EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 1 El carbazerán es un cardiotónico con estructura de benzopiridazina, que representa a los

nuevos agentes inotrópicos de síntesis. El compuesto puede ser sintetizado a través de la secuencia que se muestra a continuación. Complétala adecuadamente.

CHO

COOH

MeO

MeO

H2NNH2A

POCl3B

N

OCONHEt

HCarbazerán

SOLUCIÓN

H2NNH2

A

POCl3

B

MeO

MeO

CHO

COOH

MeO

MeO NHN

O

MeO

MeO NN

Cl

N

OCONHEt

HCarbazerán

MeO

MeO NN

N

OCONHEt

2 La azimilida es un nuevo fármaco antiarrítmico bloqueante de los canales de potasio, que se

puede sintetizar a partir del benzaldehído. Algunos de los intermedios claves de su síntesis se representan en el esquema que sigue. Propón las estructuras de los compuestos A, B, C y D.

NN

NO

ONNCH3

OCl

Azimilida

OH + NH2NHC

O

NH2− H2O

AClCH2CO2Et

NaOEt/EtOHB

NaH

Br(CH2)4Cl

CNaI

CH3COCH3

DNHN CH3

NN

NO

ONN

CH3 SOLUCIÓN

H

O

+ NH2NH CO

NH2

H2O

NNH CO

NH2 NaOEt/EtOH

ClCH2CO2EtA

B

NN

NO

OH

NaH

C

NN

NO

OCl

NaI

CH3COCH3Br(CH2)4Cl

D

NHN CH3

NN

NO

ONNH3C

NN

NO

OI

3 Uno de los representantes más característicos de los derivados de 2,4-diamino-quinazolina empleados como antihipertensivos es el antagonista α-adrenérgico prazosina. Escribe los reactivos A y B necesarios para completar la siguiente síntesis de la prazosina, así como la estructura de los productos que se obtienen en cada etapa.

1. A2. [Ox]

3. SOCl24. NH35. H2/cat

CH3O

CH3O CHO

CH3O

CH3O C

5. urea

6. B

NH2

ONH2

CH3O

CH3O N

N Cl

Cl

7. NH3

8. NHNPrazosina

OO

SOLUCIÓN

[Ox]CH3O

CH3O CHO

CH3O

CH3O CHO

NO2HNO3 CH3O

CH3O COOH

NO2

2. NH3

1. SOCl2

A

CH3O

CH3O C

NO2

ONH2

cat

CH3O

CH3O C

NH2

O

NH2

NH2O

NH2

NH

HNCH3O

CH3OO

OH2

NHN

NH

NCH3O

CH3OCl

ClPOCl3

PCl5B

NH3

NH

NCH3O

CH3ONH2

ClO

O

NN

NH

NCH3O

CH3ONH2

OO

Prazosina

4 Completa la síntesis del antihipertensivo losulazina.

Losulazina

NF3C

NH

ON

N SO2

F

NH2F3C

+

OEt

CO2EtEtO2C

1

calor

2

1. KOH

3

calor

4 52. H3O+

POCl3

6

HNNH

7

+

SO2Cl

F

COCl

O2N

8

H2

Pd-C

9

6Losulazina

SOLUCIÓN

NH2F3C+

OEt

CO2EtEtO2C

NH

F3C OEt

CO2EtEtO2C

1

calor

1. KOH

2NH

F3C

OCO2Et

2. H3O+

3NH

F3C

OCO2H

calor

4

NH

F3C

O

5

NF3C

OHPOCl3

6NF3C

Cl

7

COCl

O2NSO2Cl

FNH

HN

+ HN N SO

OF

8H2

Pd

9

FSO

O

NN

CO

O2N FSO

O

NN

CO

H2N

Losulazina

NF3C

Cl6

NF3C

HN

O

NN SO2

F

5 La preparación del vasodilatador periférico y cerebral naftidrofurilo, utilizado para el

tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral y periférica, se indica a continuación. Completa la secuencia sintética.

O

HCHOHCl A

NaOEt

CH2(CO2Et)2

BH2

Pt/CC

1. NaOEt

2. D

O CH2 CCO2Et

CH2

CO2Et

Naftidrofurilo

1. KOH2. HCl

3. calor

SOLUCIÓN

OHCHOHCl

A

NaOEt

CH2(CO2Et)2 B

H2

Pt/CO CH2Cl O CH2CH CO2EtCO2Et

C

1. NaOEt

2.O CH2CH CO2EtCO2Et

CH2Cl

D

O CH2 C CO2EtCO2Et

CH2

O CH2 CHCO2H

CH2

Naftidrofurilo

1. KOH2. HCl3. calor

6 El timolol es un fármaco β−bloqueante adrenérgico con estructura de ariloxipropanolamina, de

aplicación terapéutica en el tratamiento del glaucoma. El timolol posee un carbono asimétrico, sin embargo, sólo se emplea el enantiómero (S)(−).

a) La síntesis enantioespecífica del (S)-timolol puede llevarse a cabo a partir de D-

gliceraldehído con terc-butilamina y posterior hidrogenación del producto formado. Escribe la estructura de los compuestos E y F de la secuencia descrita:

CCHOHOH2C

OHH t-Bu-NH2 H2 / Pd-CE F

D-gliceraldehído

b) La última etapa de la síntesis se muestra a continuación. Escribe la estructura del timolol con la estereoquímica adecuada.

NNS

N

O

ClTimololF +

SOLUCIÓN a) Los compuestos E y F han cambiado la notación esteroquímica de (R) a (S), no por

reacción en el carbono quiral sino por cambio del orden de prioridad de los sustituyentes en dicho carbono.

CCHOHOH2C

OHHt-Bu-NH2 C

CHHOH2C

OHH

N CMe3

E

H2

Pd-CC

CH2HOH2C

OHH

NH

CMe3

F

NN

S

N

O

ClCCH2HOH2C

OHH

NH t-Bu

+

N NS

N

O

O Nt-Bu

OHH H

Timolol 7 El sistema de 1,4-dihidropiridina presente en la nifedipina, cabeza de serie de una de las

familias estructurales bloqueantes de los canales de calcio utilizadas terapéuticamente como vasodilatadores coronarios, es obtenido en la mayoría de los casos mediante la síntesis de Hantzsch. Sobre esta base, propón una síntesis para la nifedipina, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

Nifedipina

NH

CH3 CH3

CO2CH3CH3CO2

NO2

Nifedipina

NO2

O H

+ 1

NH3 + CH3COCH2COOCH3 2

CH3COCH2COOCH3

Adición de Michael

base

SOLUCIÓN

1

H3C

CH3CO2

O

NO2

2

CH3

CO2CH3

HN CH3

CO2CH3

H2N

Imina Enamina

8 Los sistemas 1,4-dihidropiridina se encuentran presentes en compuestos utilizados

terapéuticamente como bloqueantes de los canales de iones calcio. Completa el siguiente esquema correspondiente a la síntesis de la felodipina, dihidropiridina sustituida de forma no simétrica, teniendo en cuenta que la obtención se puede llevar a cabo a través de una modificación de las condiciones de la reacción de Hantzsch.

ClFelodipina

Cl

O H

+ 1

NH3 + CH3COCH2COOEt 2

CH3COCH2COOMebase

SOLUCIÓN

Felodipina1

2

H3C

MeO2C

O

Cl

Cl

CH3

CO2Et

HN

NH

H3C CH3

CO2EtMeO2CCl

Cl

CH3

CO2Et

H2N

9 El minoxidilo es un agente activador selectivo de los canales de potasio, lo que produce un

efecto vasodilatador, sin embargo, su empleo terapéutico principal se debe a sus efectos secundarios como antialopécico.

Una posible estrategia para la obtención del minoxidilo podría ser a partir del ácido barbitúrico como precursor. Cuando éste se trata con oxicloruro de fósforo, POCl3, se obtiene la 2,4,6-

tricloropirimidina.

Sin embargo, los tres átomos de cloro de la 2,4,6-tricloropirimidina no son igualmente reactivos y es más fácil sustituir los que se encuentran en las posiciones 2 y 4. Así pues, el tratamiento de la 2,4,6-tricloropirimidina con amoniaco produce la sustitución de estos dos átomos de cloro por grupos amino, conduciendo a la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.

Completa el siguiente esquema que continúa la síntesis del minoxidilo partiendo de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.

N

N NH2Cl

NH2

aX

bY c

N

N NH2N

NH2O

Minoxidilo

SOLUCIÓN Primero, sustituiremos el átomo de cloro en posición 6 de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina por

el nucleófilo, anión 2,4-diclorofenóxido.

N

N NH2Cl

NH2

OH

Cl

Cl

N

N NH2O

NH2

Cl

Cl

Xa

KOH

El átomo de nitrógeno de la posición 3 se transforma en N-óxido por tratamiento con MCPBA

(ácido m-cloroperbenzoico). Por último, se sustituye nucleofílicamente la posición 6 por la piperidina.

N

N NH2O

NH2

Cl

Cl

Y

O

MCPBA

b

NH

cN

N NH2N

NH2Minoxidilo

O

10 En los últimos años han aparecido en terapéutica una serie de compuestos antibacterianos

con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de acción, aunque no totalmente elucidado, está relacionado la modificación de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los primeros antibacterianos de esta familia fue el ácido nalidíxico, cuya síntesis se muestra a continuación. Complétala adecuadamente.

N NH2Me+

EtO2C CO2Et

OEtA

calorB

1. HNa

2. CH3CH2IC

H3O+A. nalidixico

SOLUCIÓN

A B C

NMe NH

EtO2C CO2Et

NMe NH

OCO2Et

NMe N

OCO2Et

Et

A. nalidíxico

NMe N

OCO2H

Et

11 El ácido oxolínico es una quinolona antibacteriana que surgió poco después del ácido nalidíxico y, aunque presenta un perfil terapéutico interesante, la rápida aparición de resistencias y su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia sintética que conduce al ácido oxolínico.

NH2

+EtO2C CO2Et

OEtA

calorB

O

O

1. HNa

2. CH3CH2IC

H3O+

A. oxolínico

SOLUCIÓN

A B C

O

O NH

EtO2C CO2EtO

O NH

OCO2Et O

O N

OCO2Et

Et

A. oxolínico

O

O N

OCO2H

Et

12 Cefalosporinas con utilidad terapéutica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son

preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilación del 7-ACA con diversos derivados de ácidos carboxílicos. Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.

NH2N

O

H

7-ACA

S

CO2HCH2OCOCH3

S

NCH2CONH

O

HS

CO2HCH2OCOCH3

S

Cefalotina

S

H

O

H

HClA

(C6H5SCl)

KCNB

1. NaOH

2. H3O+C

CefalotinaSOCl2

D7-ACA

SOLUCIÓN

S

H

O

H

HClA

KCN

B

1. NaOH

2. H3O+SCl

SCN

C

SOCl2

D

7-ACAS

COOH SCOCl

NCH2CONH

O

HS

CO2HCH2OCOCH3

S

Cefalotina

13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes

actividades farmacológicas, como agentes antibacterianos, diuréticos, o antidiabéticos orales. Completa la secuencia sintética para la obtención de la sulfadimetoxina (madribón®), sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones sistémicas.

NHCOCH3 A

CNCOOEt

+ OH2N

H2NB

POCl3C

MeONa/MeOH

2 equivD

Ac2OAnilina

A + D ENaOH

Sulfadimetoxina SOLUCIÓN

A

NHCOCH3 NHCOCH3ClSO2ClSO3HAc2O

NH2

Anilina

CNCOOEt

+ OH2NH2N

B

POCl3

C

NH

NHHN

O

ON

NH2N

Cl

Cl

EtOH

MeONa/MeOH

2 equivD

N

NH2N

MeO

OMe

E

ANHCOCH3

SO2Cl

D

N

N NH2

OMe

MeO+ N

N

OMe

NHSO2MeO NHCOCH3

NaOH

Sulfadimetoxina

N

N

OMe

NHSO2MeO NH2

14 Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención de la sulfonamida antibacteriana de acción sistémica, sulfametoxipiridazina.

NH2ClSO3HClCO2Et

A B

1. B

2. NaOH

C D E F

G

H

+NHNH

O

O

POCl3

H2N SO2NHNN

OCH3

Sulfametoxipiridazina

(C4H4ClN3)NH3

(1 equiv)

SOLUCIÓN

C

OEtOEt

O

OA

NH2H2ND

NHCO2EtNHCO2Et

SO2Cl

B

G

H

NN

Cl

Cl

NN

NH2

ClE F

NN

NH2

OCH3

CH3ONa

15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibióticos de amplio espectro. Aunque la mayoría

de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentación a partir de especies de Streptomyces, algunas transformaciones semisintéticas son especialmente interesantes por conducir a tetraciclinas más estables o con propiedades fisicoquímicas más adecuadas. Tal es el caso de la rolitetraciclina, profármaco de la tetraciclina que se prepara por reacción de la tetraciclina con formaldehído y pirrolidina.

a) Escribe la estructura de la rolitetraciclina, explicando detalladamente la reacción que

tiene lugar y justifica por qué, en este caso, la reacción ocurre en el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido.

b) ¿Cuál es el objetivo de esta modificación sintética?

Tetraciclina

Rolitetraciclina

OH O OH OCONH2

OHCH3 OH H N(CH3)2

OH

+H

O

H+ NH

H

SOLUCIÓN a)

Tetraciclina Rolitetraciclina

OH O OH OCONH2

OHCH3 OH H N(CH3)2

OH

H

O

H

NHH

OH O OH O

OHCH3 OH H N(CH3)2

OH

H

N

O

H

N

La rolitetraciclina es resultado de una reacción de Mannich del grupo carboxamido de la

tetraciclina con la sal de iminio resultante de la condensación entre el formaldehído y la pirrolidina.

HO

H NH+ NH2C

Sal de iminio

Tetraciclina Rolitetraciclina

OH O

CONH2

OH

H N(CH3)2

OH

H

OH O

OH

H N(CH3)2

OH

H

N

O

HNNH2C

Sal de iminio

− H+

La conjugación del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetónico en el anillo

de tetraciclina, le confiere al átomo de nitrógeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que hace que presente una reactividad inusual.

b) La rolitetraciclina es un profármaco de la tetraciclina, que revierte por hidrólisis a la tetraciclina,

diseñado con el objeto de aumentar la solubilidad en agua de la tetraciclina para su incorporación en formas farmacéutica acuosas

16 La pefloxacina es un antibiótico perteneciente al grupo de las quinolonas antibacterianas,

activo contra las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa. Estructuralmente se caracteriza por la presencia en el anillo de quinolona de un átomo de fluor en posición 6 y un resto de piperazina en posición 7, sustituyentes que favorecen que se retrase la aparición de

resistencias bacterianas, confiriéndole, por tanto, una mayor utilidad terapéutica. La pefloxacina puede ser sintetizada a través de la secuencia que se muestra a continuación. Dibuja la estructura de la pefloxacina y de los compuestos indicados con letras

F

Cl NH2

+OEt

EtO2C CO2EtA

calorB

1. NaH2. EtBr

CH3O+

DHN NMe

Pefloxacina SOLUCIÓN

F

Cl NH2

+OEt

EtO2C CO2Et

A

calorF

Cl NH

CO2EtEtO2C

B

1. NaH2. EtBr H3O+F

Cl N

OCO2Et

H

C

F

Cl N

OCO2Et

Et

D

HN NMe

Pefloxacina

F

Cl N

OCO2H

H

F

N N

OCO2H

EtNMe

17 El compuesto N es un intermedio utilizado en la preparación de cefalosporinas semisintéticas,

como por ejemplo la cefotaxima.

N

S

COOHO

O CH3

NH

O

N

NS

O

H

O CH3

H2N

Cefotaxima

S

NNH2

NCH3O

COOEt

N

Diseña una síntesis que conduzca al compuesto N partiendo del compuesto P.

HON O

COOEt

CH3 S

NNH2

NCH3O

COOEt

P N

SOLUCIÓN

CH3ON O

COOEt

CH3

Br2HON O

COOEt

CH3P

CH3O

S O CH3O

O

K2CO3

CH3ON O

COOEt

CH2 Br

S CNH2

NH2

N S

NNH2

NCH3O

COOEt

(tiourea)

18 El desarrollo de algunos cánceres de pecho está asociado a la hormona sexual femenina,

estrógeno. Una posible terapia consiste en la administración de compuestos que inhiban la producción de estrógeno. A continuación se indica la síntesis de la aminoglutetimida, compuesto que bloquea la biosíntesis de estrógeno del organismo, inhibiendo la aromatasa, enzima clave en la transformación de andrógenos a estrógenos. ¿Cuál es la estructura de los reactivos y los productos indicados con una letra?

CN

NaNH2

EtIA B C

H2SO4 H2C CH COOCH3

HNO3 NaNH2

CH3COOH Et

N

O

OH

H2SO4

O2NH2

PdAminoglutetimida

SOLUCIÓN

CN

NaNH2

Et I

AB

CNEtH H2SO4

HNO3

H

NO2

EtCN

C

CN

COOCH3NC Et

NO2Et

OOCH3

O2N

NaNH2

CH3COOHEt

N

O

OH

H2SO4

O2NH2

Pd

Aminoglutetimida

Et

N

O

OH

H2N

19 Propón un esquema sintético a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres

necesarios para la obtención del fenobarbital, barbiturato utilizado en terapéutica como antiepiléptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posición 5 del núcleo del ácido barbitúrico, sustituyente que le confiere una actividad hipnótica prolongada y propiedades anticonvulsivantes.

N

NO

Et O

H

HOPh

Fenobarbital

SOLUCIÓN

NaOEt

ClCOOEtOEtO

O

OOEt

OEtPh

PhNaOEtBrEt

O

OOEt

OEt

PhEt

H2N

O

NH2

HN NH

O

OOEt Ph

Fenobarbital

20 Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos más importantes de fármacos ansiolíticos.

Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención del diazepam (Valium®), caracterizado estructuralmente por el sistema de 1,4-benzodiazepín-2-ona, y cuya alquilación en el átomo de nitrógeno de la posición 1 permite mejorar su absorción.

NH2

Cl O + OO

NH2H3C

piridinaA

CH3 OS

O

O O CH3HCl DiazepamCH3ONa

SOLUCIÓN

NH2

Cl O + OO

NH2CH3

piridina

AHClDiazepam

CH3ONaCl N

HN O

Cl N

N OCH3

(CH3O)2SO2

21 El clordiazepóxido (Librium®), fue la primera 1,4-benzodiazepina descubierta, siendo su hallazgo consecuencia de una serie de hechos fortuitos. El conocimiento de que la actividad ansiolítica del clordiazepóxido era debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante de la hidrólisis metabólica, permitió que el clordiazepóxido se convirtiese en el cabeza de serie para el desarrollo de las benzodiazepinas ansiolíticas.

NO

Cl

N NHCH3

Clordiazepóxido

metabolismoN

OCl

HN O

NX

N O

Estructura general de las benzodiazepinas

R

22 En una posible secuencia sintética para la obtención del clordiazepóxido se parte de la p-

cloroanilina, la cual se acila con cloruro de benzoilo en posición orto al grupo amino para formar un dímero que por hidrólisis conduce a la o-benzoil-p-cloroanilina. Las etapas siguientes se recogen en el esquema que se muestra a continuación:

NH2OHNH2

Cl

O

Z Y

NH

Cl

N

CO CH2Cl

OH

o-benzoil-p-cloroanilina

N

N CH2Cl

OClX H2NCH3 N OCl

N NHCH3

Clordiazepóxido Completa los reactivos y productos designados por las letras Z, Y, X.

SOLUCIÓN

NH2OH ClCH2COClNH2

Cl

O NH2

Cl

N OH

Z

Y

NaOHNH

Cl

NN

N CH2Cl

OCl

CO CH2Cl

OH

X

El producto Z es la oxima que se forma al reaccionar el carbonilo de la cetona con la hidroxilamina. El reactivo Y, ClCH2COCl, es el cloruro de cloroacetilo que transforma la amina primaria en una amida. El reactivo X es el hidróxido de sodio, medio básico, necesario para la ciclación. 23 El método más general para la obtención de 1,4-benzodiazepinas consiste en la acilación de

o-aminobenzofenonas con cloruro de cloroacetilo seguida de amoníaco. Completa el esquema de síntesis del prazepam, fármaco perteneciente a las 1,4-benzodiazepinas ansiolíticas, depresoras selectivas del SNC.

NH2

ClClCOCH2Cl

ANH3

BO- HCl

HNaC

- H2O

Cl

Cl N

N O

Prazepam

SOLUCIÓN

- HCl

NH2

Cl OClCOCH2Cl

HN

Cl O

A

NH3

B

O

CH2Cl

- H2O

Cl N

HN O

HNa

C

Cl N

N ONa

Cl

Cl N

N O

Prazepam

24 El alobarbital es un barbitúrico que se emplea como sedante. Partiendo del ácido barbitúrico propón una síntesis del alobarbital.

N

N

OO

OH

H

Ác. barbitúrico

N

N

OO

OH

H

Alobarbital SOLUCIÓN Una posible vía de síntesis sería una sustitución nucleofílica en posición alílica del bromuro de

alilo con el anión barbiturato como nucleófilo

NaOHBr +N

N

OO

OH

H

bromurode alilo

Ác. barbitúrico Alobarbital

N

N

OO

OH

H

En medio básico, el ácido barbitúrico pierde un protón y forma la sal sódica del anión

barbiturato, que se comporta como un nucleófilo y ataca al bromuro de alilo.

NaOH+N

N

OO

OH

H

HH

N

N

OO

OH

H

H

Na 25 Los barbituratos disustituidos en posición 5 presentan interés terapéutico como hipnótico-

sedantes, aunque en la actualidad debido a su toxicidad y dependencia han sido desplazados, casi totalmente, por las benzodiazepinas, limitándose su uso fundamentalmente al tratamiento epiléptico y la anestesia quirúrgica.

La obtención de los barbituratos se puede llevar a cabo por reacción de derivados del éster malónico con la urea o guanidina. Sobre esta base, propón dos síntesis alternativas del

butobarbital (ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico).

N

NO

Et O

H

HOButobarbital

CH3

SOLUCIÓN

NaOEt

BrCH2(CH2)2CH3O

O

EtO

EtO

O

O

EtO

EtO

O

O

EtO

EtO

BrEtEt Et

CH3NaOEt

O

NH2H2N

NHH2N

NH2

NH

NHO

O

OEt

CH3 NH

NHO

O

NHEtCH3

hidrólisis

Butobarbital

26 La obtención de los barbituratos comienza, generalmente, con una síntesis malónica. El

ácido malónico se transforma en el malonato disustituido, que se condensa con la urea, según un proceso químico que se representa por la reacción siguiente.

O CNH2

NH2 HOOCC

HOOC R1

R2 N C

CN- 2 H2OO

R1R2

O

O

H

HUrea Ácido dicarboxílico

disustituidoÁcido bartitúricodisustituido

Escribe todas las reacciones del proceso de síntesis del hipnótico sedante butalbital.

N C

CNO

CH2CH

O

O

H

HCH2

CH2CHCH3

CH3

Butalbital

SOLUCIÓN Comenzamos con una síntesis malónica para introducir el radical isobutilo.

COOEtH2C

COOEt

MeO−

MeOH

COOEtCHCOOEt

BrCH3

CH3

COOEt

CCOOEt

CH2CH

CH3

CH3

H

Luego, condensamos el alquilmalonato de etilo con la urea.

O CNH2

NH2

COOEtCCOOEt

CH2CH

CH3

CH3

H +NaEtO

N

N OO

OCH3

CH3

H

H

Por último, el sustituyente alílico se introduce mediante una sustitución nucleofílica.

N

N OO

OCH3

CH3

H

H

Br+NaOH

N

N OO

OCH3

CH3

H

H

CH2

Butalbital 27 La obtención de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sintético por la

condensación entre un malonato adecuadamente disustituido en posición 2 y un derivado de la urea. La introducción de los radicales alquenilo en la síntesis de los derivados disustituidos del éster malónico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo, sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la síntesis del ciclobarbital, barbitúrico de acción intermedia.

Malonato de dietilo

O

NaOEt1

BrEt

NaOEt2

Urea N

NO

O

O

H

H

Ciclobarbital

-H2O3 4

SOLUCIÓN

O

NaOEt

1 2

-H2OO

O

OHEtO

EtO

O

O

EtO

EtO

O

O

EtO

EtO

BrEtNaOEt

N

NO

O

O

H

H

Ciclobarbital4

O

O

EtO

EtOEt

H2N

O

NH2

3

O

O

EtO

EtO

28 a) Completa la síntesis del barbitúrico secobarbital (ácido 5-alil-5-secbutil-barbitúrico). b) ¿Por qué se utiliza para la introducción del radical alquilo secundario en el malonato de dietilo, la 2-butanona (una cetona) en lugar del 2-bromobutano (un haluro de alquilo)?

Malonato de dietilo NaOEt

1BrCH2CH=CH2

NaOEt2

Urea N

NO

O

O

H

H

Secobarbital

-H2O3 4

CH3COCH2CH3 H2

cat

SOLUCIÓN a)

NaOEt1 2

-H2OCH3COCH2CH3

O

OEtO

EtOO

OOEt

OEt

OH

O

OEtO

EtO

BrCH2CH=CH2

NaOEt

3 4

H2

cat

OEtO

OOEt

OEt

OEt

O

O

N

NO

O

O

H

HSecobarbital

H2N

O

NH2

b) Cuando se requiere la introducción en el malonato de dietilo de una cadena lateral

ramificada, si ésta se lleva a cabo con el haluro de alquilo secundario correspondiente tiene lugar de forma preferente una reacción de eliminación, en lugar de la esperada reacción de sustitución.

29 A continuación se indica la estructura del barbiturato amobarbital. Sugiere alguna síntesis

tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cualquier otro compuesto que no contenga más de tres átomos de carbono.

N

NH

OO

OH

CH2CH3

CH2CH2CHCH3

CH3

Amobarbital(Amital)

SOLUCIÓN

EtONa BrCH2CH3

Malonato de dietilo

BrCH2CH2CH(CH3)2

EtOH

EtONa

EtOHCH2

CO2Et

CO2EtCHCO2Et

CO2EtCHCO2Et

CO2EtCH2CH3

CCO2Et

CO2EtCH2CH3

CCO2Et

CO2EtCH2CH3(CH3)2CHCH2CH2

O

H2N NH2N

NH

O O

O

CH2CH3CH2CH2CH(CH3)2H

Amobarbital

(urea)

- Síntesis del bromuro de isopentilo

BrCH2CH2CH(CH3)2

BrCH(CH3)2Mg

BrMgCH(CH3)2

O1.

2. H3O+HOCH2CH2CH(CH3)2

PBr3

bromuro de isopentilo 30 Propón dos posibles vías de síntesis del nitrazepam, benzodiazepina utilizada

terapéuticamente como hipnótico.

O2N N

HN O

Nitrazepam

SOLUCIÓN ¬ Vía A

BrCOCH2Br NH3O2N

NH2

OO2N

HN

O

OBr

Nitrazepam- HBrO2N

HN

NH

OBr

O2N N

HN O

31 El derivado tricíclico del pirrol, cuya estructura aparece más abajo, es un fármaco que suele

emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.

N

NCH3

CH3

H

HCH3

H

O

Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la síntesis de Knorr de pirroles, en la que

tiene lugar una condensación de una cetona con una α-aminocetona. ¿Cuáles son las estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?

SOLUCIÓN La condensación de la dicetona A con la 2-amino-3-pentanona da lugar a la enamina, que no

se aísla, porque inmediatamente se cicla formando el fármaco.

N

H

HCH3

O

O CH3

CH3O

H2N+

- H2O

N

H

HCH3

O

NH

CH3

CH3O

A

N

NCH3

CH3

H

HCH3

H- H2O

N

H

HCH3

O

NH

CH3

CH3O

O

32 El compuesto M es un antidepresivo que puede sintetizarse en dos etapas: en la primera

etapa se forma el triciclo mediante la síntesis de indoles de Fischer, a partir de fenilhidrazina y ciclooctanona; en la segunda reacción se alquila convenientemente el nitrógeno. Escribe la síntesis completa de M.

N

NMe2

M

SOLUCIÓN

NHNH2 +O

NH

Cl NCH3

CH3

NaHN

NCH3

CH3

33 La cloroquina es un derivado de la 4-aminoquinoleína utilizado para el tratamiento de la

malaria, cuya introducción en terapéutica fue resultado del desarrollo de análogos de la quinina por simplificación del anillo de quinuclidina y que actúa por intercalación con los pares de bases del ADN del plasmodio. Completa la siguiente ruta sintética correspondiente a la cloroquina.

F

Cl NH2

+O

CO2EtA

calorB

1. NaOH2. H3O+

Ccalor

CO2Et

- H2O - EtOH

- CO2

Cloroquina

SOLUCIÓN

O

CO2Et

A

CO2Et

- H2ONH2ClN

CO2Et

CO2EtCl NH

CO2Et

CO2EtCl

calor

B

1. NaOH

2. H3O+

C

- EtOH

NH

O

CO2EtCl

NH

O

CO2HCl

N

OH

CO2HCl

calor

- CO2

Cloroquina

N

OH

Cl

34 La bromocumarina es un compuesto que exhibe actividad biológica contra los trematodos

parásitos que causan la esquistosomiasis, una enfermedad muy común en los trópicos.

O

COOCH3CH3

O

BrBromocumarina

a) Realiza el análisis retrosintético de esta lactona. b) Propón una síntesis de la bromocumarina, utilizando malonato de dietilo como

compuesto de partida. SOLUCIÓN a) Análisis retrosintético.

O

COOEt

O

Br

OHCOOEt

COOEtBrOH

CHOBr

COOEt

CH2

COOEt

Sintones

b) Condensación de Knoevenagel.

OHCOOEt

COOEtBr

OH

CHOBr

COOEtCH2

COOEt+

OH - H2ONaEtO

O

COOEt

O

Br

OHCOOEt

COOEtBr- H2O - EtOH

35 Completa el siguiente esquema sintético que conduce a la obtención del intermedio B, utilizado en la preparación del antihelmíntico activo frente a Enterobius vermicularis y Strongyloides stercularis pamoato de pirvinio.

Pamoato de pirvinio

N

OHNH3C

CH3

CH3 NCH3

H3C

COOH

OHCH2OH

COOH1/2

Hexano-2,5-diona+Anilina Síntesis de Paal-KnorrA

H

O

NCH3

CH3

POCl3B

SOLUCIÓN

Hexano-2,5-diona

Anilina

Síntesis dePaal-Knorr

A

H

O

NCH3

CH3

POCl3NH2

- 2 H2ON CH3CH3

CH3

OOCH3

B

N CH3CH3

OH

36 El cardiotónico y broncodilatador proxifilina es una base xántica que puede obtenerse por dos métodos diferentes.

En ambas síntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias

sintéticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, según se recoge en el siguiente esquema.

N

N N

NHO

CH3

CH3

O+ Cl

CH3

OH

N

N N

N

CH2OCH3

CH3

O

NaOH

CHOH

Teofilina Proxifilina

CH3

Propón un sustrato, para la otra estrategia sintética, que al reaccionar con la teofilina produzca

también la proxifilina. SOLUCIÓN El segundo método de síntesis se basa en la apertura de un epóxido, el metiloxaciclopropano. La teofilina en medio fuertemente básico forma una sal, cuyo anión se comporta como un

nucleófilo atacando el epóxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La hidrólisis posterior conducirá a la proxifilina.

N

N N

NHO

CH3

CH3

O+ NaOH N

N N

NO

CH3

CH3

ONa

O

CH3+

Proxifilina

N

N N

NO

CH3

CH3

O

Na

N

N N

NCH2O

CH3

CH3

O

CH

H2O

OHCH3

37 La almitrina es un fármaco estimulante respiratorio, utilizado para el tratamiento de la

depresión respiratoria por intoxicación con depresores del SNC (alcohol, anestésicos, etc). En su estructura molecular tiene un anillo de triazina trisustituido.

CH

F

F

N NN

NN

NH

NH

Almitrina

a) Aplicando el análisis retrosintético, dibuja sobre la molécula las desconexiones que consideres más adecuadas.

b) Escribe la síntesis completa de la almitrina. SOLUCIÓN a) Análisis retrosintético:

CH

F

F

N NN

NN

NH

NH

Almitrina

1

1

23

1ª desconexión

CH

F

F

N NN

NN

NH

NH

CH

F

F

N NN

NN

Cl

Cl

NH22 2ª desconexión

CH

F

F

N NN

NN

Cl

Cl

CH

F

F

N NHN

NN

Cl

Cl

Cl+

3ª desconexión

CH

F

F

NNH

CH

F

F

ClNH NH+

b) Síntesis de la almitrina. En la primera etapa partimos de piperazina y de un derivado

halogenado del difenilmetano.

NN HH CHCl

F

F

+CH

F

F

NNH

La reacción con la triclorotriazina del sintón formado, completa la estructura del sistema anular

de esta molécula.

CH

F

F

NNHN

NN

Cl

ClCl

CH

F

F

N NN

NN

Cl

Cl

Por último, la sustitución nucleofílica de los dos átomos de cloro restantes en el anillo de

triazina por alilamina conduce a la formación del fármaco.

CH

F

F

N NN

NN

Cl

Cl

CH

F

F

N NN

NN

NH

NH

NH2

Almitrina