Kuliah Kimia Medisinal I Dr.Pudjono,SU,Apt.

1. Histamin dan antagonis H1 dan H2

2. Analgetika narkotik dan non narkotik

PustakaWolff, M. E., 1995, Burger’s Medicinal Chemistry, Ed. III., John

Wiley & Sons, California.

Block J.H. and Beale J.M., 2008 , Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Ed. 11th, Lippincott Willians &Wilkins, Toronto

Foye W.O., Lemke, T.L., Williams D.A., 2004, Principles of Medicinal Chemistry, 5th., Lea & Febiger, Boston

Dewick, P.M., 2002, Medicinal Natural Products a Biosynthetic Approach, Second Ed., John Wiley, Baffins Lane, Chichester

Siswandono & Bambang Sukardjo (ed), 2000, Kimia Medisinal,

ed. 2, Airlangga University Press, Surabaya.

Ebel S., 1979: Synthetische Arzneimittel, ein Lehr und Handbuch, VCH, Weinheim

Akses Internet

HISTAMIN DAN ANTAGONIS HISTAMIN

Struktur Histamin( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)

Sir Henry Dale,Penemu histamin

N N

NH2

H

1

2

3

45

HistamineDari Dr.Jhon Buynak, dalam medicinal chemistry

Sisi reseptor

Ion histamonium

• Tersebar di alam, terdapat di ergot dan tanaman lain, serta disemua organ dan jaringan tubuh manusia.

• Histamin bersifat basa, gugus amino rantai samping memp. pKa = 9,70 dan gugus imidazol amin memp.pKa = 5,90.

• Pada pH tubuh senyawa ini berada sebagai kation bervalensi tunggal

• Dalam tubuh histamin berasal dari hasil dekarboksilasi histidin dari alam.

• Reaksinya dikatalisir oleh histidin dekarboksilase (William & Lemke,2002)

Histamin mempunyai sifat: - merangsang sekresi asam lambung, - menaikkan laju jantung- menghambat kontraksi uterus tikus - stimulasi sel parietal pada perut, sehingga sekresi HCl meningkat- pengerutan otot polos saluran cerna yang menyebabkan sakit epigastrik, mual muntah dan diare. - dilatasi arteriol pra dan pasca kapiler sehingga terjadi peningkatan permeabilitas

• SENYAWA-SENYAWA AGONIS HISTAMIN:

 

Betazol HCl

Selain itu senyawa lain yang merupakan agonis histamin adalah :

HN N

NH2H

HN N

NH2H

CH3

HN N

NH2H3C

HN N

NH2H

HH3C

(R)-methyl histamineH3 Agonist

4-methylhistamineH2 Agonist

2-methyl histamineH1 Agonist

Histamine

Histamin fosfat Dalam klinik dipakai untuk diagnosa ketidak-beresan sel

penghasil asam ( sel parietal) dalam lambung.

Zat ini merupakan stimulan sekresi asam lambung yang kuat.

Tidak adanya sekresi asam sesudah injeksi dianggap bukti bahwa kelenjar penghasil asam lambung tidak berfungsi ( suatu kondisi aklorhidria).

Dosis lazim : Subkutan 27,5 g / kg BB

Betazol HCl merupakan isomer histamin yang

bersifat sebagai agonis histamin.

Digunakan untuk mendiagnosa kerusakan sel perut yang memproduksi asam.

Dibanding histamin, betazol kurang poten tetapi masih mampu merangsang sekresi lambung dan efek sampingnya lebih kecil dibandingkan dengan histamin.

Dosis lazim : subkutan / i.v. 50 mg.

Betazol HCl

CH3

CH3

CH3

O CH2

CH2

N

C2H5

C2H5

2-isopropyl-5-methyl phenoxyethyl diethylamine (929F)

929F: Toxic

CH2

N CH2

CH2

N Et

Me

Me

Antergan

RP2339: The first compound that was used to treat human clinically.

Antihistamin yang ditemukan pertama kali adalah 929 F

Pengikatan histamin pada reseptornya memacu beberapa aksi seperti respon inflamasi. Oleh karena itu aktivitas antagonistik pada reseptor histamin ditandai pada pengikatan secara antagonis dan kompetitif mengeblok substrat alam dari ikatan.

Antagonis H -1

Antagonis H-1 sering pula disebut anti-histamin klasik atau antihistamin-H-1

• Antagonis H1 dievaluasi berdasarkan kemampu-

annya menghambat kejang karena induksi histamin pada secarik ileum marmot terpisah.

• Antagonis H1 bermanfaat untuk mengurangi

gejala alergi karena musim atau cuaca.

• Selain itu antagonis H-1 juga digunakan seba-

gai antiemetik, antimabuk, anti parkinson,

antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi

setempat

Antagonis H-1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan schock anafilaksis.

Antagonis H-1 menimbulkan efek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan syaraf pusat.

Efek samping antagonis H-1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Struktur umum senyawa antagonis H-1

Ar = Aril R = AlkilX = C, N atau O

• Secara umum atom N ujung harus merupakan amina tersier supaya maksimal aktivitasnya, atau dapat pula

bagian dari struktur heterosiklik.

• Perpanjangan atau percabangan rantai samping 2-aminoetil menghasilkan senyawa yang kurang aktif.

• Parameter fisikokimia dan sterik penting terhadap aksi antagonis H-1, tetapi tidak ada korelasi langsung antara sifat dan efek antihistaminnya.

Efek samping Antihistamin

• Efek Sedasi (generasi pertama) bahaya mengendarai kendaraan bermotor atau menjalankan mesin.

• Efek muskarinik mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin, konstipasi

Reseptor histamin

N N

Senyawa dapat berinteraksi dengan reseptor bila jarak N dan N+ rantai samping:

Reseptor H1 = 4,55 Ao

Reseptor H2 = 3,6 Ao

Subtipe reseptor histamin

Protein reseptor dalam manusia:

Reseptor H1 : 487 asam amino, 56 kd

Reseptor H2 : 359 asam amino , 40 kd

Reseptor H3 : 445 asam amino, 70 kd

Reseptor H4 : 390 asam amino,

Aktivasi reseptor H1 oleh histamin

berakibat:

1. Penurunan tahanan vaskuler perifer

2. permeabilitas venula post kapiler naik.

3. Vasokonstriksi arteri koroner dan basilaris

4. Bronkospasme

5. Konstraksi otot polos gastrointestinal

6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit

7. Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan

katekolamin dari medulla adrenalis.

Aktivasi reseptor H2 oleh histamin berakibat

1. Penurunan tahanan vaskuler perifer, 2. Vasodilatasi kulit muka, 3. Dilatasi arteri karotis dan pulmonaris 4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik 5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik 6. Bronkodilatasi 7. Sekresi asam lambung dan pepsin8. Hambatan terhadap Ig E-dependen

degranulation dari pada basofil.

Aktivasi reseptor H3 berakibat:

 

1. Penghambatan terhadap pelepasan neurotrans-

mitter (histamin) dari neuron-neuron histaminergik

di otak.

2. Hambatan pelepasan transmitter dari saraf tepi dalam sistem saraf otonom dan pleksus mienterikus.

3. Pengurangan influks kalsium didalam otak dan saraf perifer.

Reseptor H4

Reseptor H4 diketemukan terutama dalam jaringan intestinal, limpa, dan sel-sel aktif immun ( seperti T cell, neutrophil dan eosinophil), “ .

Reseptor H4 diduga mempunyai peranan penting dalam pengaturan fungsi immun.

Berdasar strukturnya antihistamin

digolongkan menjadi:

A. Eter amino alkil (etanolamin eter)

B. Etilen diamin

C. Turunan Propilamin

D. Antihistamin cincin trisiklik

Eter amino alkil ( Etanolamin eter)

A. Eter amino alkil

Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C. Kuarterinisasi nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif.

Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1 pada sekresi eksokrin.

Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep.

Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental

• 1. Difenhidramin HCl USP = Benadryl

 

Basa bebasnya seperti minyak dan larut dalam lipid, tersedia dalam garam HCl, yang berupa kristal yang berasa pahit, stabil diudara dan larut dalam air, alkohol dan kloroform, pKa : 9

Larutan 1 % dalam air mempunyai pH sekitar 5.

Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat.

Na2CO3

(C6H5)2 CHBr + (CH3)2N CH2CH2OH (C6H5)2CH-OCH2CH2N(CH3)2

Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk.

Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral.

Dimenhidrinat USP; Dramamine; = 8-kloroteofilin-2-(difenil metoksi)-N-N- dimetil etilamin.

• Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin.

• Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat.

• Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.

3. Karbinoksamin Maleat ; Colistin maleat 

Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform.

Perbedaan struktur karbinoksamin dengan klorfeniramin terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil.

CH-CH2-CH2 NH (CH3)2

N

CH-O-CH2-CH2 NH (CH3)2

N

Cl-Cl-

klorfeniramin karboksamin

Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S.

Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik.

 

4. Klemastin Fumarat

 

Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap berlangsung selama 10 – 12 jam.

Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan ekskresinya terutapa di urin.

B. Etilendiamin.Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS

dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin

mengandung bagian etilendiamin.Pada kebanyakan molekul obat adanya nitrogen

kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb.

Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin

Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

 

R R2

N – CH2-CH2- N

  R1 R3

 

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur

Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai

dalam klinik.

 

1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino]

piridin dihidrogen sitrat (1:1) Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu

penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil.

Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak.

Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

 

2. Tripelenamin Hidroklorida

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.

Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5.

Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan.

Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9- p-metoksibenzil) amino] piridil bimaleat

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.

Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot.

Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

 

4. Metapirilen HCL USP ; Histadyl HCL; 2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino piridin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengan- dung metapirilen karena menyebabkan kanker.

5. Tonzilamin HCL; 2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-

metoksi- benzil) amino] pirimidin hidroklorida

Berupa serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform.

Larutannya 2% dalam air mempunyai pH 5,5.

Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.

Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

.

  C. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif.

Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin;

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar 1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

 

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.

Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat .

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

.

2. Klorfeniramin maleat ; Chlortrimeton

maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5.

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.

Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar

kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling

dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super

imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-

samin levorotatori yang lebih aktif.

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

 

5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Turunan Propilamin yang tidak jenuh

 1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat; (E)-1-

[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

..

.2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl . (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridin mono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.

Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil.

Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1

  D. Antihistamin sistem cincin trisiklik

Dua gugus aromatik dalam klas antihistamin dapat dihubungkan satu sama lain melalui penambahan atom, misalnya heteroatom seperti S atau O, atau melalui ikatan pendek dari satu atau dua karbon.

Struktur mereka dapat digambarkan sebagai berikut :

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik.

Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan tidak bercabang dan hilangnya substitusi dalam cincin aromatik.

Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi sedatif dan durasinya lama.

Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.

Turunan Fenotiazin 1. Prometazin Hidroklorida USP ; Phenergan HCl; ()-10-(2-dimetil-aminopropil)fenotiazin monohidrokloridaGaram ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda

yang larut dalam air, alcohol dan kloroform. Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin,

senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja obat analgetik dan sedatif.

Memperpanjang rantaisamping dan substitusi gugus lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik.

Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai efek anestesi lokal.

     

Trimeprazin Tartrat USP ; Temaril tartrate;

() - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih yang mudah larut dalam air dan alkohol.

Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin.

Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

 

1. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro- chloride ; ()-10-[(1-metil-3-pirolidinil) metil] fenotiazin monohidroklorida Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit

karakteristik. Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan

secara oral untuk efek antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah

tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral. 

Golongan trisiklik yang lain

Siproheptadin HCl USP ; Periactin Hydrochloride; Heptasan

 Senyawa ini sedikit larut dalam air dan dalam alkohol. Mempunyai aktivitas sebagai antiserotonin dan antihistamin yang potensinya sebanding dengan klorfeniramin maleat.

Dapat digunakan untuk pengobatan alergi kulit seperti antipruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis.

Selain itu juga mempunyai aktivitas sebagai anti- migrain, perangsang nafsu makan dan trankuilizer.

Dosis : 4 mg diberikan 3-4 kali sehari.

Azatadin Maleat USP ; Optimine Maleat; Zadine

 

Azatadin merupakan isoster aza dari siproheptadin dimana ikatan rangkap dua dari 10,11-direduksi.

Azatadin merupakan antagonis-H1 yang kuat dengan

masa kerja panjang dan efek sedasi rendah.

Potensinya 3 x siproheptadin pada lapisan ileum marmot terpisah dan mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding klorfeniramin maleat.

Dosis lazim : 1-2 mg, dua kali sehari.

Antagonis H1 Generasi kedua

Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi, maka dikembangkan antihistamin generasi kedua, yaitu senyawa yang mempunyai kelarutan pada lipid yang rendah pada pH fisiologi, dan bekerja pada reseptor H1 perifer.

Mereka bervariasi luas dalam strukturnya.

Contoh antihistamin generasi kedua tersebut antara lain adalah terfanadin, feksofenadin, astemizol,

sefarantin, loratadin, setrizin, akrivastin, taksifilin dan sodium kromolin.

1. Terfenadin ; Hiblorex; Nadane

 

Merupakan antagonis H1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan anti-kolinergik. Senyawa ini tidak berinteraksi dengan reseptor dan adrenergik, karena tidak mampu menembus sawar darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi rinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Absorbsi obat dalam cerna baik dan cepat.  

Awal kerja obat cepat sekitar 1-2 jam, efek mencapai maksimum setelah 3-4 jam dan berakhir setelah sekitar 8 jam. Metabolit utamanya adalah feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan antagonis H1 yang poten.

2. Astemizole

Astemizole merupakan produk pengembangan dari be-

berapa benzimidazol. Efek sampingnya serupa terfanadin.

Struktur Astemizole

3. Akrivastin ( Semprex)

Triprolidin

Senyawa analog triprolidin yang mempunyai lipofilitas rendah karena ada gugus karboksilat (asam akrilat), sehingga sukar menembus SSP dan kerja obat menjadi lebih cepat.

Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis.

Pemakaiannya sering dikombinasi dengan obat

dekongestant.

5. Cetirizine

Cetirizine merupakan metabolit asam dari oksidasi alko-

hol primer dari antihistamin hidroksizin. Memp. durasi

aksi lama dan selektivitas tinggi pada reseptor H-1.

4. Loratadin (= Claritin)

Merupakan turunan antihistamin trisiklik azatadin yang

poten, mempunyai masa kerja yang panjang dengan

aktivitas antagonis perifer yang selektif.

Loratadin dimetabolis melalui proses oksidasi dan bukan hidrolisis menjadi deskarboetoksi loratadin.

Loratadin digunakan untuk meringankan gejala alergi rinitis urtikaria kronik dan kelainan alergi dermatologis.

AzatadinLoratadin

Antagonis H2

 Antagonis H2 menjadi alternatif yang penting dalam

terapi borok peptic. Denominator umum dalam etilogi borok peptic adalah adanya enzim proteolitik aktif, yaitu pepsin.

Oleh karenanya mekanisme untuk mengobati dan mencegah sakit borok peptik adalah mekanisme penghambatan pepsin.

Mekanisme penghambatan aktivitas pepsin :

1.  Kompleksasi kimia2. Penghambatan pH3. Antasida 4. Anti sekresi

 1.      Kompleksasi

Turunan ester sulfat dan sulfonat dari poli sakarida dan ligmin membentuk kompleks kimia dengan enzim, pepsin.

Kompleks ini tidak mempunyai aktivitas proteolitik. Karena polisulfat dan polisulfonat absorbsinya dalam saluran gastro intestinal buruk, kompleksasi kimia spesifik kelihatannya menjadi mekanisme penghambatan pepsin yang diinginkan.

Sayangnya, polimer ini juga merupakan anti koagulan yang poten.

Aktivitas pepsin itu tergantung pH. Aktivitas optimum pada pH 1,5 – 2,5 pada 37º C.

Mekanisme antasid merupakan netralisasi asam, bukan kompleksisasi kimia dengan pepsin.

Salah satu faktor yang menyulitkan adalah ketidakpastian dari interval dosis.

Karena laju dan jumlah sekresi asam beragam dengan perhatian individu terhadap makanan, kebiasaan makan dan laju pengosongan lambung yang membatasi durasi aksi antasid.

Secara teoritik pengikatan kembali asam adalah masalah yang patensial karena pH isi lambung mempengaruhi pelepasan gastrin.

pH sekitar 2,0 mekanisme gastrin untuk menstimulasi sekresi lambung diblok, tetapi kenaikan pH diatas 3 menyebabkan pelepasan gastrin.

Oleh karena itu mekanisme antasid secara tidak langsung menstimulasi sekresi asam.

Mekanisme antisekresi antagonis-H2

Antagonis-H2 menghambat aksi histamin langsung pada sekresi asam yang distimulasi oleh gastrin atau asetil kolin.

Menurut hipotesis, pensekresi itu mempunyai dua kemajuan :

1. Kemanjuran intrinsic, yang menunjukkan respon

maksimal yang dihasilkan jika tidak ada obat lain.

2. Kemanjuran potensiasi yang menunjukkan besarnya

respon dengan adanya obat kedua yang

memperkuat aksinya.

Histamin mempunyai kedua kemanjuran intrinsic dan potensiasi. Sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai

kemanjuran potensiasi. Obat antimuskarinik seperti atropin menekan sekresi

lambung yang terstimulasi histamin dengan memblok aksi potensial asetilkolin.

Oleh karena itu, histamin dan antagonis-H2 mampu mengalami tautorisme 1,3-prototropik dan tautomer N-H pada keduanya lebih lazim.

Gugus donor elektron, mis. metil lebih menyukai tauto- mer N-H yang lebih dekat, sedangkan gugus penarik elektron tidak.

Struktur Histamin( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)

-R

Struktur burimamida menyukai tautomer N-H, sedang- kan metiamida menyukai tautomer N-H. Metiamida lebih poten 5x dibanding burimamida. Jika gugus R diatas adalah metil (donor é), tautomer N-

H juga lebih disukai dengan demikian, efek tautomer suatu rantai penarik elektron diperkuat oleh substituen metil.

RantaiUntuk memperoleh aktivitas optimal, cincin harus

dipisahkan dari gugus N oleh rantai setara dengan rantai empat karbon.

Rantai yang lebih pendek menurunkan secara drastis aktivitas antagonis H-2 nya.

Rantai harus mengandung substituen penarik elektron.

Senyawa yang lebih aktif mengandung rantai tio eter isosterik (-S-) menggantikan gugus metilena (-CH2)

Gugus NUntuk mendapatkan aktivitas antagonis yang

maksimum, gugus N-ujung harus merupakan substituen non basis yang polar, misal gugus guanidin yang terprotonkan pada pH fisiologik menghasilkan senyawa yang antagonis lemah dan agonis parsial.

Struktur kimia dari antagonis H1 berbeda dengan antagonis H2.

Antagonis H1 mempunyai gugus aril yang tidak perlu mempunyai hubungan struktural dengan cincin imidazol histamin, tetapi memberikan lipofilitas yang besar kepada molekul.

Kemiripannya dengan histamin adalah memiliki gugus rantai samping umumnya ammonium yang bermuatan positif pada pH fisiologis.

Pada antagonis-H2 : merupakan molekul hidrofilik yang

mempunyai cincin imidazol yang mampu mengalami tautomeri 1,3-proto tropik.

Mereka berbeda dengan struktur histamin pada rantai samping yang meskipun polar, tetapi tidak bermuatan.

Dengan demikian tidak menirukan aksi stimulasi histamin.

Obat-obat yang beraksi sebagai antagonis H2

1. Metiamida

Metiamida memgandung gugus tiourea non basik dan

pola.

Efektif dalam mengurangi sekresi asam lambung.

Substituen serupa dengan gugus sianoguanidin merupakan gugus yang sangat polar, tetapi pada pH fisiologis didominasi oleh yang tidak terionisasi.

Senyawa yang dihasilkan adalah simetidin, yang

mempunyai aktivitas sama dengan metiamida dan tidak memberikan efek samping agranulositopenia.

2. Simetidin USP, Tagamet

Berupa padatan kristal tak berwarna, sedikit larutdalam air (1,14% pada 37º C). Pada pH 7, larutandalam air stabil selama 7 hari. Mempunyai koefisienpartisi oktanol-air : 2,5.

Merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H-2 dari sel parietal, sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung yang disebabkan oleh rangsangan

makanan maupun oleh asetil kolin, kaffein dan insulin.

Simetidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus dan keadaan hipersekresi yang patologis.

Efek samping yang ditimbulkan a.l. : diarrhae, pusing

dan kelelahan. Keadaan kebingungan dan impotensi

dapat terjadi meskipun bersifat terpulihkan.

Dosis lazim dewasa : borok duodenal-oral 300 mg,

4 x sehari sewaktu makan dan pada waktu tidur.

Kondisi hiper sekresi patologik-oral, 300 mg, 4 x sehari dengan makanan dan pada waktu tidur, selama pengobatan klinik.

Dosis anak lazim : oral, 5-10 mg per kg berat badan,

4 x sehari, dengan makanan dan waktu tidur

3. Ranitidin HCl = Ranin = Rantin

Merupakan senyawa analog simetidin dengan pe-nggantian cincin imidazol dengan isosternya, yaknicincin furan dan penggantian gugus sianogendengan gugus nitrometenil.

Merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2.

Digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus.

Adanya modifikasi diatas maka dapat menghilangkan efek samping dari simetidin, seperti ginekomastia, konfusi mental dan mengurangi kebasaan senyawa.

Efek samping ranitidin a.l. hepatitis, trombosito-penia, dan leukopenia yang terpulihkan.

Dosis : 150 mg, 2 x sehari atau 300 mg, sebelum tidur.

4. Famotidin = Facid = Restadin

Merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan kadar asam dan volume sekresi lambung.

Merupakan antagonis H2 yang kuat dan sangat selektif.

Efek samping obat a.l. adalah trombositopenia, konstipasi, diarrhe, sakit kepala dan pusing.

Kadar plasma tertinggi dicapai dalam waktu 1-3 jam setelah pemberian oral dengan masa kerja obat ± 12 jam

Dosis : 75 mg, 2 x sehari sebelum tidur.