ANTAGONIS NARKOTIK

Kenneth D CandidoVincent J. CollinsPHYSIOLOGIE AND PHARMACOLOGIC BASES OF ANESTHESIA

Anestesiologi dan ReanimasiRSUD Tasikmalaya

Text Book Reading Over dosis narkotik analgesia sering

bermasalah, kekhususannya: Depresi nafas Depresi Cardiovaskular

Prinsip therapi sama dengan beberapa bentuk Coma, Tidak Sadar, depresi

I. phase resusitasi (segera) II. phase reverse obat/neutralisasi III.phase suportif therapi

Text Book Reading Reseptor opioid

1967: GOLDSTEIN Mendemonstrasikan keberadaan reseptor opioid

1973: PERT n SNYDER Reseptor opioid ada diota dan jaringan nervus

yang lain dengan menggunakan tehnik GOLDSTEIN ASSAY

Reseptor tidak mengantisipasi exogen morphin tapi hanya untuk endogen. Hanya sedikit ditemukan di otak dari peptide jaringan nervus dengan aktivitas seperti opioid dan berfungsi sebagai neurotransmiter.

Text Book Reading 1975:HUGHES

Mengisolasi endogen pentapeptides dengan aktivitas seperti opoid (leu dan metenkephalin) dg mempelajari efek dari tipe opiat pad anjing.

MARTIN Mengklasifikasikan menjadi 3 klas reseptor

opoid. μ (morphin sulfat) К (ketocyclazocine) Ơ (SKF 10.047 sekarang

N-allylnormetazocine)

Text Book Reading 1977: ditambah 2 tipe reseptor ∂ dan €,

sejak adanya 3 tipe reseptor opioid μ, К, Ơ. Reseptor opoid bisa diikat dengan antagonis naloxone, kerja opioid reseptor menggunakan variasi dari selektiv antagonist opiat dan agonis

Contoh: pasternak dkk; mendemonstrasikan μ1 dan μ2 reseptor diasosiasikan dengan lebarnya perbedaan aktivitas.

Text Book Reading Distribusi

Reseptor opioid ditemukan: Central nervus system Perifer nervus system

Contoh: μ ditemukan di neocortex, striatum, syst limbic,

thalamus, sub gelatinosa dari medula spinalis dan nuckleus tractus solitarius yang berhubungan dengan vagal reflek

Reseptor terletak pada presinap dan menghasilkan inhibisi presinap.

Text Book Reading К Reseptor menginhibisi activitas arus chanel calsium

untuk menurunkan aksi potensial. μ dan ∂ reseptor menigkatkan aktivitas K chanel

untuk hiperpolarisasi dari potensial membran saat istirahat

Kedua ion chanel tersebut diatas menurunkan aksi potensial, oleh karena terbatasnya pengeluaran transmiter pada sinap

Narcotic antagonis mengikat opioid reseptor secara kompetitif dan bekerja pada tempat tersebut dengan agonist harus dicegah.

Text Book Reading Kompetitif; tergantung pada konsentrasai

tiap zat pada saat biophase Variasi afinitas berbeda untuk suatu obat

untuk suatu tempat. Contoh: μ reseptor lebih kuat: К atau ∂

reseptor Keistimewaan pengikatan berbeda beda

jika konsentrasi antagonis tinggi pengikatan reseptor yang tidak istimewapun akan timbul, karena efek produk lain.

Text Book Reading Sistem regulasi pain endogen

2 sistem yang sudah dikenal : Desending opioid – serotonergic Desending adrenergic system

Aplikasi opiat pada periaqueductal abu-abu, menghasilkan aktivasi sekresi serotinin neuron dari nucleus raphe magnus, yang mana aktivitas opioid interneuron, pada aferen primer dari presynap.

Opioid interneuron menghasilkan inhibisi presinap dari subtansi P.

Desending adrenergic system ketika menstimulus αlfa 2 reseptor menghasilkan hiperpolarisasi membran

Text Book Reading

Dimana akan menghambat perambatan nervus afferen aksi potensial yang kedua, maka inhibisi analgesi atau antagonis bisa memblock opioid yang lain atau adrenergic berpengaruh pada transmisi pain atau karena keduanya.

Text Book Reading

Perkembangan opioid Antagonis 1915: POHL

N-allyl, derivat codein, melawan efek depressan dari morfin

1941: WEIJLARD n ERIKSON Mengganti Allyl group untuk Methyl group

pada nitrogen tertier dari morfin, N-Allyl derivat atau Nalorphine terbukti efektif melawan morphin

Text Book Reading Later, Lasagna n Beecher

Kombinasi N-Allylnormophine dengan morphin n turunannya, bisa melawan respiratory depres dari morphin, tanpa diduga Nalorphine efektif mengurangi nyeri.

Later, Isabel Pemberian Allyl derivat menghasilkan halusinasi

ketika diberi analgesic dose, maka penggunaannya sebagai agonis agent sangat dibatasi

Text Book Reading Kimiawi dari antagonis

Narcotoc antagonis: semisintetik, turunan opioid atau narcotic yang diganti dg Allyl group dari radical yg berdekatan dg nitrogen

N-Alylnormophine tdk merupakan antagonis signifikan.

Steric konfigurasi penting karena dextro isomer dari levallorphan tdk aktif

Group Allyl tidak spesific karena penggantian pada N dg group seperti propyl n isobutyl juga menghasilkan narcotoc antagonis

Text Book Reading Agonis sebagai minor antagonis

Benzmorphan antagonis 1958: Acher n Harris: analgesik non adiksi

dengan sifat morphin antagonis – Benzmorphans contoh :Phenazocine Modifikasi Allyl group: menghasilkan efektif

antagonis n analgesia yg poten. 1959 Gates : Cyclopropymethyl group yang

mengganti atom hidrogen cyclazocine (benzmorphan), salah satu yang paling poten dengan aktivitas antagonist, lebih efektif dibanding nalorphine. Potensia analgesik benzmorphan 30 – 50 x dari morphin.

Text Book Reading Naloxone

Semisintetik opiate antagonis derifat thebaine Struktur hampir sama dg oxymorphone dimana metil

grop pada nitrogen atom oxymorphone, diganti dengan alllyl group.

Naloxone adalah antagonis opiat murni pada pasien dengan pemberian dosis besar morphin atau narcotoc analges lain, naloxon menghilangkan efek opiat: Meningkatkan RR Meningkatkan MV PaCO2 kembali normal jika mendepres sekali BP kembali normal respirasi depress ringan bisa dilawan

dg naloxone

Text Book Reading

DOA pendek dibanding beberapa opiat

Tidak adiksi, tidak menyebabkan toleransi.

Walau naloxone sebagai antagonis opiat reseptor secara kompetitif, efektif terbesar ialah pada reseptor μ

Text Book Reading Farmakokinetik

Naloxone cepat dan aktif setelah pemberian oral, walaupun efektif dg dose besar dibanding pemberian parenteral.

Pemberian IV: Onset of action ±1-2 menit

Pemberian SC atau IM : ±2-5 menit DO : 0.4 mg/70 kg IV: diharapkan DOA 45 menit bisa diberi lewat ETT pada situasi

EMG

Text Book Reading Distribusi jaringan

Setelah pemberian IV, penyebaran : otak, ginjal, jantung, skeletal muscle, melewati placenta, limpa, paru-paru.

Dewasa : plasma half life 60 -90 menit Neonatus : sampai 3 jam

Metabolisme dan ekskresi Metabolisme: dihepar, konjugasi dengan glucoronic

acid Metabolit utama: naloxon 3-glucoronid N-Dealkylasi danreduksi juga timbul 6-keto group diikuti konjugasi 25-40 % oral atau IV : diekskresi diurin dalam 6 jam 50 % dalam 24 jam, 60 – 70 % dalam 72 jam

Text Book Reading Naloxone digunaan untuk :

Therpai depresi nafas yang disebabkan oleh opiat agonis

Beberapa agonis agent, termasuk butorphanil, nalbuphine, pethazocine, cyclazocine.

Post op diberikan 0.1-0.2 mg IV (dewasa), 0.005-0.001 mg IV, diberi 2-3 menit interval sampai respon mencukupi (anak).

Text Book Reading Suplemen IM diberikan setelah IV bisa

memperpanjang durasi dari antagonis efek Continous IV dg melarutkan Naloxone

dalam D5W atau 0.9 % NaCl unutk konsentrasi 0.004 mg/ml (4 ug/ml)

Alternatif bisa diberikan 0.0037 mg/kg/ jam sampai efek agonis dikurangi

Ketika obat ini digunakan untuk reverse opiat yg menyebabkan asphixia dari bayi baru lahir dosis 0.01 mg/kg pada umbilical interval 2-3 menit sampai efek tercapai.

Text Book Reading Jika diduga opiat overdosis :

0.4-2 mg IV, diberi dengan interval 2-3 menit, total s/d 10 mg, jika tidak ada repone harus disingkirkan penyenan depresinya atau mencari sebab penyakit lain

Kegunaan lain naloxone Untuk intoksikasi alkohol yg menyebabkan coma, dg

mekanisme tdk diketahui Untuk mengobati penyalahgunaan chronik ethanol Bisa digunakan dalam management hipovolemik dan

septic shock, dan beberapa kasus neurologi: mengembalikandan mencegah defisit neurologic (acut hemiplegi; pst stroke pain” thalamic syndrome”, acut ischemik stroke, trauma medula spinalis

Text Book Reading Kegunaan therapy yang tidak biasa

Migrain, memperkuat memory, menurunkan pruritus dari chronic cholestatis, meningkatakan clonidin analgesia

Therapi chronic konstipasi akibat narkotik Naloxone tidak berpengaruh pada orang normal

yang sadar tapi berpengaruh pada: COPD, kegagalan Ventilasi, depresi ventilasi contoh benzodiazephin, frek naloxone, mereverse actiondari endogenous opioid.

Masih kontroversi: efek analgesi Nitro oxide dapat dilawan dg naloxone dg dosis besar dan sedang.

Text Book Reading Thoracoabdominal dan thorasic aneurisma,

Naloxone mencegah defisit neurologi dan perbaikan hidup

Beberpa enchelopathy yang disebabkan oleh opioid reseptor stimulus

Schizophren dg gangguan tingkah laku Ps epilepsi yang tidak sadar Memperbaiki mood dan kognitif Perokok Banyak makan

Text Book Reading Penelitian lain

Naloxone tidak mempengaruhi anestesi dari nitrous oxide refleks

Nitrous Oxide pemakaian jangka panjang, menurunkan reseptor opioid pada otak tikus.

Minimum alveolar consentrasi dari inhalasi poten tidak berefek pad pemberian baloxone; diduga menurun level halotane.

Ventilasi depres dari isoflurane tidak dapat diantagonis oleh naloxone

Text Book Reading

Pada premature infant dengan recuren apneu , bisa therapi naloxone.

c/ efek endorphine yang tinggi di cairan cerebrospinal. Th/ 0.02 mg/ml naloxone hidrocloride injeksi

Text Book Reading

Efek yang tidak diharapkan: Hipotensi Hipertensi Ventrikular tachicardi Ventrikel fibrilasi Pulmonary oedem Terutama pada pasien dengan penyakit

dasar cardiac system

Text Book Reading

NALTEXONE HYDROCHLORIDE KIMIAWI: sinstes opiat antagonis, derivat

dari thebain Metil group pada atom nitrogen dari

oxymorphine diganti dengan cyclopropymenthyl group struktur modifikasi ini memperbesar oral bioavibilitas dan memperpanjang DOA

Text Book Reading Farmakologi

2 – 9 x lebih poten dari naloxone Metabolit utama; 6 – β-nactrexon juga mempunyai

aksi antagonis Bekerja kompetitif pada μ, К, ∂, reseptor, dg afinitas

tertinggi pada μ reseptor Seperti naloxone, peningkatan plasma konsentrasi

dari luteinizing hormon, tetapi tidak meningkatkan testoteron konsentrasi, tidak meningkatkan serum growth hormon dan serum prolactin

Seperti naloxone memblok endogen atau exogen opiat

Komplit diabsorbsi di GIT dg pemberian oral, dimetabolisme di hepar. 5 – 20 % (oral) masuk sistemic sirkulasi dg tdk ada perubahan

Text Book Reading Farmakokinetik

Peningkatan plasma konsentrasi timbul 1 jam dg pemberian oral 100 mg dg konsentrasi 43,6 mg/ml

Metabolit primer, 6-β-naltrexon peningkatan konsentrasi 1-10x : parenteral

Dg oral onset 15-30 menit DOA tergantung dosis dan > lama : naloxone

Distribusi 1 mg IV 1350 l volume distribusinya Oral volume distribusi 16 l/kg setelah 100 mg

single dose Protein binding ± 21-28 %, ekskresi melewati

urine

Text Book Reading Plasma konsentrasi naltrexon dan

6 – β -Naltrexone menurun pada biphasik dg T1/2 : 1-3 jam(oral dose) dan T1/2 β : 10-17 jam (oral dose)

Metabolisme diliveer dg mereduksi 6-keto dari naltrexon ( 6-β- naltrexone)

Dimetabolisir oleh catechol-O-methyl transferase- 2 hydroxy – 3 methoxynaltrexone konjugasidg glukoronic Acid

Kegunaan Hampir sama dg naloxone Untuk maintenance dari program penghentian opiat pada

orang-orang yang telah di detoxifikasi Menurunkan atau menghilangkan rindu opiat dan mencegah

kondisi dimana dihentikan tiba-tiba pemberian opiat.

Text Book Reading Kegunaan lain

Sama seperti naloxone bisa untuk beberapa klinis situasi, dimana menumpulkan aktivitas endogen atau exogen opiat

Efek samping dan perhatian GIT distress 10 % - pemakaian khronis hepatoceluler

injury Withdrawl syndrome pada orang yg keterhantungan

opiat Untuk mencegah opiat withdrawl, digunakan

naloxone challenge test pada pasien yang telah detox

50 -100 mg/hari untuk maintenancedose untuk therapi bebas opiat

Text Book Reading Nelmefane

Narcotic antagonis Struktur = naloxone dannaltrexone Berisiexocyclic methylene group dimana meningkatkan potensi

pada reseptor dan peningkatan oral bioavabilitas Sama spt naloxone dan naltrexone: terutama bekerja pada

reseptor μ IV dose: 1-2 mg/70 kg IV dose: 6-12,g/70 kg menimbulkan efek samping ringan,

pusing. Dosis biasa: 0.5-3 mg/kg memperlama DOA Untuk reverse depresi setelah geneeral anestesi dg narcotic Dosis: 0.25 – 1.0 ug/kg, interval 2-5 menit

Text Book Reading

Farmakokinetik Setelah IV injeksi terdistribusi dg T1/2-∏

2-6 menit (phase∏ : awal) diikuti phase lambat distribusi T1/2 α 102.5 jam

Phase terminal T1/2 β : 8jam Plasma konsentrasi menurun pada

triphasic diikuti triexponesia equasi

Text Book Reading

Metabolism Dimetabolisme melalui liver Oral bioavability 40 – 50 % dg

peningkatan plasma konsentrasi 1-2 jam β – glucoronidase - sulfate hidrolisis

suatu metabolit konjugasi yang bisa ditemukan di urine dan plasma

Text Book Reading Kegunaan klinik

c/ durasi panjang: naloxone memungkinkan u/ pemulihan pada CNS dan depres nafas c/ narcotoc selama anestesi misalnya.

Dapat digunakan th/ penyalah gunaan narcotic over dosis

Perbandingan “ Naloxone : 1 mg naloxone tidak efektif setelah

90 menit dalam mereverse narcotic yg menyebabkan depresi nafas

Nalmefene : 2 mg/ml masih aktive setelah 8 jam u/ reverse fentanyl yg menyebabkan depresi nafas, ini juga efektif u/ melawan meperidin atau metadon.

TERIMA KASIH ATAS PERHATIANNYA

WASSALAMU’ALAIKUM.Wr.Wb