HISTAMIN DAN ANTIHISTAMINdr. Theodorus,MMedScStaf Bagian FarmakologiFK Unsri

I. HISTAMINPENDAHULUANHistamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin, vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren autakoid atau self remedyHistos: oleh Best 1927H1 H2 H3H4

Sir Henry DaleDiscovered histamineG Protein Coupled Receptors

History

Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular signals Histamine Expression Activated intracellular receptors signals G protein

HR1 Nerve cells, airway and vascular, smoth Ca, cGMP, phpspholipase Gq/11 muscle, hepatocytes endothelial cells, D, phospholipase A epithelial cells neurophils, eosinophils,, NFB monocytes, DC, T, and B cellsHR2 Nerve cells, airway and vascular smoth, adenylate cyclase, cAMP Gs muscle,hepatocytes chondrocytes, c-Fos,c-Jun,PKC endothelial cells epithelial cells,neutrophils, p 70S6K eosinophils,monocytes,DC,Tand B cellsHR3 histaminergic neurons,eosinophils DC, enhanced Ca, Gi/o monocytes low expression in peripheral MAP kinase, inhibition tissues of cAMPHR4 high expression on bone marrow and enhanced Ca, Gi/o peripheral hematopoietic cells, eosinophils, inhibition of cAMP neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells ,low expression in nerve cells,hepatocytes peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small intestine,colon and heart

PendahuluanAktivasi H1:

Penurunan tahanan vaskuler perifer Peningkatan venula pasca kapilerVasokonstriksi A. Koroner dan A. BasilerBronkospasmeKontraksi otot polos ileumRasa sakit, gatal di ujung saraf kulit

PendahuluanAktivasi H2:

Penurunan tahanan vaskuler periferVasodilatasi kulit mukaDilatasi A. Karotis dan A. PulmonalisPeningkatan otomatisitas artrium dan ventrikelEfek krono dan inotrofikBronkodilatasiSekresi asam lambung dan pepsinRelaksasi uterus dan ileumMenghambat Ig=E dependent degranulation

PendahuluanAktivasi H3:

Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan non-kolinergik Menghambat feedbackAktivasi H4: reaksi imunHistamin:Amin endogen BM rendahSel mas dan basofil

Pelepasan histamin

MEKANISME KERJAAktivasi H1:

- Peningkatan Ca intrasel - Fosfolipase - EDRF NO Vasodilatasi c GMP - Fosfoinositol + me Ca intrasel vasokonstrisi Aktivasi H2:

- peningkatan c AMP lambung, jantung dan sel imunAktivasi H3:

- menurunkan histamin me influks Ca Aktivasi H4:

- meningkatkan Ca

INDIKASIUji sekresi asam lambungDiagnosis feokromositomaUji faal paruUji pembedaan Anemia pernisiosa dengan anemia lain

II. ANTAGONIS HISTAMINPENDAHULUANAntagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3, H4Antagonis H1 disebut antihistamin

Antagonis H1 atau antihistaminDibagi 3 yaitu:

- Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin, etilendiamin dan fenotiazin @ menembus sawar darah-otak @ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

Antagonis H1 - Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin @ tidak menembus sawar darah otak @ non-sedatif dan antimuskarinik (-) - Generasi III: Desloratadin, feksofenadin, levocetirizin @ turunan generasi II ESOMEKANISME KERJA:

Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel, tetapi tidak memblok pelepasan histamin

Antagonis H1FARMAKOKINETIK:Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 2-3jamEfeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam)Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim mikrosomal hatiAztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin (G2/3): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di hati melalui sitokrom P-450

Antagonis H1INDIKASI:Reaksi alergiGenerasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan konjungtivitisAnafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin)Rinitis alergika:

- Akut : Alkilamin (Klorfeniramin) - Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

IndikasiAsma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama pada anak-anakKonjungtivitias alergika:

- Levokabastin dan antazolinDermatitis alergika:

- mengurangi rasa gatal, edema, eritema terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik idiofatik - urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

Antagonis H1PEMILIHAN H1 berdasarkan:EfektivitasEfek sedasi minimalAktivitas penderita

Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada anak-anak, justru eksitasi yg terjadiPada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang, koma dan bahkan kematian

Indikasi2. Antiemetik:Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat reseptor D2 di saluran cernaEtanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum

3. Motion sickness:Skopolamin merupakan drug of choicePrometazin: motion sickness dng mual-muntahDimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler

4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm dosis besar

Antagonis H1KONTRAINDIKASIWanita hamil dan menyusui kecuali prometazin, doksilamin dan terfenadinAsma terutama anak-anakPengemudi atau orang yang menjalankan mesin terutama generasi 1Glaukoma dan hipertrofi prostatGangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama terfenadin dan aztemizol

Antagonis H1EFEK SAMPINGGenerasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasiGejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremorSaluran cerna: hilangnya nafsu makan, mual-muntah, nyeri epigastrium dan diareEfek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas, retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan

2. Generasi 2 dapat menyebabkan TORSADES DE POINTES, perpanjangan QT interval (terfenadin &aztemizol) mungkin dikarenakan dosis besar atau adanya gangguan hepatik

Antagonis H13. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

INTERAKSI OBAT:Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur (itrakonazol, flukonazol dan mikonazol) perpanjangan QT intervalEfek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan bersama alkohol dan diazepam

b. ANTAGONIS H2Mengontrol asam lambung secara fisiologisSimetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin imidazolRanitidin mempunyai senyawa furanFamotidin, nizatidin, dan roksatidin mempunyai senyawa tiazolLebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

Antagonis H2MEKANISME KERJA:Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2Mengurangi sekresi asam lambung, histamin, gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal, makanan terutama asam, insulin dan kopiMengurangi sekresi asam nokturnal dan basalMengurangi volume cairan lambung dan ion H+Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot polos lambung dan spinkter esofagus menurunNizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng cara menghambat asetilkolinesterase

Antagonis H2FARMAKOKINETIKAbsorpsi cepat di saluran cerna [ ] puncak plasma dicapai 1-2 jamW/P eliminasi simetidin, ranitidin, dan famotidin 2-3 jam, sedangkan Nizatidin lebih kurang 1,5 jam dan roksatidin 5-6jam (eliminasi)Mengalami metabolisme hepatikEkskresi terutama melalui urin

Antagonis H2INDIKASIUlkus lambung dan duodenalKemampuan menurunkan asam lambung yg terbaik yaitu Famotidin dan nizatidin diikuti oleh ranitidin dan simetidin dosis harian atau dosis harian dibagi 2Ulkus duodenal responnya 4-8 mingguUlkus lambung: responnya 8 minggu 50-75% penderita membaik

Indikasi2. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan dosis besar untuk menekan sekresi asam yang disebabkan oleh gastrin3. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X dosis harian4. Stress Ulcers: syndrome short bowel, hipersekresi oleh karena mastositosis, leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2EFEK SAMPINGESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido dan ginekomastia terjadi krn obat ini meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P-450 dan menimbulkan gangguan darah

ESOESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia, gangguan seksual dan darah lebih rendah dari simetidinESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala, konstipasi dan diareESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah, gangguan tidur

KONTRAINDIKASIHati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan gangguan hatiHati-hati penggunaan ranitidin, famotidin, nizatidin & roksatidin pada wanita hamilRoksatidin: anak < 14 tahun

Antagonis H2INTERAKSI OBAT

Karena menghambat sitokrom P-450, simetidin dapat menghambat metabolisme fenitoin, teofilin, siklosporin, metopranolol, Ca antagonis, warfarin, antidepresan trisiklik dan imipraminSimetidin juga menghambat sekresi tubular prokainamid, dan meningkatkan metabolisme etanolRanitidin menurunkan absorpsi diazepam dan juga berinteraksi dengan teofilin dan metoprololNizatidin menghambat dehidrogenase dengan alkoholRoksatidin: belum diketahui