hépatite virale b · 2019-02-26 · phase d’immunotolérance •caractérisée par: –la...

Hépatite virale B:

Qui traiter? Qui ne pas traiter?

Qui surveiller ?

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL

Ag HBe neg / Ac anti HBe +

Immunotolérance Phase de réactivité immune

Phase inactive Phase de réactivation

Transmission périnatale

Phase d’immunotolérance

Phase d’immunotolérance• caractérisée par:

– la présence de l’Ag HBe, – une charge virale élevée (habituellement > à 107 UI/mL)– une activité normale des transaminases

• peut durer plusieurs années (à plus de 30 ans)

Liaw YF et al. Lancet 2009; 373: 582-92Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: 395-401EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227-42


1. On considère théoriquement que cette situation ne s’accompagne pas de fibrose

2. Risque CHC (et fibrose) avec le temps >30ans

Absence de fibrose en phase d’immuno-tolérance

Auteurs, année n Age moyen (ans)

(extrêmes)

Ag HBe

Positif %

ALAT (UI/L)médiane

(extr.)

Stade de fibrose

Hui et al., 2007 57 31 (18-41) 100 30 (4-42) 19 F0/ 38 F1

Andreani et al., 2007

40 29,2 (17-59)

100 21 (9-35) 20 F0/ 20 F1

Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: 395-401Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-41

Noter l’âge jeune des patients, et la stricte normalité des ALAT

Evolution chez les malades immunotolérants,à 5 ans

Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: 395-401

mois

Pour

cent

age

de p

atie

nts

dans

la

phas

e d’

imm

unot

olér

ance

(%)

Stade de

fibroseBiopsie initiale

Biopsie en fin de

suivip

F0 15 16 0,58

F1 33 31

F2 0 1

57 malades immunotolérantsâge moyen 31 ansélévation des ALAT chez 9 malades

(Evaluation histologique chez 48 maladesrestant en phase d’immunotolérance)

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL




Traitement non indiqué,Sauf…

Immunotolérance

L’intégration du VHB dans le génome de l’hôte peut favoriser l’oncogenèse et le développement d’un CHC

Indications du traitement

EASL CPG HBV, J Hepatol 2017

Evolution de l’immunotolérance:perte de tolérance

• Evolution fréquente vers une hépatite chronique active,

• Repérer la perte de tolérance ! Surveillance age

• Phase d’observation avec contrôles biologiques rapprochés envisageable

• Période difficile pour l’hépatologue….., mais transitoire

Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-41

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL




2 possibilités évolutives



Phase de réactivité immune

Ag HBe +Transmission

horizontale

Hépatite chronique Ag Hbe +

• Transaminases élevées, fluctuantes• Charge virale haute • Fibrose en cours de constitution à évaluer


• Fibrose en cours de constitution à évaluer

– PBH– Marqueurs biologiques– Elastométrie

• Sous estimation/ PBH

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL




Traitement indiquéTraitement non indiqué


• Quand traiter? (Guetter séroconversion HBe spontanée)

• Phase d’observation avec contrôles biologiques rapprochés envisageable avant de décider d’instaurer un traitement anti-viral.


• Tenir compte de :• L’ âge, le sexe, l’état général, les antécédents familiaux

de cirrhose ou de CHC, les capacités d’observance, la probabilité de réponse et les manifestations extra-hépatiques

• Quel traitement : choix PEG-IFN ou AVD

Comment traiter ?

Points forts

Durée limitée (48 semaines) modulable selon la réponse et la cinétique de l’Ag HBsPas de risque de résistanceContrôle immunologique possible de la maladie :

• Séroconversion HBe• Réponse durable • Perte de l’Ag HBs possible si

ADN VHB indétectable

Points faibles

Mode d’administration SCEffets indésirablesEfficacité complète dans un nombre limité de cas Contre indiqué si• Cirrhose décompensée• Grossesse

Interféronpégylé

23

Comment traiter ?

Points fortsInhibition complète et durable de la réplication chez pratiquement tous les patients.Forte barrière génétique (ETV et TDF), apparition de mutations de résistances exceptionnellesSeule option si échec au Peg-IFNTrès bonne toléranceAdministration: 1 cp /jourAssociation possible si réponse virologique partielleEchec, échappement exceptionnel

Points faibles

Traitement au long coursNécessité d’une prise régulière (observance)Séroconversion HBe non constante après l’arrêt du traitementPerte de l’AgHBs rareRechute fréquente à l’arrêt (60 à 80%) : arrêt difficile

Analoguesnucléos(t)idiquesde2ème générationEntécavirouTénofovir

24

0102030405060708090

100

0 100 200 300 400

Weeks

TDF-TDF

ADV-TDF

• Observed response 98%

• ITT* response: 58%

Taux d’indétectabilité à 8 ansHBeAg+ Patients

‡

*Missing/addition of FTC = failure (LTE-TDF)Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229

Perte de HBsAg chez HBeAg+ Patients

• Baseline predictors for HBsAg loss (multivariate)1

– Caucasian race, genotype A or D, ≤4 years of HBV infection, HBsAg level (log10 IU/mL)

1. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2014 :61;1228-1237

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

0 48 96 144 192 240 288 336 384Weeks on Study

Cum

ulat

ive

Prob

abilit

y Fu

nctio

n Es

timat

e

12.9% (n=28)(Kaplan-Meier-ITT analysis)TDF-TDF

Year 1 2 3 4 5 6 7 8

ADV-TDF

‡

Marcellin, AASLD, 2014, Oral #193

Regression de la fibrose hépatique après 5 années de Traitement par TDF

• Patients with Ishak score ≥4: 38% (133/348) at baseline, (42/348) 12% at Year 5• Patients with cirrhosis (Ishak score ≥5): 28% (96/348) at baseline, 7% (25/348) at Year 5

Marcellin P et al. Lancet 2013;381:468–75 TDF: tenofovir disoproxil fumarate©2014 with permission from Elsevier

Ishak fibrosisscores

0102030405060708090

100

Baseline Year 1 Year 5

P<0.001

6

5

4

3

2

1

0

P<0.001

Prédiction du CHC par score de risque vs. cas observés

HBeAg+ and HBeAg- patients treated with TDF for up to 8 years

‡

Kim, EASL, 2015, P0644

All four risk scores predicted similar number of patients experiencing HCC at the end of 5 years, which was higher than what was observed

in TDF-treated patients

*While 5-year projections are available for the CU-HCC, GAG-HCC, and PAGE-B scores, yearly incidence data were available for calculations of REACH-B as well as actual observed HCC incidence data through 8 years in Studies 102 and 103.

Cum

ulat

ive

No.

HC

C C

ases

00 1 2 3 4 5 6 7 8

5

101520253035 Observed

REACH-BCU-HCCGAG-HCCPAGE-B

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL




Traitement indiqué





horizontale

Séroconversion HBe

Portage inactif du VHB

Clairance de l’Ag HBs


• La situation la plus fréquente

• Le plus souvent définitive


• Critères :– absence d’Ag HBe– charge virale basse < à 104 UI/mL– activité constamment normale des

transaminases

EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227-42

Portage inactif du VHBEvolution naturelle:

• Risque de survenue d’une cirrhose (< 0,1/100 personnes/années)

• Risque de survenue d’un hépatocarcinome (< 0,02/100 personnes /années)

• Séroconversion HBs : 1 à 2 %/an (Caucasiens, après CV indétectable plusieurs années)


• Traitement non indiqué (sauf ATCD fam. de CHC, de manifestations extra hépatiques)

• Surveillance nécessaire: – ALAT, charge VHB/3 mois pendant 1 an– Puis tous les 6 mois


• 3 difficultés:

– Distinguer les porteurs inactifs des H. chroniques Ag Hbe nég.

– Convaincre ces patients de la nécessité de la surveillance

– Considérer les autres facteurs de risque

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL




Traitement indiquéTraitement non indiqué Traitement non indiqué

Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL



Phase inactivePhase de réactivation





horizontale

Séroconversion HBe


Phase de réactivité immune Ag Hbe -

Clairance de l’Ag HBs

Hépatite chronique Ag Hbe -

• Transaminases élevées• Charge virale modérément haute• Fibrose en cours de constitution à évaluer:

– PBH– Fibroscan– Marqueurs biologiques

Hépatite chronique Ag HBe -

• Traitement par AVD seulement

• Objectif thérapeutique:

– Charge virale, fibrose, risque de CHC

0102030405060708090

100

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s, %

Weeks

TDF-TDF

ADV-TDF

• Observed response: 99.6%


Taux d’indétectabilité à 8 ansHBeAg- Patients


Ag HBe +

ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)

ALAT

< 104 UI/mL > 104 UI/mL

Ag HBe neg



Traitement indiquéTraitement non indiqué Traitement non indiquéTraitement indiqué Traitement

indiqué

Infection par le VHBSituations particulières

• Prévention de la transmission materno-fœtale

– Sérovaccination

– Cas des femmes enceintes AgHBs +, à charge virale élevée• Intérêt d’un traitement AVD démontré• Le TENOFOVIR doit être retenu


• Indication chez les travailleurs dans le domaine de la santé (pas d‘exclusion professionnelle)

• Chez les patients infectés par le VIH

• Manifestations extra-hépatiques (GNA…)


• Traitements pré-emptifs en prévision ou en situation d’immuno-suppression

PATIENTS TRAITÉS PAR CHIMIOTHÉRAPIE

* 33 à 67% de risque de réactivation

* Facteurs de risque de réactivation VHB:

– Charge virale élevée avant la chimiothérapie– ALAT élevées– Sexe masculin

Marcucci F, Haematologica 2006; 91: 554–7.

QUI TRAITER?

• AgHBs + quelque soit ADN VHB

• Ac antiHBc isolé

• Ac antiHBs + Ac antiHBc + sous RITUXIMAB

Savoir reconnaitre une réactivation:

Apparition ou Augmentation d’une charge virale > 1 log

Séro-réversion HBs (AgHBe + ou -)

Messages (1)

• Immunotolérant– Surveillance

• Perte de tolérance– Période d’observation– Évolution possible vers la séroconversion HBe spontanée – En cas d’hépatite chronique Ag Hbe + ou - : traitement

Messages (2)

• Porteur inactif

– Pas de traitement– Critères stricts– Surveillance ALAT, charge virale– Risque de réactivation spontanée et surtout en cas

d’immuno-suppression

Infection par le VHBDépistage échographique du CHC

• Cirrhose

• Infection chronique: ATCD familial de CHC

• Hépatite chronique, avec traitement long cours

Risque de réactivation…………………………….classe……………..

Elevé >10% Ritux, ofatumumabcorticoïdes >20 mg, 4 s

doxorubicine épirubicine

Modéré 1- 10 % biothérapies

Faible <10% corticoïdes < 20 mg; 4 joursAZA 6MP MTX

MortalitéglobaleaprèsséroconversionHBscomparéeàcelledelapopulationgénéraleJaponaise

Variable Nbdepts Nbdedécès Totalpatients-année

TauxIncidence/1000p-a RR(IC95%) p

Cohorteentière 550 20 4199,0 4,8 0,81(0,38-1,73) 0,585

Hommes 400 13 3036,2 4,3 0,62(0,25-1,54) 0,297

Femmes 150 7 1162,8 6,0 1,21(0,39-3,78) 0,740

Hosaka T,Japon,AASLD2018,Abs.213actualisé

0 5 10 15 20

0

10

20

30

40

Tauxcum

uléde

décès(%

)

25

CohorteVHB

Populationgénérale(ajustéesurâge,sexe,)

TempsaprèsseroconversionHBs (année)

Facteurs prédictifs de CHC chez les patients VHB après clairance de l’antigène

HBs (3)

59

Conséquences cliniques et traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B(Coordonnateur: Fabien Zoulim, Lyon)

Objectifs thérapeutiques• Une virosuppression prolongée permet d’améliorer la survie et la qualité de vie

des patients en prévenant la progression vers la cirrhose ou le CHC et le décès.

• Mais :

– L’éradication complète du VHB est impossible, en raison de la persistance d’ADNccc

– L’intégration du VHB dans le génome de l’hôte peut favoriser l’oncogenèse et le développement d’un CHC

• L’objectifdutraitementestl’obtentiond’uneréponsebiochimique(normalisationdesALAT)etd’uneréponsevirologique(ADNduVHBindétectable)persistantdansletemps:objectifsatisfaisant

• Lapertedel’AgHBs avecséroconversionHBs estassociéeàunerémissiondéfinitivemaisestrarementobtenueaveclestraitementsactuels:objectifidéal

Qui traiter et qui ne pas traiter ?

Le traitement est indiqué si :• ADN VHB > 2000 UI/ml ou ALAT > LSN*• Et atteinte hépatique : A ≥ 2 et /ou F ≥ 2 (score METAVIR)

Si ALAT > 2 x LSN* et ADN VHB > 20 000 UI/ml : traitement possible sans évaluation histologique (mais importance du dépistage de la cirrhose pour le suivi)

• L’indicationthérapeutiquereposesur:l’ADNduVHB,letauxdesALATetlasévéritédelamaladiehépatique

• IndicationsidentiqueschezlespatientsAgHBe +ouAgHBe -• Elledoittenircomptede:

• L’ âge,lesexe,l’étatgénéral,lesantécédentsfamiliauxdecirrhoseoudeCHC,lescapacitésd’observance,laprobabilitéderéponseetlesmanifestationsextra-hépatiques

60*LimiteSupérieuredelaNormale

Situations particulières

Porteurs inactifs :• Pas de traitement mais surveillance rigoureuse et prolongée

• Si ADN VHB < 2000 UI/ml : ALAT et ADN VHB tous les 3 à 4 mois pendant au moins 1 an puis au moins tous les 6 mois (suivi plus rapproché si ADN VHB > 2000 UI/ml)

• Traitement préemptif en cas de situation d’immunodépressionImmunotolérants :

• Surveillance : ALAT / 3 à 6 mois• Biopsie +/- traitement après 30 ans ou si atcd familiaux de cirrhose ou de CHC

Cirrhose • compensée :

• Traitement si ADN VHB détectable (ALAT normales ou non)• Si ADN indétectable : ALAT et ADN VHB / 3 à 6 mois

• décompensée :• Indication de traitement urgente (PEG IFN contre indiqué)

Dépistage du CHC par échographie tous les 6 mois pour :• Patients atteints de cirrhose• Porteurs de l’AgHBs : d’origine africaine > 20 ans, d’origine asiatique > 40 ans ou ayant des

antécédents familiaux de CHC

61

Facteurs prédictifs de réponse Peg-INF


TDF(n = 64)

TDF/FTC(n = 62) p

n/N (%) n/N (%)Objectif principalADN VHB < 69 UI/ml 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016Objectifs secondairesPerte AgHBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244Perte AgHBs 0 0Séroconversion HBs 0 0

è Cette étude ne permet pas de conclure sur l’intérêt et l’inocuité du traitement chez l’immunotolérant

VHB : étude 101chez l’immunotolérantRéponse virologique et sérologique

Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

110

Traiter ? Etude chez immunotolérant

100

80

60

40

20

00 16 48 80 112 144 17632 64 96 128 160 192

FTC+TDF 76 %

TDF 55 %

Semaines

Patie

nts

(%)

Truvada vs viread Proportion de patients avec un ADN VHB < 69 UI/ml à S192

Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

108

Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (3)

HsuYC,Taiwan,AASLD2017,Abs.25actualisé

è LeTDFfreinelaprogressiondelafibroseà3ans

Biopsiehépatiqueà3ans

Diminutionduscoreinflammatoire Progressiondelafibrose

0

20

40

60

80

100

Tenofovir Placebo

Patie

nts(%)

n=31(54,4%)

n=24(42,1%)

PasdediminutionDiminution

p=0,19pourunediminutiondel’inflammation

0

20

40

60

80

100

Tenofovir Placebo

Patie

nts(%)

n=14(24,6%) n=25

(43,9%)

ProgressionPasdeprogression

p=0,03pouruneprogressiondustadedefibroseRR=0,42(IC95%:0,19-0,93)

71

Hépatite chronique B : faut-il traiter les « transaminites » ? (1)• Etude randomisée multicentrique taiwanaise, tenofovir (n = 65) versus placebo (n

= 67) pendant 3 ans• Patients avec transaminases à 1-2 fois la limite supérieure de la normale

HsuYC,Taiwan,AASLD2018,Abs.264actualisé

Scoredefibroseà3ans

p=0,05pourcirrhose(Ishak 5ou6)OR=0,2;IC95%:0,42-0,99

p=0,01pourprogressiondetoutstadedefibroseOR=0,37;IC95%:0,17-0,78

0

20

40

60

80

100

Tenofovir

%

Placebo

0 1 2 3 4 5 6

n=9(13,4%)

n=2(3,1%)

Progressiondelafibrose

Nonprogression Progression

0

20

40

60

80

100

Tenofovir

%

Placebo

n=15(23,1%)

n=30(44,8%)

53

0102030405060708090

100

0 100 200 300 400

Prop

ortio

n of

Sub

ject

s, %

0102030405060708090

100

0 100 200 300 400

Weeks Weeks

TDF-TDF

ADV-TDF TDF-TDF

ADV-TDF

• Observed response: 99.6%


• Observed response 98%


Studies 102/103

Taux d’indétectabilité à 8 ans

HBeAg- Patients HBeAg+ Patients

‡

*Missing/addition of FTC = failure (LTE-TDF)


hépatite virale b · 2019-02-26 · phase d’immunotolérance •caractérisée par: –la...

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