osservazioni cadono nell’intervallo di ± 1, 2 o 3 ds

Caratteri comuni che mostrano una distribuzione normale 

•Pressione arteriosa

•Dermatoglifi

•Statura

•Intelligenza

•Colore della pelle

E’ possibile dimostrare che un fenotipo con una distribuzione normale nella  popolazione generale è generato da una eredità poligenica (cioè dovuto alla azione di molti geni a differenti loci ciascuno con un uguale effetto additivo).Consideriamo ad es.  la statura.

Ipotesi 1): due alleli ad 1 locus con uguale frequenza a(alto) b(basso)  fenotipo discontinuo con 3 gruppi fenotipici in rapporto 1 (alto aa):2 (medio ab):1(basso bb). 

Ipotesi 2):due loci con due alleli ciascuno con effetto additivo  5 gruppi fenotipici in un rapporto  1(4 geni  alto) 4 ( 3 alto+1basso) 6 (2 alto+2basso) 4 (1 alto+3 basso) 1(4basso).

Ipotesi 3): sistema a tre loci con due alleli ciascuno   rapporti fenotipici sarebbero 1:6:15:20:15:6:1.

Altro es. colore della pelle: tre geni ciascuno con due alleli

Da questi esempi appare evidente che come aumenta il numero dei loci, la distribuzione fenotipica tende alla normalità  confermando l’azione additiva di molti geni a loci differenti

Malattie con “soglia”

• Alcune malattie (complesse) non seguono, apparentemente, la distribuzione normale. 

   La malattia c’è o non c’è.

• La spiegazione  è una sottostante condizione  di suscettibilità. 

• Se la malattia c’è o non c’è dipende dal   superamento o meno di una  soglia di   suscettibilità

•Non esistono geni prevalenti o “maggiori”. 

Caratteristiche eredità complessa

•Per le malattie, difficoltà nel valutare il rischio di  ricorrenza. Sempre comunque di molto inferiore al rischio più basso  noto per malattie mendeliane.

•La maggior parte dei rischi di ricorrenza sono empirici, cioè dedotti dall’osservazione.

•Range* 3% ­ 5%

•Effetto finale dovuto all’interazione tra geni e ambiente.

* Può variare e seconda delle famiglie in base al numero degli affetti e del grado di parentela

h2 = G / P = G / (G + E)

Heritability  ovvero ereditabilità (h²): 

E’ un concetto riferito ad una popolazione 

Poiché la variazione fenotipica è maggiore di quella dovuta a fattori genetici, il valore di h²  deve essere inferiore a 1

Valore compreso   tra 0 e 1 

 •     quantifica il peso relativo dei fattori genetici vs quelli ambientali,  si valuta dal grado di s o m ig lia n z a   tra   p a r e n ti  e s p re s s o   c o m e   c o e ffic ie n te   d i c o r r e la z io n e   ( fu n z io n e   s ta tis tic a   d e lla   d is tr ib u z io n e   n o rm a le ) .

     indica la quota di variazione fenotipica osservata in una popolazione dovuta a fattori genetici  (rapporto varianza genotipica/ varianza fenotipica totale).

 

 

•I caratteri "poligenici” o " polifattoriali " hanno patterns di ereditarietà complessi.

•Mentre tutti i geni, anche quelli mendeliani,interagiscono con l’ambiente, con effetti più o menoevidenti sul fenotipo, il  ruolo dell’ambientenell’eredità polifattoriale è determinante ai fini dell’effetto finale.

Conclusioni

•Ciò che si trasmette è la suscettibilità.