1

Hemodynamisk optimalisering etter

hjertestans utenfor sykehus:

Hva slags blodtrykk i post-resusciteringsfasen er

assosiert med best utfall hos pasienter med prehospital

hjertestans?

Martin Kristiansen Hippe

Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet

UNIVERSITETET I OSLO

Våren 2018

2

Forord

Når det gjelder valg av prosjektoppgave, hadde jeg ønske om å fordype meg innen

anestesiologi, og da særlig hjertestans. Jeg tok derfor kontakt med Kjetil Sunde, professor og

overlege i anestesiologi ved Ullevål sykehus. Vi ble enige om å gjøre en litteraturstudie om et

av hans forskningsfelt: post-resusciteringsbehandling med fokus på hemodynamisk

optimalisering.

3

Abstract

Objective: Cardiac arrest is a major cause of mortality and neurologic dysfunction and

achieving return of spontaneous circulation (ROSC), does not translate into survival .This is

attributed to the unique patophysiological state after ROSC; the post-cardiac arrest syndrome

(PCAS). Several factors in the post-resuscitation phase is under investigation by researchers

and the ultimate goal is to find neuroprotective intervention. One of these factors studied, is

blood pressure. Materials and methods: A litterature search was performed in the Cochrane

and Pubmed databases to identify randomized controlled trials (RCT) and observational

studies investigating the relationship between blood pressure and outcome in patients

resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest (OHCA). Studies focusing on paediatric

cardiac arrest, animal studies and studies that exclusively included in-hospital cardiac arrest

(IHCA), were excluded.

Results: A total of 16 observational studies, one systematic review and one method article for

an ongoing RCT, were included in this litterature review. Only seven studies focused

exclusivelig on OHCA. The majority of the included studies find an association between

higher blood pressure and improved outcome, either by an association between higher blood

pressure and good outcome or the presence of hypotension and increased probability of bad

outcome. Additionally, it seems to be a strong association between vasopressors and bad

outcome. Conclusions: The findings in this litterature review are exclusively based on

observationals studies. Thus, they indicate associations, not causality. Patients probably

benefit from individual blood pressures in the post-resuscitation phase, considering that

cardiac arrest (CA) patients represent a heterogenous group with a vast majority of

comorbidities with different underlying etiologies and severity of the CA. The optimal blood

pressure is most likely different for the brain and the heart, again depending on the cause of

the arrest and the clinical setting. Significant knowledge gaps exist, especially the effects of

targeted temperature management (TTM), the use of vasopressors and importantly; the

patophysiological aspects of post-cardiac arrest brain injury. Future research should focus

around the aspects of the post-cardiac arrest syndrome, paying special attention to the brain

and it`s circulation. Additionally, more prospective, clinical trials is needed to investigate

wheter manipulation of blood pressure by intervention is beneficial.

4

Innholdsfortegnelse

1. Bakgrunn……………………………………………………………..….7

1.1 Hva er hjertestans?....................................................................................7

1.2 Epidemiologi.............................................................................................7

1.3 Post-hjertestanssyndrom............................................................................9

1.4 Behandling av hjertestans........................................................................12

1.5 Mortalitet og prognostiske faktorer.........................................................13

1.6 Endepunkter i studier på hjertestans........................................................14

1.7 Hemodynamisk optimalisering- Gjeldende retningslinjer.......................14

2. Metode.....................................................................................................16

2.1 PICO........................................................................................................16

2.2 Litteratursøk…………………………......................................................17

3. Resultater……………………….............................................................18

4. Diskusjon.................................................................................................39

5. Konklusjon ..............................................................................................48

6. Litteraturliste............................................................................................50

5

Ordforklaringer

BT: Blodtrykk

HLR: Hjerte-lungeredning

PHSS: Post-hjertestanssyndrom

PrHS: Prehospital hjertestans

IHS: Inhospital hjertestans

ROSC: Gjenopprettet egensirkulasjon (”Return of spontaneous circulation”)

MAP: Middelarterietrykk. Regnes automatisk ut ved invasiv BT-måling. Måles blodtrykk

manuelt, kan MAT estimeres som diastolisk BT+ 1/3 pulstrykk

RCT: Randomisert kontrollert studie

CPC: Cerebral Performance Category

SBT: Systolisk blodtrykk

CI: Cardiac index

TH: Terapeutisk hypotermi

TTM: Targeted temperature management (TTM33 = TTM til 33C, TTM36 = TTM til 36C)

PCI: Perkutan koronar intervensjon

IABP: Intra-aorta ballongpumpe

CBF: Cerebral blodtilførsel

CVM: Cerebrovaskulær motstand

MRS: Modified Rankin Score

4H4T: Hypoksi, hypovolemi,hypotermi, hypo/-hyperkalemi, tromboemboli,

tensjonspneumotoraks, tamponade, toxiner

NIRS: Near-infrared spectroscopy

6

TWA-MAP: Kalkuleres etter formelen: (𝑀𝐴𝑃 𝑎 𝑥 𝑇𝑖𝑑 𝑎)+(𝑀𝐴𝑃 𝑏 𝑥 𝑇𝑖𝑑 𝑏)+⋯+(𝑀𝐴𝑃 𝑧 𝑥 𝑇𝑖𝑑 𝑧)

(𝑇𝑖𝑑 𝑎+𝑇𝑖𝑑 𝑏+⋯+𝑇𝑖𝑑 𝑧) , der

lav verdi indikerer mer eksponering for hypotensjon.

HEI: HEI er en eksponeringsindeks for hypotensjon, og kalkuleres etter

formelen,[(65−𝑀𝐴𝑃𝑎) 𝑥 𝑇𝑖𝑑 𝑎)]+[(65−𝑀𝐴𝑃𝑏) 𝑥 𝑇𝑖𝑑 𝑏)]+⋯+[(65−𝑀𝐴𝑃𝑧) 𝑥 𝑇𝑖𝑑 𝑧)]

𝑇𝑖𝑑 𝑎+𝑇𝑖𝑑 𝑏+⋯+𝑇𝑖𝑑 𝑧. MAP≥ 65 blir satt som

0. Formelen benytter hypotensjonseksponeringsverdier ((65-MAP) x varighet av hypotensjon)

som den summerer, dette tallet divideres så på total varighet av hypotensjon. Høy verdi

indikerer derfor mer eksponering for hypotensjon, mens fravær av hypotensive episoder vil gi

verdien 0

SpO2: Kapillær oksygenmetning/-saturasjon

rSO2: Cerebral oksygenmetning

SVO2: Sentralvenøs oksygenmetning

ETCO2: Endetidal karbondioksyd

ERC: European Resuscitation Counsil

GCS: Glasgow Coma Scale

SAPS 2: Simplified Acute Physiology Score 2

OR: Odds ratio

SOFA: Sequential Organ Failure Assessment

HF: Hjertefrekvens

CVI: Cumulativ vasopressor index

AMAP: Invasiv/arteriell MAP

NIMAP: Non-invasiv MAP

MFV: Mean flow velocity

CrCP: Critical closing pressure

7

1. Bakgrunn

1.1. Hva er hjertestans?

Med begrepet hjertestans menes plutselig, uventet opphør av hjertets normale elektriske

aktivitet med hemodynamisk kollaps (1). Hjertestans vil manifestere seg som plutselig kollaps

med vedvarende bevisstløshet og fravær av tegn til respirasjon og sirkulasjon. Etiologien bak

hjertestans kan deles inn i kardiale og ikke-kardiale årsaker, sistnevnte er assosiert med

dårligere prognose (2).

Kardiale årsaker Ikke kardiale årsaker

Akutt koronarsyndrom Tilstander som leder til hypoksi (KOLS,

astma, luftsveisobstruksjon), annen

lungepatologi (lungeemboli, pneumotoraks)

Arrytmier Hypovolemi

Tamponade Elektrolyttforstyrrelser

Strukturell hjertesykdom Toxiner

Infeksjon/sepsis

Hypotermi/Hypertermi

Traume

Tabell: Kardiale og ikke-kardiale årsaker til hjertestans (3,4)

1.2. Epidemiologi

Tall fra Norsk hjertestansregister viser at det i 2015 ble det rapportert inn 2537 tilfeller med

plutselig, uventet hjertestans utenfor sykehus. Hjerte-lungeredning (HLR) ble igangsatt eller

kontinuert av ambulansepersonell hos 2298 pasienter. Av disse oppnådde 31.8 %

gjenopprettet egensirkulasjon (ROSC) og ble innlagt på intensivavdeling eller sengepost for

post-resusciteringsbehandling. Etter 24 timer var 25.1 % i live, mens 15.6 % var i live etter 30

dager. Overlevelse til 30 dager av de med gjenopprettet ROSC> 20 minutter var dermed

under 50 % (5).

8

Internasjonalt er mortaliteten enda høyere, med betydelig variasjon mellom steder. Blant

annet viste en nyere studie publisert i september 2017 som inkluderte 9 186 pasienter med

prehospital hjertestans (PrHS) en inhospital mortalitet på 67.3 % (6), mens en svensk studie

fra 2006 som inkluderte flere institusjoner, viste en 1-måneds mortalitet mellom 58-86 % (7).

Mulige forklaringer på variasjon i mortalitet, inkluderer variasjon i pasientpopulasjoner;

variasjon i rapporteringsmetoder; og sist, men ikke minst; variasjon mellom steder i kvaliteten

på behandling, dvs. kvaliteten i Kjeden som redder liv. Både prehospitale faktorer og in-

hospitale faktorer, påvirker dermed overlevelsestallene (8). En amerikansk studie av Lick et

al. viste at ved å heve kvaliteten i hele kjeden, dvs. opplære lekfolk i HLR og

defibrillatorbruk, øke tilgjengeligheten av defibillatorer ute i samfunnet, øke kompetansen til

ambulansepersonell, samt opprette klare og effektive prosedyrer for transport og post-

resusciteringsbehandling, så man en fordobling i overlevelse sammenliknet med historiske

kontroller (8.5% til 19%) (9).

Lund-Kordahl et al. viste i deres studie fra 2010 at ved å heve kvaliteten i de to siste leddene i

Kjeden som redder liv med fokus på kvalitet i avansert hjerte-lungeredning (AHLR) og

målrettet, standarisert post-resusciteringsbehandling, så økte total overlevelse fra 7% til 13%

over en 9-årsperiode, også her nesten en fordobling (10).

Min oppgave omhandler post-resusciteringsbehandling og studier har vist at kvaliteten i dette

leddet av behandlingskjeden, påvirker mortalitet. Det har vært økende fokus siden

årtusenskiftet på faktorer i post-resusciteringsfasen som kan korrigeres for å øke overlevelse

(11–13).

I en norsk studie av Sunde et al. fra 2007 viste de at innføring av en standardisert

behandlingsprotokoll, som blant inkluderte TH (terapeutisk hypotermi), tidlig PCI (perkutan

koronar intervensjon) og mer aggressiv behandling av blodtrykk med et MAP-mål

(middelarterietrykk)>65-70 mer enn doblet overlevelse sammenliknet med historiske

kontroller, dvs. økte overlevelse fra 26 % til 56 % (14). De samme overlevelsestallene ble

senere bekreftet at vedvarte fem år etter at protokollen ble innført, i en oppfølgningsstudie ved

samme avdeling av Tømte et al. fra 2011(15). Flere studier fra utlandet har vist det samme.

Blant annet viste en amerikansk studie fra 2009 at tidlig, målrettet hemodynamisk

optimalisering reduserte mortalitet med 28 % (16).

9

Men hvordan går det med de som overlever? En norsk studie viste at de fleste som overlever,

gjenvinner sin mentale kapasitet og funksjonsevne (17). Senere studier har vist at kognitive

sequeler, særlig hukommelsesproblemer, ikke er uvanlig (18,19).

1.3. Post-hjertestanssyndrom

Sett fra et patofysiologisk perspektiv er post-resusciteringsfasen en svært kompleks tilstand,

ganske lik sepsis. Selv om pasientene har fått tilbake egensirkulasjon, betyr ikke dette at

pasientene er utenfor livsfare. Den høye mortaliteten kan tilskrives den unike patofysiologiske

prosessen kroppen gjennomgår etter en hjertestans.

Ved hjertestans vil kroppens evne til å opprettholde egenrespirasjon- og sirkulasjon opphøre.

Dette fører til helkroppsiskemi med global vevs- og organskade med en rekke

komplikasjoner, kalt post-hjertestanssyndromet (PHSS). Alvorligheten av syndromet vil

variere fra pasient til pasient og avhenger blant annet av pasientens grunntilstand, varigheten

av hjertestansen, kvaliteten på gjenopplivning og årsaken til hjertestansen. Hvis ROSC

oppnås raskt nok etter en hjertestans, sånn at skadene blir minimale, vil ikke post-

hjertestanssyndrom nødvendigvis oppstå (8,20). PHSS består av følgende patofysiologiske

elementer:

Hjerneskade

Hjernen er svært sårbar for iskemi og har en unik respons ved reperfusjon. Prosessene som

oppstår i hjernen etter en hjertestans er komplekse. Man kan se på patofysiologien i hjernen

etter hjertestans gjennom en «two-hit model», med en primærskade og en sekundærskade.

Primærskaden oppstår når iskemi i hjernen over kun minutters varighet leder til apoptose,

nekrose og nevrodegenerasjon gjennom en kaskade av mekanismer som inkluderer

excitotoxisitet, forstyrret kalsiumhomeostase og frigjøring av frie radikaler (8,21).

Sekundærskade oppstår umiddelbart etter ROSC og inkluderer blant annet mikrosirkulatorisk

svikt og svekket autoregulering. Årsaken til mikrosirkulatorisk svikt tilskrives intravaskulær

mikrotrombosering og cerebral vasokonstriksjon med resulterende økt cerebrovaskulær

motstand (CVM) og redusert cerebral blodtilførsel (CBF). Dette kan igjen føre til vedvarende

iskemi og mikroinfarkter i noen hjerneområder, og kalles no- reflow phenomena (8,21).

10

Hjernen har under normale forhold evnen til å regulere blodtilførsel over et stort spenn av

MAP for å opprettholde stabil CBF. Dette skjer via reflektorisk vasokonstiksjon og

vasodilatasjon i intracerebrale arterioler, og kalles autoregulering. Flere studier har vist at

cerebral autoregulering ofte er enten svekket eller høyreskiftet etter hjertestans (21,22).

Flere faktorer er assosiert med progredierende hjerneskade. Disse inkluderer hypotensjon,

hypoksemi, hyperoksemi og hjerneødem. Andre faktorer inkluderer pyreksi , hyperglykemi

og kramper. Skademekanismene forekommer fra timer til dager etter ROSC (8,20).

TH, senere kalt målrettet temperaturkontroll (TTM) har derimot vist seg å være

nevroprotektivt i den post-iskemiske hjernen, ved å hemme de destruktive patofysiologiske

prosessene (23), og brukes i dag som en aktiv del av behandlingen. De internasjonale

retningslinjene anbefaler en temperatur mellom 32 og 36 C i 24 timer (20).

Kliniske manifestasjoner av hjerneskade er varierende grad av bevissthetspåvirkning,

inkludert koma, kramper, myoklonus, varierende grad av nevrokognitiv dysfunksjon og

hjernedød (8).

Hjertedysfunksjon

Myokardial dysfunksjon utvikles som en følge av akutt hjerteskade som oppstår under

resusciteringsprosessen, kombinert med den underliggende hjertetilstanden. Sekundært vil

dette føre til tre ting: 1) kardiovaskulær iskemi-og reperfusjonsskade, 2) katekolamin-indusert

myokardskade og cytokin-mediert kardiovaskulær dysfunksjon. Disse prosessene vil ha en

dempende effekt på myokardcellene og føre til redusert kontraktilitet med redusert

pumpefunksjon. Dette kan lede til hypotensjon og sjokk (24).

Også iatrogene faktorer kan forverre hjertefunksjonen. Det pågår for tiden diskusjoner om

adrenalin virkelig øker overlevelse ved hjertestans. Adrenalin har vist seg å øke raten av

ROSC, men er også assosiert med økende myokardial dysfunksjon (25), og har ikke vist seg å

være assosiert med bedret overlevelse til utskrivelse fra sykehus og bedret nevrologisk

funksjon (26). En stor systematisk oversikt fra 2015 fant at bruk av adrenalin under HLR var

assosiert med dårligere nevrologisk funksjon ved utskrivelse fra sykehus (27). Er dermed den

samlede effekten av adrenalin gunstig? Her trengs det mer forskning og større randomiserte

kontrollerte studier (RCT).

11

TTM påvirker også hemodynamikken og har i dyrestudier vist seg å påvirke hjertefunksjon. I

en studie på gris, viste det seg at mild TTM var assosiert med økt inotropi og bradykardi, men

også diastolisk dysfunksjon, men der den diastoliske dysfunksjonen beskyttes av den

synkende hjertefrekvensen (HF) (28). Foruten effekter på hemodynamikken, har TTM også

vist seg å redusere oksygenbehov og metabolsk forbruk i myokard (23).

Hjertedysfunksjonen er verst etter noen timer, mens normalisering hos de som overlever,

oftest skjer innen tre dager (29). Dette betyr at dette er en forbigående, reversibel tilstand.

Systemisk iskemi- og reperfusjonsrespons: en sepsisliknende tilstand

Hypotensjon og sjokk kan også forverres av det tredje patofysiologiske aspektet, den

systemiske iskemi-og reperfusjonsresponsen (24). Iskemi etterfulgt av reperfusjon fører til

generalisert inflammasjon og mikrotrombosering, gjennom frigjøring av cytokiner og

aktivering av koagulasjonssystemet. Dette leder til tap av væske fra intravaskulært til

ekstravaskulært rom, vasoplegi, forverring av iskemi og økt tendens til infeksjon (8).

Patologiske prosesser ved hjertestansens etiologi

Den siste komponenten i PHSS inkluderer hjertestansens etiologi og dens patofysiologiske

aspekter. Underliggende etiologi, for eksempel akutt koronarsyndrom, lungesykdommer som

KOLS og astma, fremmedlegeme i luftveiene, lungeemboli, store blødninger, hypotermi,

sepsis og elektrolyttforstyrrelser kan alle lede til hjertestans og kan komplisere bildet ved

PHSS (3,8). Tidlig diagnose og behandling av antatt etiologi er essensielt, og kan bidra til å

øke overlevelse. I en studie utført på IHS-pasienter av Bergum et al. på St. Olavs hospital,

fant de at sjansen for å overleve var økt hvis hjertestansens årsak lot seg avdekke mens

stansteamet var involvert (30). Derfor anbefaler European Resuscitation Council (ERC) at

man skal se etter potensielle reversible, korrigerbare årsaker til hjertestansen; de såkalte

«4H4T-årsakene» (4).

12

Sikre luftveier og opprettholde SpO2

94-98 %, normokapi

Ta EKG, etablere IV-tilgang

Hemodynamisk optimalisering

Kontrollere kramper

Korrigere årsak (PCI etc. )

Korrigere blodsukker

Temperaturkontroll, evt.

terapeutisk hypotermi

1.4. Behandling av hjertestans

Resuscitering og post-resusciteringsbehandling

Figur. The chain of survival/Kjeden som redder liv (31)

Optimal behandling av hjertestanspasienter innebærer at alle leddene i Kjeden som redder liv

fungerer. Det vil si; tidlig start av HLR, god kvalitet på HLR, tidlig defibrillering og kvalitet i

post-resusciteringsbehandlingen. Enkle prinsipper i post-resusciteringsbehandlingen er

inkludert i figuren under.

Figur: Post-resusciteringsbehandling (20)

13

1.5. Mortalitet og prognostiske faktorer

Kardiovaskulær svikt er den vanligste årsaken til død de første tre dagene, mens hypoksisk-

iskemisk hjerneskade står for fleste dødsfall senere i forløpet. Totalt står hjerneskade for 2/3

av dødsårsakene i PrHS. Resten av pasientene dør av andre årsaker, som inkluderer blant

annet sepsis og multi-organsvikt (32,33). Over 50 % dør fordi livsopprettholdende behandling

avsluttes hos pasienter vurdert til å ha dårlig prognose (15).

Dette i kontrast til inhospital hjertestans (IHS), hvor nevrologisk skade står for kun ¼ av

dødsfallene. Disse dør av andre årsaker, blant annet multiorgansvikt, kardiogent sjokk og

rekurrerende hjertestans. Årsakene til stans er også forskjellig; pasienter med IHS har mer

komorbidtet, flere har sepsis og færre har ren kardial etiologi (34).

Flere prehospitale og inhospitale faktorer er assosiert med prognose. Faktorer hos pasienten

som er assosiert med dårlig prognose inkluderer komoride tilstander som kronisk nyresvikt,

diabetes, metastaserende kreft og hjerneslag (8). Faktorer under hjertestansen som er

assosiert med dårlig utfall inkluderer ikke-kardial årsak til stansen, asystole som initial rytme,

lang tid fra kollaps til start av HLR, lang tid til ROSC og dårlig kvalitet på HLR inkludert

lang hands-off-tid og endetidal karbondioksyd (ETCO2) <10 mmHg (som markør på cardiac

output) (8). Faktorer etter hjertestansen som er assosiert med dårlig prognose inkluderer

feber, kramper, hyperglykemi og metabolsk acidose (13,35,36). Også hypoksi og hyperkarbi

(6) og hypotensive episoder (37) er assosiert med økt mortalitet. Flere av de nevnte faktorene

er antakelig konfunderende faktorer. Kjennskap til disse faktorene er essensielt når man leser

litteratur om hjertestans, siden statistisk justering for disse er viktig.

I motsatt ende har bradykardi under TTM, vist seg å være assosiert med bedre nevrologisk

funksjon i en norsk observasjonsstudie fra 2014 av Stær-Jensen et al. (38). En stor post hoc-

analyse av TMM-studien som ble publisert av Thomsen et al i 2016., bekreftet disse

observasjonene (39). De fant at bradykardi med hjertefrekvens <50 slag per minutt hos

pasienter behandlet med TTM 33 var assosiert med lavere mortalitet og bedre nevrologisk

funksjon. Bradykardi under hypotermi er en naturlig, fysiologisk respons. Derfor vil

bradykardi under hypotermi være et uttrykk for bevart hjernefunksjon, mens takykardi

gjenspeiler det motsatte som følge av mer alvorlig PHSS.

14

1.6. Endepunkter i studier på hjertestans

Overlevelse og nevrologisk funksjon er de vanligste endepunktene brukt i studier relatert til

hjertestans.

Overlevelse kan videre kategoriseres etter en tidslinje; som oppnådd ROSC og deretter

forskjellige tidspunkter etter dette, som innleggelse, utskrivelse fra sykehus, etter 6 måneder

og etter 12 måneder (40).

Nevrologisk funksjon har til nå blitt målt med CPC-score (Cerebral Performance Category).

CPC-1 defineres som våken, normal til tilnærmet normal- pasient, kan ha lettere nevrologiske

og kognitive utfall, men må være i stand til å arbeide. CPC-2 er mer moderat hjerneskade,

pasienten er våken og ved full bevissthet, i stand til å ivareta seg selv og eventuelt arbeide.

CPC-3 inkluderer pasienter med alvorlig hjerneskade, og defineres av pasienter som er ved

bevissthet, men er avhengig av andre i daglige gjøremål. Tilstanden varierer fra oppegående

til alvorlig demens eller paralyse. CPC-4 inkluderer vegetative pasienter i koma, mens CPC-5

er død (41). Andre scoringssystemer finnes også, blant annet Modified Rankin Score (MRS),

som egentlig er utviklet for hjerneslagpasienter(42,43), men denne brukes også mer og mer

for hjertestanspasienter.

Selv om CPC-score, eller MRS, er mye benyttet som endepunkt i studier på hjertestans, tar de

ikke kognitiv funksjon og livskvaliteten hos overleverne i betraktning. Det er av den grunn

anbefalt at det fokuseres også på disse faktorene (11). Disse utfallsmålene kommer det derfor

mer av fremover.

1.7. Hemodynamisk optimalisering- Gjeldende

retningslinjer

Post-hjertestanssyndrom har mange likheter med sepsis, og blir ofte kalt et «sepsis-liknende

syndrom». Av den grunn er det kanskje innlysende at pasienter etter hjertestans vil ha nytte av

tidlig, målrettet hemodynamisk optimalisering med blant annet spesifikke mål for blodtrykk

(16,44). Dette har per i dag ikke blitt forsket på i randomiserte, prospektive studier, og selv

15

om post-hjertestanssyndrom likner på sepsis, så er det ikke det samme. Tilstedeværelse av

både iskemisk hjerneskade og alvorlig myokardial dysfunksjon er unikt for post-

hjertestanssyndrom, og utfordringen er å sørge for tilstrekkelig perfusjon til hjerne, men

samtidig ikke legge for mye belastning på det post-iskemiske hjertet (8). Samtidig er det vist

at mange pasienter med hjertestans har svekket og høyreskiftet cerebral autoregulering, særlig

pasienter med pre-eksisterende kronisk hypertensjon. Slike pasienter kan da utvikle iskemi til

tross for MAP rundt 65 mmHg og vil være avhengig av høyere MAP for tilstrekkelig cerebral

perfusjon (22,45,46). På en annen side vil pasienter med alvorlig redusert pumpefunksjon ha

fordel av reduksjon av afterload, slik at MAP ikke er høyere enn at hjertet klarer å

opprettholde adekvat slagvolum for tilstrekkelig organperfusjon. Det optimale MAP vil være

det trykket som opprettholder cerebral perfusjon, men ikke legger for mye belastning på

myokard (47). Hjerte og hjerne kan derfor ha ulike optimale blodtrykk, her er det per i dag

store kunnskapshull.

Disse premissene har ledet til at ERC i sine anbefalinger sier at man bør opprettholde en MAP

slik at det er adekvat urinproduksjon og normale eller synkende laktatverdier. Det poengteres

også her at man må ta i betraktning pasientens blodtrykk før hjertestansen, dvs. om pasienten

har tidligere hypertensjon eller ikke, hjertestansens etiologi og alvorligheten av den

myokardielle dysfunksjonen. Det nevnes også at spesifikke blodtrykksmål antakelig varierer

fra pasient til pasient, avhengig av pasientens fysiologi og komobiditet (20).

Amerikanske retningslinjer i dag anbefaler å holde MAP >65 mmHg og systolisk blodtrykk

>90 mmHg for å unngå hypotensjon og hypoperfusjon. Retningslinjene sier at det antakelig er

store individuelle forskjeller i hva som er optimal MAP, tatt i betraktning pasientens fysiologi

og pre-eksisterende blodtrykk (48).

Prinsipper i den hemodynamiske optimaliseringen inkluderer væskebehandling, øke inotropi

(dobutamin, dopamin)og redusere vasodilatasjon(vasopressor:noradrenalin, fenylefrin).

Kommer man ikke i mål med dette, kan det være nødvendig med invasiv støtte i form av f.eks

intra-aorta ballongpumpe IABP (20). Hvis pasienten er hypertensiv kan det være aktuelt å

bruke f. eks betablokkere eller andre vasodilatorer (24).

Det er per dags dato store kunnskapshull hva angår hjernens makro-og mikrosirkulasjon etter

hjertestans, særlig i kombinasjon med målrettet TTM. Det er av den grunn heller ikke kjent

hva slags blodtrykk man må tilstrebe for å minimere sekundærskade av hjernen, uten å

overbelaste hjertet. Og er det i det hele tatt mulig å begrense hjerneskade ved å optimalisere

16

blodtrykket? Finnes det et optimalt blodtrykk? Det er det jeg skal utforske videre i denne

oppgaven.

2. Metode

2.1. Formulering av PICO-spørsmål

P-Pasienter med ROSC etter PrHS, I-Blodtrykksbehandling C. O- Optimal nevrologisk

funksjon og overlevelse

PICO-spørsmål: Hva slags blodtrykk i post-resusciteringsfasen er assosiert med best utfall

hos pasienter med prehospital hjertestans?

Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed og Cochrane. Jeg

brukte mye tittelsøk grunnet funn av svært mange artikler uten den funksjonen. Det vil bli

gjort et skjønnsmessig utvalg artikler ut fra lesning av abstrakter som passer med mitt PICO-

spørsmål. Bakgrunnsstoff er i stor grad hentet fra oversiktsartikler og retningslinjer, og videre

manuelt søk ut ifra referansene til disse.

Hensikten med litteratursøket er å finne studier som ser på sammenheng mellom blodtrykk i

post-resusciteringsfasen og utfall.

Jeg gjennomførte derfor følgende litteratursøk:

17

Eksklusjonskriterier

I. Pediatrisk hjertestans

II. Artikler som kun omhandler inhospital hjertestans

III. Artikler eldre enn 15 år

IV. Dyrestudier

Cochrane: Ingen funn av relevante artikler

Pubmed:

Hemodynamics[TI] AND cardiac arrest[TI] (20 treff). 4 abstrakter.

Hemodynamic optimization AND cardiac arrest (36 treff). Mye duplikat. Leste 2

abstrakter.

Blood pressure[TI] AND cardiac arrest[TI] (17 treff). 6 abstrakter.

Mean arterial blood pressure AND cardiac arrest[TI] (191 treff) Lest 20 abstrakter.

Mean arterial pressure[TI] AND cardiac arrest. (16 treff). Bare duplikater

MAP AND cardiac arrest[TI]. (79 treff). Lest 8 abstrakter.

Hypotension[TI] AND cardiac arrest* (23 treff). Lest 4 abstrakter.

Post-cardiac arrest care AND blood pressure (37 treff). Bare duplikater

Post-cardiac arrest care AND MAP (14 treff). Bare duplikater

Post-cardiac arrest care AND hemodynamic* (51 treff). Lest 5 abstrakter.

Post-cardiac arrest care AND hemodynamic optimization (7 treff). Bare duplikater

Systolic blood pressure[TI] AND cardiac arrest (6 treff). 1 abstrakt.

2.2. Litteratursøk

Siste litteratursøk ble gjennomført 26.10.17

18

3. Resultater

Totalt ble det funnet 497 artikler i søket. Mange artikler kom opp gjentatte ganger til tross for

ulike søkeord og ble dermed eliminert for å unngå duplisering. Artiklene ble grovsortert ut

ifra lesing av overskrift, og der hvor det ble vurdert relevant, ble abstraktet lest. Det ble funnet

totalt 50 artikler som ble lest som abstracts (Se under 2.2 for mer detaljer rundt dette). Etter

lesning av abstrakter ble totalt 18 artikler ekskludert jamfør kriteriene nevnt over. Det viste

seg at fire studier hadde tilnærmet identisk design, problemstilling og/eller konklusjon som

enkelte av studiene under, og ble derfor eliminert for å unngå gjentakelse av samme poeng.

Jeg leste 28 artikler som fulltekst, hvorav 10 igjen ble eliminert på grunnlag av

eksklusjonskriterier. Dette resulterte i 18 artikler som ble vurdert relevant i forhold til

problemstillingen, en av disse er en metodeartikkel som beskriver en RCT som er under

gjennomføring. Artiklene vil bli gjennomgått systematisk under. Jeg fant ingen dyrestudier

som så på sammenheng mellom blodtrykk og utfall.

De fleste studiene benytter MAP som mål på eksponering. Andre bruker tilstedeværelse av

hypotensive episoder, men andre benytter systolisk blodtrykk. Dette spesifiseres under hver

artikkel.

Kun syv av studiene inneholder kun PrHS, herunder metodeartikkelen, mens 10 studier

inkluderer både PrHS og IHS. En av studiene diskriminerer ikke mellom PrHS og IHS (van

den Brule).

Figur: Seleksjon av artikler

19

Alle de publiserte studiene under er observasjonsstudier. En studie er en metodeartikkel for en

RCT som er under gjennomføring. Det er også en systematisk oversiktsartikkel inkludert. Det

er stor variasjon mellom studiene jeg fant, enten det gjelder studiemetode, mål på eksponering

av blodtrykk, hyppighet av monitorering, tidspunkt for BT-registrering og om det er inkludert

intervensjon i studienedataene. Jeg har derfor kategorisert studiene på følgende måte:

Figur: Kategorisering av inkluderte studier

20

1. Systematisk oversikt

Bhate et al., Resuscitation 2015 (45)

“Association between blood pressure and outcomes in patients after cardiac

arrest: A systematic review. ”

Metode: Studien er en systematisk oversikt. Hensikten med studien var å identifisere

randomiserte kontrollerte studier eller observasjonsstudier som så på sammenheng mellom

blodtrykk og nevrologisk utfall. Det ble gjort omfattende søk i MEDLINE og EMBASE.

Resultater: Den systematiske oversikten inkluderer i alt ni studier, hvorav tre av disse

omhandler prehospitale hjertestans. Alle var observasjonelle. Syv av ni studier viste en

sammenheng mellom høyere blodtrykk og bedre utfall. I disse studiene var det enten en

assosiasjon mellom høyere MAP og god nevrologisk funksjon eller tilstedeværelse av

hypotensjon og økt odds for mortalitet.

2. Studier som ser på BT ved ankomst sykehus og/eller

tilstedeværelse av hypotensive episoder

Trzeciak et al., Crit Care Med. 2009 (49)

“Significance of arterial hypotension after resuscitation from cardiac

arrest.”

Metode: Observasjonsstudie, kohort. Multisenter, inkluderer 120 intensivenheter i USA.

Inkluderte pasienter ble delt i 2 grupper: 1) Hypotensjon tilstede- 1 eller flere målinger av

SBP<90 mmHg innen 1 time etter ankomst til intensiv og 2) Hypotensjon ikke tilstede- alle

SBP ≥90 mmHg. Primærutfall er in-hospital mortalitet. Sekundærutfall er funksjonell status

21

ved utskrivelse fra sykehus. Studien inkluderer både prehospitale og inhospitale stans, noen

behandlet med TTM 32-34.

Resultater: Tilsammen 8736 pasienter ble inkludert, med total mortalitet på 50 %, og 47 %

hadde post-ROSC hypotensjon. Det var signifikant høyere mortalitet i denne gruppen

sammenliknet med de uten hypotensjon (65 vs. 37 %, p< 0.001). Av de som overlevde hadde

de med hypotensjon signifikant dårligere funksjon ved utskrivelse av sykehus enn de som

ikke hadde hypotensjon (49 % vs. 38 %, p< 0.001). Flere i gruppen hypotensive mottok

vasopressor enn de som ikke var hypotensive.

Kilgannon et al., Resuscitation 2008 (50)

“Early arterial hypotension is common in the post-cardiac arrest syndrome

and associated with increased in-hospital mortality.”

Metode: Enkeltsenter retrospektiv observasjonsstudie. Inkluderte ikke-traumatiske hjertestans

hos pasienter> 17 år og med ROSC> 20 minutter hos både PrHS og IHS. Pasientene mottok

TTM 33-34. Det ble samlet inn alle tilgjengelige blodtrykksdata de første seks timene (både

invasivt og non-invasivt). Det ble også samlet inn høyeste og laveste blodtrykksmåling for 6-

24 t, 24-48 t og 48-72 timer. Pasientene ble så delt inn i to grupper basert på om de hadde

vært hypotensive eller ikke. Hypotensjon ble definert som to eller flere systoliske

blodtrykksmålinger< 100 mmHg. Endepunkt ble definert som in-hospital mortalitet.

Multivariate log. regresjon ble benyttet for å justere for konfunderende faktorer (alder,

funksjonell status før stansen, initial rytme, TTM oppnådd mm.)

22

Resultater: Tilsammen 102 pasienter ble inkludert i studien, hvorav 66 ble definert som

hypotensive, mens 36 ble ikke. Total mortalitet var på 75 %. Det var signifikant forskjell i

mortalitet blant de som var hypotensive vs. de som ikke var det (83 vs. 58 %, p=0.01). Etter

multivariate regresjon med justering for konfunderende faktorer var eksponering for

hypotensjon en individuell faktor for økt mortalitet (OR 3.5 [95% CI 1.3 – 9.6], p =0.01).

Bray et al., Resuscitation 2014 (51)

“The association between systolic blood pressure on arrival at hospital and

outcome in adults surviving from out-of-hospital cardiac arrests of

presumed cardiac aetiology.”

Metode: Observasjonsstudie med formål å avgjøre om systolisk blodtrykk (SBP) ved

ankomst til sykehus er assosiert med overlevelse. Inkluderer voksne pasienter med PrHS og

gjenopprettet egenrytme og antatt kardial årsak. Retningslinjene deres tilstreber et SBP på 120

mmHg eller nærme pasientens normalnivåer (hvis kjent). Institusjonen tilstreber

TTM<34.5C. Det systoliske blodtrykket ved ankomst til sykehus ble brukt som variabel.

Endepunkt ble definert som overlevelse til utskrivelse. Data ble samlet over en 9-årsperiode,

fra 2003-2011.

Resultater: Tilsammen 3620 pasienter ble inkludert i studien, hvor 14% var hypotensive

(SBP<90mmHg) ved ankomst til sykehus (10% sjokkbar rytme 19% ikke-sjokkbar rytme).

For pasienter med initial sjokkbar rytme var overlevelse maksimal i gruppen med SBP 120-

129 mmHg. Etter justering for alder og faktorer ved hjertestansen som påvirker mortalitet

23

(blant annet hjertestansens varighet), viste det seg at et SBP<90 mmHg var assosiert med

lavere odds for overlevelse sammenliknet med 120 mmHg (80–89mmHg OR=0.49(95%CI:

0.24–0.95); <80mmHg OR=0.24 (95% CI: 0.10–0.61). Det viste seg også at langvarig

hjertestans før ROSC var assosiert med lavere blodtrykk ved ankomst til sykehus. For

pasienter med PEA/asystole var ikke SBP en individuell faktor assosiert med overlevelse

(disse pasientene hadde også lenger varighet av hjertestansen, lavere overlevelse og færre

faktorer assosiert med økt overlevelse).

3. Kontinuerlig monitorering med fokus på cerebral

hemodynamikk

Ameloot et al., Resuscitation 2015 (52)

“Hemodynamic targets during therapeutic hypothermia after cardiac

arrest: A prospective observational study.”

Metode: Prospektiv observasjonsstudie av PrHS- og IHS-pasienter, traumedindusert

hjertestans ble ekskludert. Pasientene ble behandlet etter institusjonens behandlingsprotokoll,

som inkluderer bl. a. TTM 33 og MAP> 65 mmHg med minst mulig farmkologisk støtte. Det

ble kontinuerlig målt cerebral oksygensaturasjon (rSO2) via near-infrared spectroskopy

(NIRS). Arteriekateter ble brukt til å måle MAP. Disse dataene (MAP, sentralvenøs

oksygenmetning (SVO2), rSO2) ble registrert hvert 15. minutt manuelt hos 29 av pasientene,

hos de resterende ble de elektronisk registrert hvert andre sekund. Endepunkt ble definert som

overlevelse med CPC 1 eller 2 etter 180 dager etter hjertestansen. Det ble så kalkulert et

gjennomsnitt av alle målte verdier de første 24 timene. Multivariate logistisk regresjon ble

benyttet for å justere for pasientvariabler som alder, initial rytme mm.

Resultater: Tilsammen 82 komatøse pasienter (IHS 15% og PrHS 85%) ble inkludert, 43

pasienter (52%) overlevde med CPC 1 eller 2 til 180 dager. Totalt 76 % døde som følge av

hjerneskade. De fleste døde etter 12 dager. Gjennomsnittlig MAP-område assosiert med best

overlevelse var 76–86 mmHg (OR 2.63, p = 0.04). SV02 assosiert med best overlevelse var

67–72% (OR 8.23, p = 0.001). Ved statistisk justering for konfunderende faktorer(multiple

24

logistisk regresjon justert for initial rytme og tidlig HLR), var gjennomsnittlig MAP (OR

3.72, p = 0.03) og gjennomsnittlig SVO2 (OR 10.32, p = 0.001) innenfor optimalområdene,

individuelle faktorer som bedret overlevelse. MAP og SV02 assosiert med best cerebral

oksygenering var hhv. 87-101 mmHg og 70-75 %. MAP> 101 var assosiert med fallende

cerebral oksygenering og SVO2.

Ameloot, Genbrugge et al., Resuscitation 2015 (46)

“An observational near-infrared spectroscopy study on cerebral

autoregulation in post-cardiac arrest patients: time to drop 'one-size-fits-

all' hemodynamic targets?”

Metode: Prospektiv observasjonsstudie av komatøse pasienter med non-traumatisk

hjertestans. Både in-hospitale og prehospitale stans. De fleste behandlet med TTM 33.

Cerebral vevsoksygenering ble målt med NIRS. Pasientene ble behandlet etter retningslinjene

om å holde MAP> 65 mmHg med væske, NA, dobutamin eller IABP. Blodtrykk ble

monitorert med et radialsikateter. Monitoreringen foregikk de første 24 timene etter ROSC.

Bra utfall ble definert som overlevelse med CPC 1-2 etter 180 dager. Det ble så sett på

sammenhengen mellom MAP og cerebral oksygenering med rSO2 hos hver av pasientene, og

det ble konstruert en Cox-modell individuelt og som et gjennomsnitt. Det ble så bedømt om

autoregulering var bevart og den optimale MAP.

25

Figur. Forklaring på Cox-modellen brukt i kalkulering av autoregulering

Sonen for bevart autoregulering etter hjertestans virker å være smalere og høyreforskjøvet.

Innenfor sonen for autoregulering, vil rSO2 være stabil pga. vasokonstriksjon og

vasodilatasjon i cerebral arterioler ved endringer i MAP. Utenfor sonen for autoregulering, vil

det forekomme lineær korrelasjon mellom rSO2 og MAP. Ved kontinuerlig integrering

mellom MAP- og rSO2-verdiene, kan man generere en korrelasjonskoeffisient (COx). Cox,

korrelasjonskoeffisienten, varierer mellom −1 og +1. Positive Cox-verdier, hvor det er positiv

og lineær korrelasjon mellom MAP og rSO2, indikerer dysfunksjonell autoregulering. Cox-

verdier nær 0 eller negative verdier, indikerer intakt autoregulering (rSO2 holder seg relativt

konstant til tross for variasjoner i MAP). Den optimale MAP vil være den MAP med lavest

Verdi av Cox (21).

Resultater: De inkluderte 51 pasienter, og 25 av disse (49%) endte med bra utfall. Cerebral

autoregulering viste seg å være svekket hos 18 pasienter (35 %) og bevart hos 33 pasienter.

Pre-eksisterende hypertensjon var vanligere hos de med svekket autoregulering (65 % vs 31

%, p = 0.02). Det var ingen andre signifikante forskjeller i baselinekarakteristika mellom de

med forstyrret eller bevart autoregulering som skulle tilsi at de hadde ulik prognose pga. dette.

I gruppen med bevart autoregulering overlevde 19/33 (57 %) med CPC 1-2 etter 180 dager,

mens i gruppen med forstyrret autoregulering overlevde 6/18(33 %) (p=0.03). Ved

multivariate logistisk regresjon var bevart autoregulering en individuell faktor for overlevelse

(OR 4.62 [1.06-20.06], p=0.04). I COX-modellen viste det seg at gjennomsnittlig optimal

MAP var 85 mmHg i gruppen for bevart autoregulering, mens optimal MAP var 100 mmHg i

pasienter med forstyrret. Det viste seg også at «tid under optimal MAP» var negativt assosiert

med overlevelse ((OR 0.97, 95% CI [0.96:0.99], p = 0.02).

26

4. Studier som inkluderer intervensjonsstrategi og TTM-

gruppe og som sammenlikner disse

Kilgannon et al., Crit Care Med 2014 (53)

“Arterial blood pressure and neurologic outcome after resuscitation

from cardiac arrest*.”

Metode: Single-senter prospektiv observasjonsstudie. Både PrHS og IHS ble inkludert og

inklusjonskriteriene var komatøse pasienter > 18 år med ROSC. Pasienter med traumeindusert

hjertestans ble ekskludert. Noen av pasientene ble behandlet med TTM33-34, hovedsaklig de

med PrHS og initial sjokkbar rytme. Det ble målt non-invasivt blodtrykk hvert 15. minutt de

første 6 timene etter ROSC. Det ble så ut ifra disse tallene kalkulert total weighted average-

MAP (TWA-MAP). Gjennom multivariabel logistisk regresjon ble det testet om det var

assosiasjon mellom økende TWA-MAP og bra nevrologisk utfall, definert som CPC- 1 eller 2

ved utskrivelse fra sykehus.

Resultater: Tilsammen 151 pasienter ble inkludert, og 29 % av disse (44/151) hadde bra

nevrologisk funksjon ved utskrivelse av sykehus. Av pasienter med TWA-MAP ≤70 mmHg

hadde 11 % bra nevrologisk funksjon ved utskrivelse. Av pasienter med TWA-MAP 71-80

mmHg hadde 37 % bra nevrologisk funksjon. Det var altså en statistisk signifikant forskjell

mellom disse to gruppene med tanke på nevrologisk funksjon (p= 0.009). Studien identifiserte

ingen statistisk signifikant forskjell mellom TWA-MAP 71-80 vs 81-90 mmHg (p=1) og

TWA-MAP 81-90 vs >90 mmHg (p=0.804). Studien viser derfor at pasienter med TWA-

MAP under 70 mmHg har dårligere nevrologisk funksjon enn de med TWA-MAP> 70

mmHg, men fant ingen forskjell i optimal MAP over denne terskelen. Studien viste derimot at

pasienter som hadde TWA-MAP> 70 mmHg uten bruk av vasopressor hadde bedre

nevrologisk utfall enn pasienter som mottok vasopressor(48 % vs. 24 %, p=0.01), men fant

ingen statistisk signifikant forskjell i nevrologisk funksjon for de som hadde TWA-MAP> 70

mmHg med vasopressor og de ≤70 mmHg uten vasopressor (24% versus 10%, p= 0.442).

27

Chiu, Lui og Tsui, Am J Emerg Med. 2017 (37)

“Impact of hypotension after return of spontaneous circulation on survival

in patients of out-of-hospital cardiac arrest.”

Metode: Retrospektiv kohortstudie fra to regionssykehus i Hong Kong. Inkluderer ikke-

traumatiske PrHS med ROSC> 20 min. Primærutfall er overlevelse til utskrivelse fra sykehus.

Også CPC ble registrert. Det ble gjort målinger av pasientenes vitalparametre de første tre

timene etter ROSC. Administrasjon av inotroper ble registrert. Det ble kalkulert TWA-MAP

og HEI (hypotensive exposure index) som eksponeringsvariabler. Det ble brukt logistisk

regresjon for å predikere overlevelse, det ble foretatt justering for konfunderende faktorer.

Resultater: Tilsammen 289 pasienter ble inkludert i studien, og 10 % overlevde til

utskrivelse fra sykehus. Median HEI etter en time for de overlevende var 0 mmHg, noe som

betyr at de fleste som overlevende ikke hadde hypotensive episoder. HEI etter en time for

ikke-overlevende var 281.8 mmHg, noe som indikerer tilstedeværelse av hypotensjon. Median

HEI etter tre timer for overlevende var også 0 mmHg, men den for ikke-overlevende var

487.1 mmHg. TWA-MAP hos de som overlevde var betydelig større enn hos ikke-

overlevende ( 102.1 vs. 72.3 mmHg, p= 0.001). Infusjon av inotroper var også mer vanlig hos

de som ikke overlevde (93.8% vs. 41.4%, p<0.001). Tilsammen 65.5 % av de som overlevde

hadde CPC-score 1 eller 2 ved utskrivelse. Studien viser dermed ikke at overlevelse øker med

bruk av inotroper. MAP og SBP var også høyere hos overlevende ved alle tidspunkt etter

ROSC. Etter justering var 3-timers HEI en individuell faktor for overlevelse (OR=0.998, 95%

CI, 0.997–1.000, p = 0.039).

28

Russo et al., Resuscitation 2017 (54)

“Impact of mean arterial pressure on clinical outcomes in comatose

survivors of out-of-hospital cardiac arrest: Insights from the University of

Ottawa Heart Institute Regional Cardiac ArrestRegistry (CAPITAL-

CARe).”

Metode: Retrospektiv observasjonsstudie hvor det ble samlet inn hemodynamiske data fra

pasienter med PrHS med initial sjokkbar rytme og GCS<8. Pasientene ble behandlet med

TTM (ukjent nivå). Datainnsamlingen begynner fra pasientene er innlagt på intensiv og

inkluderer målinger hver time de første 96 timene. Både invasive og non-invasive

blodtrykksmålinger ble inkludert. Det ble så kalkulert gjennomsnittlig MAP for de første 96

timene. Endepunkt ble definert som død og CPC≥3 ved utskrivelse fra sykehus.

Gjennomsnittlig MAP ble analysert både som kontinuerlig variabel og kategorisk variabel:

MAP<70 mmHg, 70-80 mmHg og ≥80 mmHg. Multivariabel logistisk regresjon ble benyttet

for å justere for forskjeller i alder, tilskuer-HLR og bruk av høydose vasoaktive

medisiner(definert som noradrenalin≥0.1 mcg/kg/min eller adrenalin ≥0.1 mcg/kg/min) >24

timer de første 96 h). Det ble også gjort univariabel logistisk regresjonsanalyse for å se om

alder, pre-eksisterende hypertensjon eller bruk av høydose vasoaktive medisiner var

individuelle faktorer for overlevelse.

Resultater: Totalt ble 122 pasienter inkludert i studien, og 24 % av pasientene døde, mens 32

% av de overlevende hadde dårlig nevrologisk funksjon ved utskrivelse. Tallene viser at det er

statistisk signifikans mellom MAP og død/nevrologisk funksjon. Høyere MAP var assosiert

med både økt overlevelse og bedre CPC.I gruppen med MAP<70 mmHg døde 55 % og 63 %

av de overlevende hadde alvorlig nevrologisk dysfunksjon. I 70-80 mmHg-gruppen døde 21

% og 27 % av de overlevende hadde nevrologisk dysfunksjon. I gruppen ≥80 mmHg var disse

tallene hhv. 11 % og 26 % (p-verd for mortalitet 0.001, p-verdi for nevrologisk dysfunksjon

0.02). Ved justering for alder, tilskuer-HLR og bruk av høydose vasoaktive medisiner via

multivariabel regresjon viser tallene at det er kun sammenheng mellom høyere

gjennomsnittlig MAP lavere odds for mortalitet (OR 0.66 for hver 5 mmHg økning i

gjennomsnittlig MAP; 95% CI 0.45–0.97; p = 0.035), men ikke nevrologisk funksjon (OR

0.79 for hver 5 mmHg økning i gjennomsnittlig MAP; 95% CI 0.56–1.11; p = 0.180). Studien

viste heller ingen direkte sammenheng mellom pre-eksisterende hypertensjon og økt

mortalitet eller nevrologisk dysfunksjon. Det var også en sammenheng mellom langvarig

29

bruk av høydose vasoaktive midler og høyere odds for død (OR 2.68; 95% CI 1.00–7.17; p =

0.05) og alvorlig nevrologisk dysfunksjon (OR 2.82; 95% CI 1.17–6.78; p = 0.02). Studien

viser også at høy alder har høy mortalitet til tross for økning i MAP, men ingen sammenheng

mellom pre-eksisterende hypertensjon og bruk av høydose vasopressor og økt mortalitet til

tross for økning i forhold til MAP.

Torgersen et al., Resuscitation 2013 (55)

“Haemodynamic variables and functional outcome in hypothermic patients

following out-of-hospital cardiac arrest.”

Metode: Observasjonsstudie. Inkluderer komatøse PrHS-pasienter> 18 år behandlet med

TTM 32 i 24 timer. Hemodynamiske data ble samlet inn retrospektivt for de første 24 timene

etter ankomst til intensiv. Endepunkt ble definert som CPC-score etter 28 dager med CPC 1-2

definert som bra utfall. Utfallet ble vurdert ved å gå gjennom pasientjournaler. De

hemodynamiske dataene ble samlet inn og det ble regnet ut tidsintegraler som tok i

betraktning hvor lenge pasientene hadde de forskjellige målingene. Også medikamentbruk ble

registrert. Det ble jusert for konfunderende faktorer.

Resultater: Tilsammen ble 134 pasienter inkludert, og 67 pasienter (50 %) hadde god

nevrologisk funksjon dag 28. Pasienter med dårlig utfall hadde lengre tidsintervall før start av

AHLR, presenterte oftere med ikke sjokkbar rytme, hadde mer langvarig HLR og var generelt

sykere (indikert med høyere simplified acute physiology score (SAPS2)) enn de med bra

utfall. De med bra utfall hadde signifikant lavere hjertefrekvens (HF) enn de med dårlig utfall

(66 vs. 73, p= 0.04). Det var ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig systolisk blodtrykk

(102 vs. 105, p= 0.36) og MAP (72 vs. 74, p= 0.31) mellom de to gruppene. Flere i gruppen

med dårlig utfall mottok noradrenalin ( 17 [25.4%] vs. 9 [6%]; p = 0.02) og større doser

noradrenalin (128 [56–1004] vs. 13 [2–162] g h−1; p = 0.03) enn de med bra utfall. Mean

perfusjonstrykk (MAP-CVP) (OR = 1.001, p = 0.04) og cardiac index-tidsintegral(OR =

1.055, p = 0.04) var individuelle faktorer assosiert med dårlig utfall dag 28 og høyere verdier

indikerer dårlig utfall.

30

Huang et al., Resuscitation 2017 (56)

“Association of hemodynamic variables with in-hospital mortality and

favorable neurological outcomes in post-cardiac arrest care with targeted

temperature management”.

Metode: Prospektiv observasjonsstudie som så på sammenheng mellom hemodynamiske

variabler som var assosiert med overlevelse. Den inkluderer voksne pasienter med prehospital

hjertestans eller hjertestans i akuttmottak med ROSC>20 minutter. Pasientene ble behandlet

med TTM ned til 33 °C og mottok invasiv monitorering bl.a med femoraliskateter. Målinger

etter 3, 12, 24 og 48 timer etter ankomst til intensivavdeling. Endepunkt ble definert som

overlevelse med CPC 1-2 ved utskrivelse.

Resultater: Tilsammen ble 95 pasienter inkludert i studien. Av disse overlevde 54 (57 %),

mens bare 21 (22 %) overlevde med CPC 1-2. Ved Cox-regresjon var hjertefrekvens > 93 per

min. ved 24 timer og lav gjennomsnittlig MAP ved 36 t og 48 t individuelle faktorer assosiert

med in-hospital mortalitet (p< 0.05 ved Cox-regresjon) (Hazard ratio 0.85, CI 0.80-0.90,

p=0.0000). Gjennomsnittlig MAP≥90mmHg var assosiert med størst sannsynlighet for

overlevelse de første 36 og 48 timer. Logistisk regresjon viste at MAP mellom 84–110 mm

Hg ved 48 timer var assosiert med bra nevrologisk funksjon ved utskrivelse (p < 0.05).

31

Bro-Jeppesen et al., Crit Care Med. 2015 (57)

“Hemodynamics and vasopressor support during targeted temperature

management at 33°C Versus 36°C after out-of-hospital cardiac arrest: a

post hoc study of the target temperature management trial*”

Metode: Multisenter observasjonsstudie som inkluderte 36 intensivenheter i 10 land og besto

av etteranalyse av data fra en randomisert studie på TTM fra 2013 hvor pasienter ble

randomisert til TTM 33 og TTM 36 . Pasientene ble dikotomert til en høydose vasopressor-

gruppe og en lavdose vasopressor-gruppe basert på Sequential Organ Failure Assessment

Score (SOFA) på hhv. 4 eller ≤3. MAP, hjertefrekvens (HF) og laktat ble registrert ved

spesifikke tidspunkt opp til 36 timer post-ROSC. Endepunkt ble definert som 30-dagers og

180-dagers mortalitet, samt CPC-score ved disse tidspunktene.

Resultater: Tilsammen 456 pasienter ble inkludert I høydose vasopressor-gruppen og 464 i

lavdose-gruppen. TTM33-gruppen hadde lavere HF og høyere laktatverdier enn TTM36-

gruppen, ingen signifikant forskjell i MAP. Flere i TTM33-gruppen hadde behov for høydose

vasopressor enn TTM36-gruppen (54 % vs. 45 %, p = 0.03) Tallene viser også at pasientene i

høydosegruppen hadde høyere 30-dagers mortalitet (53% vs 34 %, p<0.0001) enn

lavdosegruppen. Også signifikant forskjell i 180 dagers mortalitet og CPC-score (tall ikke

vist). Hazardratio for for 30-dagers mortalitet hos pasienter som fikk høy dose vasopressor I

intervensjonsperioden var 1.38 (95% CI, 1.11–1.71; p=0.004) i en multivariabel modell som

justerte for TTM-gruppe, demographics, prehospitale faktorer og komorbiditet. Hazardratio

for 30-dagers mortalitet og når justert for TTM-gruppe, kjønn, alder og prehospitale

risikofaktorer( bevitnet stans, tidlig start av HLR, initial rytme og tid til ROSC ), viser at en

32

MAP <65 mmHg er assosiert med økt 30-dagers mortalitet. Pasientene som trengte høyere

doser vasopressor var eldre, hadde ikke «bystander CPR», lengre tid til ROSC og høyere

laktatverdier.

Laurikkala et al., Resuscitation 2016 (58)

“Mean arterial pressure and vasopressor load after out-of-hospital cardiac

arrest: Associations with one-year neurologic outcome.”

Metode: Tilsammen 21 intensivenheter i Finland var inkludert I denne prospektive

observasjonsstudien. Utfall ble målt etter CPC etter ett år, med et bra nevrologisk utfall

definert av CPC 1 og 2, og dårlig utfall CPC 3-5. CPC-score ble vurdert av en blindet

nevrolog via samtale med pasienten selv eller pårørende/pleiearbeidere. Inkluderer PrHS-

pasienter >18 år. Hemodynamiske data og vasopressordoser ble samlet i 1-, 2, eller 5-

minutterintervaller, det ble så beregnet TWA-MAP. Det ble justert via multivariabel regresjon

for konfunderende faktorer som alder, komorbiditet og faktorer ved resuscitering (bevitnet

stans, tidlig start av HLR, initial rytme, tid til ROSC) som kunne påvirke resultatet. TWA-

MAP og vasopressordose ble så sett i sammenheng mellom nevrologisk funksjon.

Resultater: Totalt ble 412 pasienter inkludert, og 169 pasienter (41%) hadde bra nevrologisk

utfall, mens 243 hadde dårlig utfall. Median for totaltid for MAP< 70 mmHg var ulik for

gruppene, hhv. 17 minutter i gruppen med bra utfall og 31 minutter for gruppen med dårlig

utfall de første seks timene (p= 0.03). MAP og vasopressor- bruk de første seks timene:

Pasienter med dårlig utfall hadde lavere gjennomsnittlig- og minimums-MAP enn de med bra

33

utfall (hhv. 84 vs. 87 mmHg, p. 0.03 og 61 vs 58 mmHg, p< 0.01). Ingen forskjell i

vasopressordoser. Etter multivariabel regresjon var det bare minimums MAP som var en

uavhengig faktor for utfall. MAP og vasopressorbruk de første 48 timene: Gjennomsnittlig

(80 mmHg vs. 82 mmHg, p = 0.03) og laveste (47 mmHg vs. 53 mmHg, p < 0.01) MAP var

lavere hos de med dårlig vs. bra utfall. Etter multivariabel regresjon var TWA-MAP, minste

målte MAP og vasopressordoser ikke assosiert med utfall.

Janiczek et al., Shock 2016 (59)

“Hemodynamic Resuscitation Characteristics Associated with Improved

Survival and Shock Resolution After Cardiac Arrest.”

Metode: Retrospektiv observasjonsstudie. Inkluderer 118 pasienter på intensivenhet. Det ble

sett på sammenheng mellom resusciteringsmetode (vasopressor eller væske) og overlevelse,

for å kunne vurdere hvilken strategi i behandlingen som er mest gunstig. Det ble sett på

sammenhengen mellom gjennomsnittlig MAP, vasopressor-forbruk definert som kumulativ

vasopressor-index (CVI) og intravenøs væskeforbruk. Endepunkt ble definert som overlevelse

til utskrivelse, CPC 1-2 og laktatclearance. Inkluderer både PrHS og IHS. Pasientene ble delt i

fire resusciteringsgrupper avh. av behandlingsstrategi: høy/lav væske og høy/lav vasopressor.

Væske> 700 ml ble definert som høyt de første seks timer, mens gjennomsnittlig CVI≥1 de

første seks timer ble definert som høy vasopressorbruk.

Resultater: Av 118 inkluderte pasienter overlevde 55 (46 %) til utskrivelse. Av disse hadde

21 pasienter (18 %) bra nevrologisk funksjon. Det var ingen signifikant forskjell i baseline

(initiale målinger) og seks-timers gjennomsnittlig MAP hos de fire resusciteringsgruppene,

men baseline-variablene hinter om at høy væske/vasopressor-gruppen hadde mest grad av

sjokk, mens lav væske/vasopressor-gruppen hadde minst grad av sjokk. Det var signifikant

høyere overlevelse i høy væske/lav vasopressor-gruppen (14/19, 74%) sammenliknet med lav

væske /høy vasopressor-gruppen(6/21, 29%, p= 0.024). Uavhengig av væskebehandling, var

høy vasopressorbruk assosiert med redusert overlevelse til utskrivelse(lav væske: OR 0.261,

høy væske OR 0.247). Ved justering for andre kjente konfunderende faktorer så viste det seg

at høy gjennomsnittlig CVI de første 6 timene var assosiert med høyere mortalitet uavhengig

av væskeforbruk.

34

Young et al., Resuscitation 2015 (60)

“Higher achieved mean arterial pressure during therapeutic hypothermia is

not associated with neurologically intact survival following cardiac arrest.”

Metode: Forfatterne av denne obervasjonsstudien ønsket å finne ut om høyere MAP under

TTM til 32-34 grader celcius er assosiert med økt overlevelse med god nevrologisk funksjon.

Deres retningslinjer tilstreber et MAP-mål på 80-90 mmHg (høyere enn andre institusjoner).

Det ble samlet inn alle MAP-målinger, forkortet AMAP og NIMAP ( invasiv og non-invasiv)

og vasopressordoser under TTM. Det ble definert en «baseline MAP» som var et

gjennomsnitt av de første fem målingene og en «oppnådd MAP» som et var et gjennomsnitt i

perioden pasienten var mest hemodynamisk stabil (lavest SOFA-score). Primærendepunkt ble

definert etter CPC-score ved oppfølgning. Bra utfall definert som CPC 1-2. Også overlevelse

ble analysert.

Resultater: Overlevelse med god nevrologisk funksjon ble observert hos 73 av 188 (38.8%)

inkluderte pasienter (80 % PrHS) ved utskrivelse fra sykehus, og hos 48/162 (29.6%)

pasienter ved en median oppfølgingstid på tre måneder. Pasienter som presenterte med sjokk

(definert som SBP<90 eller behov for vasopressor) hadde lavere baseline MAP ved initiering

av TTM (81 vs. 87 mmHg; p = 0.002), men hadde samme oppnådd MAP under TTM (80.3

versus 83.7 mmHg; p = 0.11) sammenliknet med de uten sjokk. De som presenterte med sjokk

ved ankomst hadde lavere sannsynlighet for overlevese enn de uten (18 % vs. 52%; p <0.001).

Vasopressorbruk blant alle pasientene var vanlig (84.6 %) og var ikke assosiert med økt

mortalitet (55 % overlevelse til utskrivelse uten, 40 % overlevelse med, p= 0.14). Ved

multivariabel analyse som justerte for alder, initial rytme, tid til ROSC, baseline NIMAP

(84.2 mmHg) var det ingen sammenheng mellom oppnådd MAP under TTM og dårlig

nevrologisk funksjon ved utskrivelse(OR 1.28, 95% CI 0.40–4.06; p = 0.87) eller ved

35

oppfølgning (OR 1.09, 95% CI 0.32–3.75; p = 0.976) (resultater kun vist for NIMAP, men

funnene var de samme for AMAP).

Beylin et al., Intesive Care Med. 2013 (61)

“Higher mean arterial pressure with or without vasoactive agents is

associated with increased survival and better neurological outcomes in

comatose survivors of cardiac arrest.”

Metode: Retrospektiv observasjonsstudie. Studien inkluderer komatøse pasienter behandlet

med TTM 33. Inkluderer både PrHS og IHS som ble fraktet til institusjonen innen seks timer.

Hemodynamiske data og data på bruk av vasoaktive midler (definert som forskrevet ved gitt

tidspunkt) ble samlet inn retrospektivt ved gjennomgang av pasientjournaler. Tidspunkter ble

definert som 1, 6, 12 og 24 timer etter ROSC. Endepunkt ble definert som overlevelse ved

utskrivelse, med CPC-score 1 eller 2 som sekundærutfall. Insistusjonens behandlingsmål for

MAP er fra 80-100 mmHg.

Resultater: Tilsammen 168 pasienter ble inkludert i studien, 75 (45 %) overlevde. Totalt

hadde 35 % CPC 1 eller 2 (58/168). Av de som overlevde hadde dermed (58/75) 77 % bra

nevrologisk funksjon. Overlevende hadde høyere MAP enn ikke-overlevende ved alle

tidspunkt. Det viste seg at høyere vasopressorbruk hadde sterk assosiasjon med dødelighet på

alle tidspunkt når justert for konfunderende faktorer(no/low flow time, bystander CPR, initial

rytme) ved baselinekarakteristika (OR hhv. 0.42, 0.44, 0.66 og 0.55). Det var også assosiasjon

mellom økt vasopressorbruk og dårlig nevrologisk funksjon når justert for konfunderende

faktorer (OR ikke oppgitt).

Pga. sterk korrelasjon mellom vasopressor og dårlig utfall, ble det justert for dette. Resultatet

da var at overlevende hadde høyere MAP enn ikke overlevende ved alle tidspunkt, unntatt 12

timer; 1 t (96 vs. 84 mmHg, p=0.0001), 6 t (96 vs. 90 mmHg, p = 0.014) og 24 t (86 vs. 78

mmHg, p = 0.15). Resultatene viser også at blant overlevende var det ingen signifikant

forskjell i MAP avhengig om de fikk vasopressor eller ikke.

Blant de som fikk vasoaktive midler, var det statistisk signifikant forskjell i MAP blant

overlevende og ikke-overlevende ved 1 t (97 vs. 82 mmHg) and 6 t (94 vs 87 mmHg) etter

ROSC (p <0.0001, p = 0.05). Samme funn også når CPC ble definert som utfall. I motsatt

36

ende, i gruppen av de som ikke mottok vasoaktive midler, så var det ingen signifikant

forskjell i MAP mellom overlevende og ikke-overlevende.

5. Patofysiologisk studie

Van den Brule et al., Resuscitation 2017 (62)

“Middle cerebral artery flow, the critical closing pressure, and the

optimal mean arterial pressure in comatose cardiac arrest survivors-An

observational study.”

Metode: I denne studien ble komatøse pasienter med hjertestans og under behandling med

mild TTM, studert med transkranial Doppler. De ble sammenliknet med 10 normale

kontroller. Mean flow velocity (MFV), cerebral vaskulær motstand (CVM) og critical closing

pressure (CrCP) ble beregnet.

Resultater: Kort oppsummert viser resultatene fra denne lille studienn (n=11 pasien) at MFV

var lik mellom de som overlevde og de som ikke overlevde ved ankomst, men økte mer hos

ikke-overlevende ved senere stadier. MFV var signifikant lavere hos hjertestanspasientene

sammenliknet med kontrollene. Det samme mønsteret fant man ved kalkulering av CVM.

Hjertestanspasientene hadde høyere CVM enn kontrollene. Det skjedde en gradvis reduksjon i

CVM påfølgende timer, men med mer reduksjon hos ikke-overlevende. CrCP var også høyere

37

hos hjertestanspasientene, høyest hos de overlevende. Det var ingen signifikant forskjell i

MAP eller vasopressordoser hos overlevende og ikke-overlevende.

6. Metodeartikkel som beskriver en RCT som er under

gjennomføring

Ameloot et al., American Heart Journal 2017 (63)

“Mean arterial pressure of 65 mm Hg versus 85-100 mm Hg in comatose

survivors after cardiac arrest: Rationale and study design of the

Neuroprotect post-cardiac arrest trial.”

Metode: Dette er en RCT som er under gjennomføring og har som formål å finne ut om å øke

MAP opp til 85-100 mmHg og SV02 65-75 % med farmakologisk støtte, reduserer cerebral

iskemi (målt med NIRS) og bedrer funksjon hos pasienter med PrHS, sammenliknet med

nåværende standardbehandling med en MAP på 65 mmHg. Pasientene behandles med TTM

33. Denne studien vil da, med sine begrensninger, øke kunnskapen om en høy MAP er

gunstig pga. at det optimaliserer cerebral perfusjon. Primærendepunktet skal være grad av

38

cerebral iskemi vurdert med MR dag fire-fem etter hjertestansen. Overlevelse og CPC-score

defineres som sekundærendepunkt. Studien vil fokusere på de første 36 timene etter ankomst

til intensivavdeling. Det sier seg selv at behandlerne ikke kan være blindet, men alle som

vurderer utfall vil være blindet.

39

4. Diskusjon

Pasienter etter hjertestans har, med tanke på sitt utgangspunkt at hjertet har stoppet av

forskjellige årsaker, dårlig prognose. Sannsynligheten for å dø eller ende opp med

nevrologiske sekveler etter en hjertestans er høyere enn å overleve nevrologisk intakt (5,6).

Grunnen til dette tilskrives den unike patofysiologiske prosessen som skjer i kroppen etter en

hjertestans (8). En av de viktigste årsakene til høy dødelighet og redusert funksjonalitet, er

hjerneskaden, som oppstår pga. den uttalte iskemien under hjertestansen (32). Men en rekke

patofysiologiske prosesser etter at pasienten har fått gjenopprettet egensirkulasjon, kan videre

forverre hjerneskaden. Disse såkalte sekundærskadene inkluderer intravaskulær

mikrotrombosering og vasokonstriksjon, med sekundær økning i CVM og redusert MFV (21).

Autoreguleringen er ofte forstyrret, som regel høyreskiftet (22). Nettopp på grunn av disse

patofysiologiske prosessene, er det økende interesse for hemodynamikk og blodtrykk etter

hjertestans, i håp om å identifisere faktorer i post-resusciteringsfasen som virker

nevroprotektivt. Blodtrykk er en av disse faktorene som er studert.

Det er derfor gjort en rekke observasjonsstudier på temaet, noe søket mitt avdekket. Både

prospektive og retrospektive observasjonsstudier er inkludert, det ble funnet mest av

sistnevnte.

Det er stor heterogenitet mellom mange av studiene, hva gjelder pasientpopulasjoner,

definisjonen av eksponering av blodtrykk, variasjon av når i post-resusciteringsfasen de har

gjort målinger og hyppigheten av målingene. Noen måler SBP, andre måler MAP, mens andre

benytter tilstedeværelse av hypotensive episoder som eksponering. Andre igjen bruker HEI

eller TWA-MAP som mål på eksponering. Noen inkluderer intervensjonsdata, andre ikke. De

fleste av studiene er også relativt små og kun utført på ett sykehus, hvor retningslinjene

varierer mellom sykehusene, slik at det er vanskelig å dra sikre konklusjoner basert på disse

studiene. Dette poengteres i oversiktsartikkelen av Bhate et al. (45). Allikevel, viser syv av ni

studier en sammenheng mellom høyere blodtrykk og bedre utfall. I disse studiene var det

enten en assosiasjon mellom høyere MAP og god nevrologisk funksjon eller tilstedeværelse

av hypotensjon og økt odds for mortalitet. . Men, det er fortsatt uklart om pasienter med

lavere MAP er en gruppe pasienter med mer alvorlig grad av PHSS og dermed dårligere

prognose, hvor det heller ikke hjelper å øke blodtrykket ytterligere. Man trenger helt klart

flere studier om dette, både eksperimentelt for å forstå de patofysiologiske mekanismene

bedre, samt større kliniske prospektve studier, og aller helst gode RCTer.

40

Hypotensjon og sjokk er en vanlig klinisk manifestasjon av post-hjertestanssyndrom (49), og

oppstår ofte umiddelbart post-ROSC, og skyldes enten kardiogent sjokk, vasogent sjokk, eller

en kombinasjon av disse (8). Jeg avdekket flere studier som fant en sammenheng mellom

tidlig post-ROSC hypotensjon og utfall, hvor alle studiene fant at eksponering for

hypotensjon tidlig i post-resusciteringsfasen, enten ved ankomst til sykehus eller i løpet av de

første timene på intensiv, er assosiert med negativt utfall, enten i form av økt mortalitet eller

dårlig nevrologisk funksjon hos de som overlevde(49–51). Laurikkala et al. og Young el al.,

kom til liknende konklusjoner. Førstnevnte studie fant at hypotensjon de første seks timene

post-ROSC var en individuell faktor assosiert med dårlig nevrologisk funksjon etter ett år,

mens TWA-MAP ikke var en induviduell faktor assosiert med endepunktet (58). Sistnevnte

studie fant sammenheng mellom sjokk ved ankomst sykehus og dårlig utfall, men fant ikke at

høyere oppnådd MAP under TH var relatert til bedre nevrologisk funksjon (60). Chiu et al.

viste at hypotensive episoder innen tre timer post-ROSC, definert som HEI, var assosiert med

økt mortalitet. TWA-MAP var også signifikant høyere hos overlevende enn hos ikke-

overlevende (102 vs 72 mmHg) (37). På grunn av studienes observasjonelle design, er det

allikevel vanskelig å si om hypotensjonen i seg selv er årsaken til økt mortalitet og dårlig

nevrologisk funksjon hos de som overlever, eller om disse pasientene representerer en gruppe

med mer alvorlig form for PHSS og dermed dårlig prognose. Det kan være at hypotensjonen

er et resultat av mer alvorlig myokardial dysfunksjon og reperfusjonsrespons, som et resultat

av mer ugunstig resuscitering og flere prehospitale risikofaktorer (37).

Ser man på studiene til Trzeciak et al. og Kilgannon et al. (2008) har de ikke tatt i betraktning

viktige prehospitale faktorer assosiert med dårlig prognose. Blant annet ser man i den store

registerstudien fra Trzeciak et al. med over 8000 pasienter at de med hypotensjon er eldre og

har mer komorbiditet, faktorer assosiert med dårligere prognose (64). Et annet eksempel er

«tid til ROSC», dvs. hjertestansens varighet, som er sterkt assosiert med dårlig prognose og

hypotensjon post-ROSC (49,50). Eksempelvis viste en studie fra 2008 av Oddo et al., at

langvarig hjertestans før ROSC (cut-off 25 min) var en sterk prognostisk faktor assosiert med

økt mortalitet (65). De fant også at sjokk ved ankomst sykehus ikke var en individuell faktor

assosiert med økt mortalitet, når justert for denne faktoren. En annen studie av Müllner et al.

fra 1996, har også gjort liknende observasjoner (66). De fant at pasienter med høyere initialt

BT post-ROSC, også hadde kortere varighet av hjertestansen. I tillegg fant de ingen

sammenheng mellom hypotensjon innen 5 min etter ROSC og nevrologisk funksjon. Derimot

så de at pasienter som hadde høyere gjennomsnittsblodtrykk de første to timene etter ROSC

41

var en individuell faktor assosiert med bra nevrologisk funksjon. Bray et al. gjorde også

liknende funn i deres studie, ved at pasienter med langvarig stans før ROSC hadde lavere BT

ved ankomst sykehus (51). Bray et al. har i motsetning til de to andre studiene over justert for

«tid til ROSC» og fant en sterk assosiasjon mellom SBP<90 mmHg ved ankomst sykehus og

økt odds for mortalitet hos pasienter med initial sjokkbar rytme. De fant maksimal overlevelse

ved initalt SBP mellom 120-129 mmHg hos denne gruppen. De fant derimot ingen

sammenheng mellom BT og utfall hos pasienter med PEA/asystole, denne gruppen hadde

også lenger varighet av hjertestansen og færre faktorer assosiert med økt overlevelse. Selv om

det bare blir spekulasjon, så kan dette tolkes som at hos pasienter med en høyrisikoprofil for

dårlig prognose, så spiller ikke BT inn, og justering hjelper ikke, mens hos de med mindre

prehospital risiko, er BT en av flere faktorer som kanskje kan påvirke utfallet. Men, det er

heller ikke utenkelig at det eksisterer en form for behandlersbias i noen av disse studiene, mtp.

at noen av de hypotensive pasientene ble ansett som terminale ved ankomst, og av den grunn

mottok mindre aggressiv resuscitering og dermed hadde høyere sannsynlighet for eksponering

for hypotensjon (49). Studiene over nevner heller ikke om pasientene var komatøse eller

våkne ved ankomst sykehus. Våkne pasienter, som selvfølgelig har god prognose, har gjerne

høyere BT enn komatøse.

Man kan derfor si at det er en viss sannsynlighet for at hypotensjon kan være en

konfunderende faktor for prehospitale risikofaktorer assosiert med ugunstig prognose.

På den annen side har det ved iskemiske hjerneslag vist seg at hypotensjon er assosiert med

økt hjerneskade på grunn av forverring av cerebral iskemi (67). Trekker man paralleller

mellom den regionale iskemi-og reperfusjonsresponsen man ser ved iskemisk hjerneslag og

den globale iskemi- og reperfusjonsresponsen etter hjertestans, er det ikke usannsynlig at

hypotensjon kan lede til økende sekundærskade ved hjertestans (53). Dette argumentet styrkes

videre av at cerebral autoregulering ofte er forstyrret etter hjertestans (22). Hjernen mangler

derfor sin normale innebygde regulator for blodtilførsel, noe som kan gjøre hjernen svært

sårbar for fall i BT. Det har av den grunn blitt foreslått at høyere BT fører til bedre utfall (46),

men dette er ennå ikke vist i prospektive kliniske studier.

Foruten sammenhengen mellom hypotensjon og sjokk tidlig i post-resusciteringsfasen, har

flere retrospektive studier funnet en sammenheng mellom høyere BT og bra utfall. Den

generelle tendensen er at høyere BT er assosiert med bedre prognose. Russo et al. fant at

høyere gjennomsnittlig MAP de første 96 timene post-ROSC var assosiert med økt

42

overlevelse og bedre nevrologisk funksjon hos pasienter med initial sjokkbar rytme behandlet

med TTM, men fant kun assosiasjon med redusert mortalitet etter justering for baseline. Størst

assosiasjon med dårlig utfall fant de ved MAP<70 mmHg, altså borderline-hypotensjon (54).

Huang et al. identifiserte at det optimale MAP-området for god nevrologisk funksjon var

mellom 84 og 110 mmHg, men at gjennomsnittlig MAP>90 mmHg var assosiert med størst

sannsynlighet for overlevelse de første 36 og 48 timene (56). Post hoc-analysen av Bro-

Jeppesen et al. fant at MAP<65 mmHg de første 36 timene post-ROSC var assosiert med økt

30-dagers mortalitet (57), mens studien av Beylin et al. fant at de som overlevde hadde

gjennomsnittlig MAP 90-100 mmHg de første 6 timene (61). De fleste av disse retrospektive

studiene finner derfor at høyere MAP enn det som er anbefalt i dagens retningslinjer (20,48)

er assosiert med bedre overlevelse. Men, det er mange konfunderende faktorer her. Noen av

studiene har kun inkludert komatøse pasienter eller pasienter med GCS<8 (54), mens andre

studier ikke spesifiserer mellom våken eller komatøs. Det finnes mest sannsynlig også en

rekke andre konfunderende faktorer. Disse kan kun justeres for hvis de er inkludert i

baselinetallene. En faktor som ikke er nevnt i noen av studiene er kvaliteten på HLR (hands

off-tid, ETCO2), som også vil påvirke resultatet. Fremtidige, prospektive studier på

hjertestans burde inkludere dette i dataene sine.

Ameloot et al. publiserte i 2015 to interessante studier som fokuserer på cerebral

hemodynamikk. De kom også til liknendene konklusjoner som flere av studiene over, nemlig

at et behandlingsmål for MAP rundt 65 mmHg ikke er optimalt De introduserte bruken av

NIRS for å monitorere cerebral vevsoksygenering for så å kalkulere optimal MAP.

Ved hjelp av denne teknologien klarte de i den ene studien å identifisere at optimal MAP mtp.

overlevelse var 76-86 mmHg, mens de oppnådde optimal cerebral oksygenering ved MAP 87-

101 mmHg. De fant også fallende cerebral oksygenering og SV02 ved MAP> 101 mmHg,

noe som kan tolkes som at hjertet belastes for mye over dette punktet (52), og at hjerte og

hjerne antakelig har ulike optimale BT-nivåer. Den andre studien viser at forstyrret og

høyreskiftet cerebral autoregulering er vanlig etter hjertestans, og mange av disse pasientene

har pre-eksiterende hypertensjon (46). Pasienter med forstyrret/høyreskiftet autoregulering

har dårligere prognose og disse pasientene har fordel av et høyere blodtrykk enn de med

bevart autoregulering (optimal MAP hhv. 100 og 85 mmHg). De diskuterer om et MAP-mål

på 65 mmHg er for lavt for optimal cerebral perfusjon (hos begge grupper) og forfatterne

foreslår at individuelle mål for MAP er det optimale. Disse to studiene viser at post-

hjertestanspasienter er en høyrisikogruppe for å utvikle sekundær iskemisk hjerneskade pga.

43

cerebral hypoperfusjon som et resultat av forstyrret autoregulering. Disse pasientene kan

derfor ha fordel av høyere MAP for å bevare cerebral perfusjon. Samtidig er hjertet svekket,

og kan ha fordel av reduksjon av afterload for å bevare slagvolum. Det optimale BT vil være

det som sørger for optimal cerebral perfusjon, uten å legge for mye belastning på hjertet.

Dette belyser det faktum at det optimale BT antakelig er individuelt. Det trengs mer forskning

på bruken av slike non-invasive metoder for å beregne det individuelle, optimale BT og om

intervensjon for å oppnå BT innenfor hjernens autoregulatoriske sone, fører til bedre

prognose.

Men igjen, dette blir bare spekulasjoner. Hjertestanspasienter er en svært heterogen gruppe

pasienter hva gjelder komorbiditet, underliggende etiologi og alvorligheten av PHSS. En

pasient med et uttalt infarsert og sviktende hjerte må åpenbart håndteres mer forsiktig hva

gjelder BT for å unngå stress på hjertet, sammenliknet med en pasient som har gått i stans

pga. hypovolemi eller hypoksi. Det vil kanskje derfor være hensiktsmessig å ta årsaken til

hjertestansen i betraktning når man skal titrere seg opp til et passende BT. Dette poengteres

også i retningslinjene (20). Fremtidige, prospektive studier på BT post-ROSC burde se på

samme diagnose-grupper, siden ulike grupper mest sannsynlig har fordel av ulike BT.

Selv om majoriteten av studiene i litteratursøket fant en sammenheng mellom BT og utfall,

var det også to studier som ikke observerte denne sammenhengen; studiene av Janiczek et al.

(59) og Torgersen et al (55). Torgersen et al. fant ingen assosiasjon mellom MAP eller SBP

og utfall, men fant en svak assosiasjon mellom økt perfusjonstrykk (MAP-CVP), økt CI og

økt frekvens og dose vasopressor(noradrenalin) og dårlig utfall. De foreslår at noradrenalin-

indusert økning i MPP og CI resulterer i dårlig nevrologisk funksjon. Forfatterne poengterer

allikevel at det er usikkert om disse funnene fører til dårlig utfall, eller om de er en markør på

større hjerneskade og at hyperperfusjon er en mekanisme i kroppen ved slike skader.

Andre studier har heller ikke sett sammenheng mellom høyere blodtrykk og bedre endepunkt.

I studien til Sunde et al. viste det seg at etter innføring av behandlingsprotokollen, som

inkluderte mer bruk av pressor/inotropi, mer målrettet behandling og en totalt sett bedre

behandlingsplan med fokus, PCI og TTM 32-34 at det ikke var forskjell i blodtrykk hos de to

gruppene, verken ved ankomst til sykehus, etter 12 timer eller etter 24 timer (14).

Det er derfor fortsatt store kunnskapshull hva gjelder cerebral hemodynamikk post-ROSC. En

rekke faktorer spiller inn. En teori er at cerebral blodtilførsel (CBF) blir direkte avhengig av

cerebralt perfusjonstrykk (CPP) som igjen er avhengig av MAP (CPP=MAP-ICP), gitt at det

44

intracerebrale trykket ikke er økt (8). Hvis det er sannhet i dette, er adekvat MAP helt

essensielt for tilstrekkelig cerebral perfusjon. I tillegg foreslår en eksperimentell dyrestudie på

hunder at induksjon av hypertensjon post-ROSC, virker nevroprotektivt (68). Antakelig er det

ikke så enkelt. Reguleringen av blodtilførsel til hjernen en kompleks prosess, der mange

faktorer spiller inn. Mye er ukjent. Både metabolitter (69), oksygen (70), karbondioksid (71)

bidrar til å regulere blodtilførsel. Det er kjent at både hypoksi og hyperkapni forårsaker

vasodilatasjon i cerebrale arterioler. Nevronale nettverk og astrocytter har også vist seg å være

viktige regulatorer av CBF basert på hjernens energibehov (72). Reguleringen av CBF er

derfor multifaktoriell. Det er dermed ikke sikkert at høyere trykk og flow nødvendigvis betyr

bedre funksjon og beskyttelse for hjernen eller mer substrat og energi inn til hjernecellene.

Man kan ikke basert på disse studiene konkludere med om høyere BT hos de som har bedre

prognose, er et resultat av resuscitering eller en mindre alvorlig grad av post-

hjertestanssyndrom. Høyere BT kan sådan være et uttrykk for mindre alvorlig hjerneskade,

mindre eller ingen myokardial dysfunksjon og mindre «sepsis-liknende tilstand» og ikke et

resultat av intervensjon. Motsatt kan lavt blodtrykk, hypotensjon eller kardiogent sjokk være

uttrykk for mer alvorlig PHSS, og dermed dårlig prognose. Det er med andre ord usikkert om

bruk av intervensjon for å øke MAP, vil føre til økt overlevelse og mindre nevrologiske

sekveler. Derfor trengs det mer forskning for å se på denne sammenhengen.

Det finnes en rekke observasjonsstudier som har sett på sammenheng mellom BT og

intervensjon, og som inkluderer intervensjonsdata i resultatene sine.

Studien til Kilgannon et al. (2014) hadde et interessant funn i relasjon til dette (53). I tillegg

til å finne at en terskel ved TWA-MAP<70 mmHg de første seks timene post-ROSC var

assosiert med dårlig nevrologisk funksjon, fant de at de som var i stand til å opprettholde

adekvat MAP (TWA-MAP>70 mmHg) uten bruk av vasopressor hadde bedre nevrologisk

funksjon enn de som mottok vasopressor. De fant ingen statistisk signifikant forskjell i

nevrologisk funksjon hos de som opprettholdt adekvat MAP med pressor vs. de som var

under denne terskelen uten bruk av pressor. En mulig tolkning av disse funnene, er at hvis

kroppen er i stand til å opprettholde adekvat perfusjonstrykk uten hjelp av pressor post-

ROSC, er dette assosiert med god nevrologisk funksjon, mens bruk av pressor ikke bidrar til å

optimalisere cerebral perfusjon og dermed føre til bedre nevrologisk funksjon.

Beylin et al. kom derimot til en litt annen konklusjon(61). De fant også en sammenheng

mellom høyere BT og gunstig nevrologisk utfall, og en sterk sammenheng mellom

45

vasopressorbruk og økt mortalitet og nevrologisk dysfunksjon. De fant at de med bra utfall lå

i MAP mellom 90-100 mmHg de første timene post-ROSC. Når de justerte for

vasopressorbruk, fant de at de som ikke responderte på vasopressor, dvs. de som var

hemodynamisk ustabile til tross for vasopressor, var den gruppen som hadde høyest

mortalitet. Gruppen som mottok vasopressor (les: hemodynamisk ustabile), som derimot

responderte på dette de første seks timene, viste seg derimot å ha større sjanse for overlevelse.

Blant de som ikke mottok vasopressor (les: hemodynamisk stabile), var det ingen signifikante

forskjeller i MAP mellom de som døde og de som overlevde og blant overlevere var det ikke

signifikant forskjell i MAP avhengig om de mottok pressor eller ikke. Ut i fra disse tallene

kan man derfor spekulere med at høyere MAP er nødvendig, men ikke tilstrekkelig for

overlevelse og at hvis man er hemodynamisk ustabil, men har evnen til å komme opp i MAP

ila. de første seks timene, så øker sjansen for å overleve.

Sammenhengen mellom vasopressor og negativt endepunkt, er også vist i en rekke andre

studier. Chiu et al. fant at betydelig flere i gruppen som ikke overlevde mottok inotroper

(93.8% av de som døde vs. 41.4% av overlevende) (37). Torgersen et al. observerte at

gruppen som endte opp med CPC 3 og 4 mottok noradrenalin i større doser og hyppigere enn

de som endte med CPC 1 og 2 (55). Russo et al. viste at bruk av høydose vasopressor

(adrenalin og noradrenalin) var en individuell faktor for økt inhospital mortalitet og redusert

nevrologisk funksjon ved utskrivelse (54). Bro-Jeppesen et al. fant i deres post-hoc-analyse at

høydose vasopressor var en individuell faktor assosiert med økt 30-dagers mortalitet og at

flere i TTM33-gruppen mottok vasopressor(57), mens Janiczek et al. observerte at høy CVI

de første seks timene post-ROSC, uavhengig av væskebehandling, var en individuell faktor

assosiert med mortalitet (59).

Young et al. fant derimot ingen sammenheng mellom vasopressorbruk og økt mortalitet. En

forklaring på dette, er at flesteparten av pasientene mottok vasopressor pga. sykehusets

behandlingsmål på MAP 80-90 mmHg, slik at flere hemodynamiske stabile pasienter også

mottok pressor (60). I tillegg observerte de at pasienter som hadde sjokk ved ankomst til

sykehus har høyere mortalitet, men fant ingen terskel hvor MAP førte til bedre overlevelse.

Laurikkala et al. kom til liknende konklusjon, og fant ikke verre CPC-score etter ett år hos de

som mottok større doser vasopressor etter justering for baseline (58).

Majoriteten av studiene finner derfor en negativ assosiasjon mellom vasopressor og utfall.

Hva skyldes så denne observasjonen? En kanskje innlysende forklaring er at pasientene som

46

mottar vasopressor hyppigst og i størst doser representerer den gruppen pasienter med mest

alvorlig PHSS eller pasienter som av en eller annen grunn ikke klarer å kompensere

hemodynamisk. Disse mest hemodynamisk ustabile pasientene, vil åpenbart motta mer

hemodynamisk intervensjon, blant annet i form av vasopressor, og ha størst sannsynlighet for

å dø eller ende opp nevrologiske sekveler. I disse studiene kan det dermed oppstå et

epidemiologisk fenomen, som man kaller confounding by indication (45). Denne formen for

confounding by indication, også kalt confounding of severity, oppstår når kun de sykeste eller

de med i utgangspunktet dårligst prognose, mottar mer aktiv behandling og dermed blir

assosiert med det negative utfallsmålet selv om intervensjonen i seg selv ikke er det som leder

til det negativet utfallet (73). Studien til Young et al. viser nettopp dette poenget, ved at flere

stabile pasienter mottok pressor (60).

Hos hemodynamisk ustabile pasienter, er det en nødvendighet med vasopressor for å

opprettholde adekvat organperfusjon. Dette gjelder spesielt hos hjertestanspasienter, siden de

lider av vasoplegi (8). Men det er også tenkelig at denne intervensjonen kan ha en ugunstig

effekt ved at farmakologisk vasokontriksjon med formål om å øke perfusjonstrykk også

reduserer mikrovaskulær perfusjon, både i hjerte, hjerne og andre vitale organer. Janiczek et

al. diskuterer dette i sin studie (59), uten at de kan konkludere pga. studiens observasjonelle

design. Når de så på hvilken resusciteringsstrategi pasientene mottok, fant de økt mortalitet i

gruppen høy væske/høy vasopressor (mest sjokk), sammenliknet med gruppen lav væske/lav

vasopressor (minst sjokk). Og dette er kanskje et innlysende funn. Derimot observerte de at

gruppen lav væske/høy pressor hadde signifikant høyere mortalitet enn gruppen høy

væske/lav pressor, til tross for at disse gruppene hadde lik hemodynamisk profil. Kanskje

vasopressor i høye doser gjør mer skade enn nytte?

Det er kjent at adrenerg overstimulering under kritisk sykdom, kan føre til alvorlige

bivirkninger fra en rekke organsystemer. Hjertet er særlig utsatt da det kan føre til diastolisk

dysfunksjon, takyarytmier og iskemi, men også lungene, koagulasjonssystemet,

immunsystemet og metabolisme påvirkes. Sistnevnte i form av økt 02-konsum, økt

energiforbruk og hyperglykemi (74), faktorer assosiert med dårlig prognose etter hjertestans.

Adrenalin har også vist seg å være assosiert med økende myokardial dysfunksjon i post-

resusciteringsperioden (25) og bruk av adrenalin under HLR har vist seg å føre til dårligere

nevrologisk funksjon ved utskrivelse fra sykehus (27). Studier har også vist at pasienter som

ikke overlever resuscitering, har signifikant høyere endogent katekolamin-nivå enn de som

overlever (75). Trekker man paralleller fra disse funnene opp mot vasopressorbruk, så kan det

47

tenkes at vasopressor i seg selv kan bidra til økt mortalitet og nevrologisk dysfunksjon, selv

om dette blir spekulasjoner. Her trengs mer forskning.

Om det er confounding by indication eller vasopressor i seg selv som skaper denne

sammenhengen mellom vasopressor og negativt utfall, er det kanskje kun et randomisert,

kontrollert studiedesign som eventuelt kan svare på.

TTM er en annen intervensjon det er sett på i disse studiene. Effektene av TTM på myokard

inkluderer økt inotropi, bradykardi og økt diatolisk dysfunksjon (28), i tillegg til perfifer

vasokontriksjon. Den samlede effekten er en lett økning i MAP (76). Det kan dermed tenkes

at en av kroppens refleksmekanismer ved hypotermi, er en økning i blodtrykket, gitt at

hjernen er intakt. På lik linje med bradykardi, som er assosiert med god prognose, kan det

tenkes at de pasientene som responderer med en økning i MAP som respons på TTM også

representerer en gruppe med bevart hjernefunksjon. Mer forskning trengs for å kartlegge de

hemodynamiske effektene av TTM. Bro-Jeppesen et al. fant at TTM 33 vs TTM 36 var

assosiert med økt behov for vasopressor, forhøyede laktatverdier og høyere HF, uten at det

var forskjell i MAP(57). Dette gjelder imidlertid først og fremst i oppvarmingsfasen, som tar

lenger tid med TTM 33 enn med 36 og også vil medføre mer vasodilatasjon og dermed lavere

BT pga de større temperaturforskjellene med TTM 33. TTM senker også metabolismen

generelt og reduserer oksygenbehov og –forbruk, og er teoretisk sånn sett gunstig for

totalsirkulasjonen etter hjertestans. Det gjenstår derfor å finne ut om BT-nivået man tilstreber

bør være det samme ved TTM 33 enn ved TTM 36 eller ved normotermi. Teoretisk ville man

kanskje tro at lavere MAP er akseptabelt ved lavere temperatur, men her trengs det flere

studier i fremtiden, både eksperimentelt og klinisk. Utfra funnene i dette litteratursøket er det

vanskelig å trekke noen slutninger mtp dette da det ikke har vært spesifikt sett på i noen

studier, selv om mange av pasientene (de fleste) er TTM-behandlet.

48

5. Konklusjon

Majoriteten av studiene finner en assosiasjon mellom høyere blodtrykk og bedre prognose hos

pasienter med gjenopprettet ROSC etter hjertestans. Disse funnene er utelukkende bare basert

på observasjonsstudier som kun sier noe om assosiasjon, ikke kausalitet. Antakelig har ulike

pasienter ulike mål på hva som er optimalt BT i post-resusciteringsperioden. Det optimale BT

er sannsynligvis også ulikt for hjerte og hjerne, igjen avhengig av årsak til stans og klinisk

situasjon. Det virker å være en sterk assosiasjon mellom vasopressorbruk og dårlig utfall.

Basert på disse funnene, virker det hensiktsmessig sånn retningslinjene er nå, siden vi per i

dag ikke vet om korrigering av BT vha. intervensjon har effekt. Det er mange kunnskapshull,

spesielt mtp. betydning av temperaturnivå og pressorbruk. Videre forskning burde fokuseres

rundt de patofysiologiske aspektene av post-hjertestanssyndrom, særlig hva angår hjernen og

dens sirkulasjon. Men, flere prospektive kliniske studier trengs også, og den pågående studien

av Ameloot et al., blir den første randomiserte, kontrollerte studien på

blodtrykksmanipulasjon under post-resusciteringsfasen. Kanskje vi i fremtiden ender opp med

individuell BT-behandling som benytter non-invasive metoder som beregner optimal

organperfusjon.

49

Avslutning

Jeg vil avslutningsvis rette en stor takk til Kjetil Sunde for inspirerende og veldig lærerik

veiledning. Interessen for akuttmedisin og anestesiologi har på ingen som helst måte blitt

mindre etter dette samarbeidet.

50

6. Litteraturliste

Merknad:

- Det som er referert til som Chiu et al. i teksten, står som Tat, Koon og Leung et al. i

referanselisten (ref.nr 37)

- Det er også av uforklaringe grunner i ref.nr. 56 (Huang et al.) ikke dukket opp

forfatternavn

1. Podrid PJ, Cheng J. Pathophysiology and etiology of sudden cardiac arrest - UpToDate

[Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 15]. Available from:

https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-and-etiology-of-sudden-cardiac-

arrest?source=see_link

2. Pell JP, Sirel JM, Marsden AK, Ford I, Walker NL, Cobbe SM. Presentation, management, and

outcome of out of hospital cardiopulmonary arrest: comparison by underlying aetiology. Heart

[Internet]. 2003 Aug [cited 2017 Oct 15];89(8):839–42. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12860852

3. Mangla A, Daya MR, Gupta S. Post-resuscitation care for survivors of cardiac arrest. Indian

Heart J [Internet]. 2014 [cited 2017 Oct 15];66:S105–12. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4237286/pdf/main.pdf

4. Soar J, Nolan JP, Böttiger BW, Perkins GD, Lott C, Carli P, et al. European Resuscitation

Council Guidelines for Resuscitation 2015. Section 3. Adult advanced life support.

Resuscitation. 2015;95:100–47.

5. Beathe I, Tjelmeland M, Nilsen JE, Kramer-johansen J. Norsk hjertestansregister Årsrapport

for 2015 med plan for forbedringstiltak. 2016;(september).

6. Wang HE, Prince DK, Drennan IR, Grunau B, Carlbom DJ, Johnson N, et al. Post-resuscitation

arterial oxygen and carbon dioxide and outcomes after out-of-hospital cardiac arrest.

Resuscitation [Internet]. 2017;120(November 2016):113–8. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300957217305981

7. Herlitz J, Engdahl J, Svensson L, Ängquist K-A, Silfverstolpe J, Holmberg S. Major

differences in 1-month survival between hospitals in Sweden among initial survivors of out-of-

hospital cardiac arrest. Resuscitation [Internet]. 2006 Sep [cited 2017 Oct 15];70(3):404–9.

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16828952

51

8. Nolan JP, Neumar RW, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Böttiger BW, et al. Post-cardiac arrest

syndrome: Epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. Resuscitation

[Internet]. 2008 Dec 1 [cited 2017 Oct 15];79(3):350–79. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300957208006783

9. Lick CJ, Aufderheide TP, Niskanen RA, Steinkamp JE, Davis SP, Nygaard SD, et al. Take

Heart America: A comprehensive, community-wide, systems-based approach to the treatment

of cardiac arrest*. Crit Care Med [Internet]. 2011 Jan [cited 2018 Jan 27];39(1):26–33.

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20890185

10. Lund-Kordahl I, Olasveengen TM, Lorem T, Samdal M, Wik L, Sunde K. Improving outcome

after out-of-hospital cardiac arrest by strengthening weak links of the local Chain of Survival;

quality of advanced life support and post-resuscitation care. Resuscitation [Internet]. 2010 Apr

1 [cited 2018 Jan 27];81(4):422–6. Available from:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300957210000055?via%3Dihub

11. Langhelle A, Nolan J, Herlitz J, Castren M, Wenzel V, Soreide E, et al. Recommended

guidelines for reviewing, reporting, and conducting research on post-resuscitation care: The

Utstein style. Resuscitation [Internet]. 2005 Sep 1 [cited 2017 Oct 16];66(3):271–83. Available

from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300957205002492

12. Engdahl J, Abrahamsson P, Bång A, Lindqvist J, Karlsson T, Herlitz J. Is hospital care of

major importance for outcome after out-of-hospital cardiac arrest? Experience acquired from

patients with out-of-hospital cardiac arrest resuscitated by the same Emergency Medical

Service and admitted to one of two hospitals over a 16-year period in the municipality of

Göteborg. Resuscitation [Internet]. 2000 Feb [cited 2017 Oct 16];43(3):201–11. Available

from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10711489

13. Langhelle A, Ty SS, Lexow K, Hapnes SA, Sunde K, Steen PA. In-hospital factors associated

with impro v ed outcome after out-of-hospital cardiac arrest . A comparison between four

regions in Norway. 2003;56(3):247.-263.

14. Sunde K, Pytte M, Jacobsen D, Mangschau A, Jensen LP, Smedsrud C, et al. Implementation

of a standardised treatment protocol for post resuscitation care after out-of-hospital cardiac

arrest. Resuscitation [Internet]. 2007 Apr [cited 2017 Oct 15];73(1):29–39. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258378

15. Tømte Ø, Andersen GØ, Jacobsen D, Drægni T, Auestad B, Sunde K. Strong and weak aspects

of an established post-resuscitation treatment protocol—A five-year observational study.

Resuscitation [Internet]. 2011 Sep [cited 2018 Jan 8];82(9):1186–93. Available from:

52

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21636202

16. Gaieski DF, Band RA, Abella BS, Neumar RW, Fuchs BD, Kolansky DM, et al. Early goal-

directed hemodynamic optimization combined with therapeutic hypothermia in comatose

survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation [Internet]. 2009 Apr 1 [cited 2017 Oct

15];80(4):418–24. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300957209000094

17. Næss A-C, Steen PA. Long term survival and costs per life year gained after out-of-hospital

cardiac arrest. Resuscitation [Internet]. 2004 Jan [cited 2017 Oct 15];60(1):57–64. Available

from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14987785

18. Moulaert VRMP, Verbunt JA, van Heugten CM, Wade DT. Cognitive impairments in

survivors of out-of-hospital cardiac arrest: A systematic review. Resuscitation [Internet]. 2009

Mar [cited 2017 Oct 15];80(3):297–305. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19117659

19. Sulzgruber P, Kliegel A, Wandaller C, Uray T, Losert H, Laggner AN, et al. Survivors of

cardiac arrest with good neurological outcome show considerable impairments of memory

functioning. Resuscitation [Internet]. 2015 Mar [cited 2017 Oct 15];88:120–5. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25461492

20. Nolan JP, Soar J, Cariou A, Cronberg T, Moulaert VRM, Deakin CD, et al. European

Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines for Post-

resuscitation Care 2015. Section 5 of the European Resuscitation Council Guidelines for

Resuscitation 2015. Resuscitation [Internet]. 2015;95:202–22. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.resuscitation.2015.07.018

21. Sekhon MS, Ainslie PN, Griesdale DE. Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain

injury after cardiac arrest: a “two-hit” model. doi.org [Internet]. 2017 Apr 13 [cited 2017 Nov

5]; Available from:

https://open.library.ubc.ca/cIRcle/collections/facultyresearchandpublications/52383/items/1.03

47314

22. Sundgreen C, Larsen FS, Herzog TM, Knudsen GM, Boesgaard S, Aldershvile J.

Autoregulation of cerebral blood flow in patients resuscitated from cardiac arrest. Stroke.

2001;32(1):128–32.

23. Polderman KH. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of

hypothermia. Crit Care Med [Internet]. 2009 Jul [cited 2018 Jan 26];37(Supplement):S186–

202. Available from:

53

http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00003246-

200907001-00002

24. Jentzer JC, Chonde MD, Dezfulian C. Myocardial Dysfunction and Shock after Cardiac Arrest.

Biomed Res Int [Internet]. 2015 [cited 2017 Oct 15];2015:1–14. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26421284

25. Tang W, Weil MH, Sun S, Noc M, Yang L, Gazmuri RJ. Epinephrine increases the severity of

postresuscitation myocardial dysfunction. Circulation [Internet]. 1995 Nov 15 [cited 2018 Jan

26];92(10):3089–93. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7586280

26. Lin S, Callaway CW, Shah PS, Wagner JD, Beyene J, Ziegler CP, et al. Adrenaline for out-of-

hospital cardiac arrest resuscitation: A systematic review and meta-analysis of randomized

controlled trials. Resuscitation [Internet]. 2014 Jun [cited 2018 Jan 15];85(6):732–40.

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24642404

27. Loomba RS, Nijhawan K, Aggarwal S, Arora RR. Increased return of spontaneous circulation

at the expense of neurologic outcomes: Is prehospital epinephrine for out-of-hospital cardiac

arrest really worth it? J Crit Care [Internet]. 2015 Dec [cited 2018 Jan 15];30(6):1376–81.

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26428074

28. Post H, Schmitto JD, Steendijk P, Christoph J, Holland R, Wachter R, et al. Cardiac function

during mild hypothermia in pigs: increased inotropy at the expense of diastolic dysfunction.

Acta Physiol [Internet]. 2010 May [cited 2018 Jan 26];199(1):43–52. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20102340

29. Laurent I, Monchi M, Chiche J-D, Joly L-M, Spaulding C, Bourgeois B énédict., et al.

Reversible myocardial dysfunction in survivors of out-of-hospital cardiac arrest. J Am Coll

Cardiol [Internet]. 2002 Dec 18 [cited 2018 Jan 26];40(12):2110–6. Available from:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109702025949?via%3Dihub

30. Bergum D, Haugen BO, Nordseth T, Mjølstad OC, Skogvoll E. Recognizing the causes of in-

hospital cardiac arrest — A survival benefit. Resuscitation [Internet]. 2015 Dec [cited 2018 Jan

26];97:91–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26449872

31. Ukjent. Increasing survival from sudden cardiac arrest [Internet]. [cited 2017 Oct 17].

Available from: http://www.laerdal.com/learn/the-chain-of-survival/

32. Dragancea I, Rundgren M, Englund E, Friberg H, Cronberg T. The influence of induced

hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest.

Resuscitation [Internet]. 2013;84(3):337–42. Available from:

54

http://dx.doi.org/10.1016/j.resuscitation.2012.09.015

33. Olasveengen TM, Sunde K, Brunborg C, Thowsen J, Steen PA, Wik L. Intravenous Drug

Administration During Out-of-Hospital Cardiac Arrest. JAMA [Internet]. 2009 Nov 25 [cited

2018 Jan 26];302(20):2222. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19934423

34. Laver S, Farrow C, Turner D, Nolan J. Mode of death after admission to an intensive care unit

following cardiac arrest. Intensive Care Med [Internet]. 2004 Nov 9 [cited 2017 Oct

15];30(11):2126–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15365608

35. Zeiner A, Holzer M, Sterz F, Schörkhuber W, Eisenburger P, Havel C, et al. Hyperthermia

After Cardiac Arrest Is Associated With an Unfavorable Neurologic Outcome. Arch Intern

Med [Internet]. 2001 Sep 10 [cited 2017 Oct 16];161(16):2007. Available from:

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archinte.161.16.2007

36. Daviaud F, Dumas F, Demars N, Geri G, Bouglé A, Morichau-Beauchant T, et al. Blood

glucose level and outcome after cardiac arrest: insights from a large registry in the hypothermia

era. Intensive Care Med [Internet]. 2014 Jun 25 [cited 2017 Oct 16];40(6):855–62. Available

from: http://link.springer.com/10.1007/s00134-014-3269-9

37. Tat LC, Koon CY, Leung TK. Impact of hypotension after return of spontaneous circulation on

survival in patients of out-of-hospital cardiac arrest. Am J Emerg Med [Internet]. 2017;5–9.

Available from:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735675717305478%0Ahttp://linkinghub.els

evier.com/retrieve/pii/S0735675717305478

38. Stær-Jensen H, Sunde K, Olasveengen TM, Jacobsen D, Drægni T, Nakstad ER, et al.

Bradycardia During Therapeutic Hypothermia Is Associated With Good Neurologic Outcome

in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest*. Crit Care Med [Internet]. 2014 Nov

[cited 2017 Oct 16];42(11):2401–8. Available from:

http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00003246-

201411000-00011

39. Thomsen JH, Nielsen N, Hassager C, Wanscher M, Pehrson S, Køber L, et al. Bradycardia

During Targeted Temperature Management. Crit Care Med [Internet]. 2016 Feb [cited 2018

Jan 15];44(2):308–18. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26468897

40. Cummins RO, Chamberlain D, Hazinski MF, Nadkarni V, Kloeck W, Kramer E, et al.

Recommended guidelines for reviewing, reporting, and conducting research on in-hospital

resuscitation: the in-hospital “Utstein style”. American Heart Association. Circulation

[Internet]. 1997 Apr 15 [cited 2017 Oct 16];95(8):2213–39. Available from:

55

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9133537

41. Ljøstad U, Mygland Å. Cerebral Performance Category Scale (GPC) - NEL - Nevrologiske

prosedyrer [Internet]. 2016 [cited 2017 Oct 16]. Available from:

http://nevro.legehandboka.no/handboken/skjema/skaringsskjema/cerebral-performance-

category-scale-gpc/

42. Banks JL, Marotta CA. Outcomes Validity and Reliability of the Modified Rankin Scale:

Implications for Stroke Clinical Trials: A Literature Review and Synthesis. Stroke [Internet].

2007 Mar 1 [cited 2018 Feb 8];38(3):1091–6. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17272767

43. Wu O, Batista LM, Lima FO, Vangel MG, Furie KL, Greer DM. Predicting Clinical Outcome

in Comatose Cardiac Arrest Patients Using Early Noncontrast Computed Tomography. Stroke

[Internet]. 2011 Apr 1 [cited 2018 Feb 8];42(4):985–92. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21330629

44. Adrie C, Adib-Conquy M, Laurent I, Monchi M, Vinsonneau C, Fitting C, et al. Successful

cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a &quot;sepsis-like&quot; syndrome.

Circulation [Internet]. 2002 Jul 30 [cited 2017 Oct 18];106(5):562–8. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12147537

45. Bhate TD, McDonald B, Sekhon MS, Griesdale DEG. Association between blood pressure and

outcomes in patients after cardiac arrest: A systematic review. Resuscitation [Internet].

2015;97:1–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.resuscitation.2015.08.023

46. Ameloot K, Genbrugge C, Meex I, Jans F, Boer W, Vander Laenen M, et al. An observational

near-infrared spectroscopy study on cerebral autoregulation in post-cardiac arrest patients:

Time to drop “one-size-fits-all” hemodynamic targets? Resuscitation [Internet]. 2015;90:121–

6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.resuscitation.2015.03.001

47. Pellis T, Sanfilippo F, Ristagno G. The optimal hemodynamics management of post-cardiac

arrest shock. Best Pract Res Clin Anaesthesiol [Internet]. 2015 Dec [cited 2017 Oct

17];29(4):485–95. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26670819

48. Callaway CW, Donnino MW, Fink EL, Geocadin RG, Golan E, Kern KB, et al. Part 8: Post–

Cardiac Arrest Care. Circulation [Internet]. 2015 Nov 3 [cited 2017 Oct 15];132(18 suppl

2):S465–82. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26472996

49. Trzeciak S, Jones AE, Kilgannon JH, Milcarek B, Hunter K, Shapiro NI, et al. Significance of

arterial hypotension after resuscitation from cardiac arrest. Crit Care Med [Internet]. 2009 Nov

56

[cited 2017 Oct 15];37(11):2895–903; quiz 2904. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19866506

50. Kilgannon JH, Roberts BW, Reihl LR, Chansky ME, Jones AE, Dellinger RP, et al. Early

arterial hypotension is common in the post-cardiac arrest syndrome and associated with

increased in-hospital mortality. Resuscitation [Internet]. 2008 Dec [cited 2017 Oct

15];79(3):410–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18990478

51. Bray JE, Bernard S, Cantwell K, Stephenson M, Smith K, VACAR Steering Committee. The

association between systolic blood pressure on arrival at hospital and outcome in adults

surviving from out-of-hospital cardiac arrests of presumed cardiac aetiology. Resuscitation

[Internet]. 2014 Apr [cited 2017 Oct 15];85(4):509–15. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24333351

52. Ameloot K, Meex I, Genbrugge C, Jans F, Boer W, Verhaert D, et al. Hemodynamic targets

during therapeutic hypothermia after cardiac arrest: A prospective observational study.

Resuscitation [Internet]. 2015;91:56–62. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.resuscitation.2015.03.016

53. Kilgannon JH, Roberts BW, Jones AE, Mittal N, Cohen E, Mitchell J, et al. Arterial Blood

Pressure and Neurologic Outcome After Resuscitation From Cardiac Arrest*. Crit Care Med

[Internet]. 2014;42(9):2083–91. Available from:

http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00003246-

201409000-00015

54. Russo JJ, James TE, Hibbert B, Yousef A, Osborne C, Wells GA, et al. Impact of mean arterial

pressure on clinical outcomes in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: Insights

from the University of Ottawa Heart Institute Regional Cardiac Arrest Registry (CAPITAL-

CARe). Resuscitation. 2017;113:27–32.

55. Torgersen C, Meichtry J, Schmittinger CA, Bloechlinger S, Jakob SM, Takala J, et al.

Haemodynamic variables and functional outcome in hypothermic patients following out-of-

hospital cardiac arrest. Resuscitation [Internet]. 2013 Jun [cited 2017 Oct 28];84(6):798–804.

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23092896

56. Association of hemodynamic variables with in-hospital mortality and favorable neurological

outcomes in post-cardiac arrest care with targeted temperature management. Resuscitation

[Internet]. 2017 Nov 1 [cited 2017 Nov 4];120:146–52. Available from:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300957217302903?via%3Dihub

57. Bro-Jeppesen J, Annborn M, Hassager C, Wise MP, Pelosi P, Nielsen N, et al. Hemodynamics

57

and Vasopressor Support During Targeted Temperature Management at 33°C Versus 36°C

After Out-of-Hospital Cardiac Arrest. Crit Care Med [Internet]. 2015 Feb [cited 2017 Oct

25];43(2):318–27. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25365723

58. Laurikkala J, Wilkman E, Pettilä V, Kurola J, Reinikainen M, Hoppu S, et al. Mean arterial

pressure and vasopressor load after out-of-hospital cardiac arrest: Associations with one-year

neurologic outcome. Resuscitation [Internet]. 2016;105:116–22. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.resuscitation.2016.05.026

59. Janiczek JA, Winger DG, Coppler P, Sabedra AR, Murray H, Pinsky MR, et al. Hemodynamic

Resuscitation Characteristics Associated with Improved Survival and Shock Resolution After

Cardiac Arrest. SHOCK [Internet]. 2016 Jun [cited 2017 Oct 28];45(6):613–9. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26717104

60. Young MN, Hollenbeck RD, Pollock JS, Giuseffi JL, Wang L, Harrell FE, et al. Higher

achieved mean arterial pressure during therapeutic hypothermia is not associated with

neurologically intact survival following cardiac arrest. Resuscitation [Internet]. 2015 Mar [cited

2017 Oct 17];88:158–64. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25541429

61. Beylin ME, Perman SM, Abella BS, Leary M, Shofer FS, Grossestreuer A V., et al. Higher

mean arterial pressure with or without vasoactive agents is associated with increased survival

and better neurological outcomes in comatose survivors of cardiac arrest. Intensive Care Med.

2013;39(11):1981–8.

62. van den Brule JMD, Vinke E, van Loon LM, van der Hoeven JG, Hoedemaekers CWE. Middle

cerebral artery flow, the critical closing pressure, and the optimal mean arterial pressure in

comatose cardiac arrest survivors—An observational study. Resuscitation [Internet]. 2017 Jan

[cited 2017 Oct 28];110:85–9. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300957216305342

63. Ameloot K, De Deyne C, Ferdinande B, Dupont M, Palmers P-J, Petit T, et al. Mean arterial

pressure of 65 mm Hg versus 85-100 mm Hg in comatose survivors after cardiac arrest:

Rationale and study design of the Neuroprotect post-cardiac arrest trial. Am Heart J [Internet].

2017 Sep [cited 2017 Oct 28];191:91–8. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002870317301837

64. Herlitz J, Bång A, Gunnarsson J, Engdahl J, Karlson BW, Lindqvist J, et al. Factors associated

with survival to hospital discharge among patients hospitalised alive after out of hospital

cardiac arrest: change in outcome over 20 years in the community of Göteborg, Sweden. Heart

[Internet]. 2003 Jan [cited 2018 Jan 30];89(1):25–30. Available from:

58

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12482785

65. Oddo M, Ribordy V, Feihl FO, Rossetti AO, Schaller M-D, Chiolé R, et al. Early predictors of

outcome in comatose survivors of ventricular fibrillation and non-ventricular fibrillation

cardiac arrest treated with hypothermia: A prospective study*. [cited 2018 Jan 30]; Available

from: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=18664785

66. Müllner M, Sterz F, Binder M, Hellwagner K, Meron G, Herkner H, et al. Arterial blood

pressure after human cardiac arrest and neurological recovery. Stroke [Internet]. 1996 Jan

[cited 2018 Jan 30];27(1):59–62. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8553404

67. Castillo J, Leira R, García MM, Serena J, Blanco M, Dávalos A. Blood Pressure Decrease

During the Acute Phase of Ischemic Stroke Is Associated With Brain Injury and Poor Stroke

Outcome. Stroke [Internet]. 2004 Feb 1 [cited 2018 Jan 30];35(2):520–6. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14726553

68. Leonov Y, Sterz F, Safar P, Johnson DW, Tisherman SA, Oku K, et al. Hypertension with

hemodilution prevents multifocal cerebral hypoperfusion after cardiac arrest in dogs. Stroke

[Internet]. 1992 Jan 1 [cited 2017 Oct 15];23(1):45–53. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1731420

69. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc Brain Metab

Rev [Internet]. 1990 [cited 2018 Feb 5];2(2):161–92. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2201348

70. Masamoto K, Tanishita K. Oxygen Transport in Brain Tissue. J Biomech Eng [Internet]. 2009

Jul [cited 2018 Feb 5];131(7):74002. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19640134

71. Reivich M. Arterial P co 2 and cerebral hemodynamics. Am J Physiol Content [Internet]. 1964

Jan [cited 2018 Feb 5];206(1):25–35. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14117646

72. Hamel E. Perivascular nerves and the regulation of cerebrovascular tone. J Appl Physiol

[Internet]. 2006 Mar [cited 2018 Feb 5];100(3):1059–64. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16467392

73. Salas M, Hofman A, Stricker BH. Confounding by indication: an example of variation in the

use of epidemiologic terminology. Am J Epidemiol [Internet]. 1999 Jun 1 [cited 2018 Feb

2];149(11):981–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10355372

59

74. Dünser MW, Hasibeder WR. Sympathetic Overstimulation During Critical Illness: Adverse

Effects of Adrenergic Stress. J Intensive Care Med [Internet]. 2009 Sep 23 [cited 2018 Feb

1];24(5):293–316. Available from:

http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0885066609340519

75. Lindner KH, Haak T, Keller A, Bothner U, Lurie KG. Release of endogenous vasopressors

during and after cardiopulmonary resuscitation. Heart [Internet]. 1996 Feb [cited 2018 Feb

1];75(2):145–50. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8673752

76. Karnatovskaia L V, Wartenberg KE, Freeman WD. Therapeutic hypothermia for

neuroprotection: history, mechanisms, risks, and clinical applications. The Neurohospitalist

[Internet]. 2014 Jul [cited 2018 Feb 5];4(3):153–63. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24982721