GEBELİKTE TİROİDHASTALIKLARININ

YENİDOĞANA ETKİLERİ VE TSHYÜKSEKLİĞİ OLAN BEBEĞE

YAKLAŞIM

Prof. Dr. Selim Kurtoğlu Prof. Dr. Alev Özön Prof. Dr. Neslihan Tekin Prof. Dr. Zeynep Şıklar Prof. Dr. Hande Gülcan

Prof. Dr. Cengiz Kara Prof. Dr. Ayhan Taştekin Doç. Dr. Korcan Demir Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu Prof. Dr. Esin Koç

İÇİNDEKİLER1. Giriş ve amaç 12. Gebelikte tiroid hastalıklarının yenidoğana etkileri 2

2.1. Gebelikte iyot alımı ve tiroid fonksiyonları 22.2. Gebelikte tiroid fonksiyonları 22.3. Maternal hipertiroidizm ve yansımaları 2

2.3.1. Fetal hipertiroidi 3 2.3.2. Neonatal hipertiroidi 3

2.4. Maternal hipotiroidi 32.5. Maternal hipotiroksinemi 42.6. Anne sütü yoluyla tiroid etkileşimleri 42.7. Gebelikte tiroid taraması yapılmalı mı? 4

3. TSH yüksekliği olan bebeğe yaklaşım 53.1. Konjenital hipotiroidi-tanım, sıklık, sınıfl andırma 53.2. Konjenital hipotiroidi- klinik bulgular, eşlik eden anomaliler 63.3. Konjenital hipotiroidi taraması, amacı, yöntemi, özel popülasyonlar 63.4. Konjenital hipotiroidi tanısı 63.5. Etiyolojiye yönelik incelemeler 7

3.5.1. Santral hipotiroidi 83.6. Konjenital hipotiroidi tedavisi 83.7. İzlem ve prognoz 83.8.Prematüre hipotiroksinemisi 9

4. Kaynaklar 10

1

Fetus ve yenidoğanda tiroid fonksiyonları bebek sağlığı ve merkezi sinir sisteminin gelişimi açısından önem ta-şımaktadır. Annede iyot eksikliği, iyoda maruziyet, tiroid hastalıkları (Hashimoto tiroiditi, Graves), annenin kullan-dığı ilaçlar fetusun tiroid işlevlerini etkiler. Doğumdan he-men sonra da bu etkilerin yansımaları görülür. Gebelikte annenin tiroid hastalıkları açısından incelenmesi gerekli hallerin tanınması ve sağlıklı değerlendirilmesi, tüm ye-nidoğanların yaşamın ilk günlerinde konjenital hipotiro-idi için taranması, tarama sonuçlarının zamanlı ve sağlıklı değerlendirilmesi, konjenital hipotiroidili olguların erken tanısı, erken ve yeterli tedavisi, geçici tiroid hormon bo-

zukluklarının değerlendirilmesi ve yönetimi, hipotiroidi tanısı ile tedavi başlanan hastaların tiroid fonksiyon ve gelişimlerinin yaşamın ilk yıllarında yakın izlemi bu dö-nemde tiroid fonksiyon bozuklukları ya da hipotiroidisi olan bebeklerin gelişimsel sonuçları açısından son derece önemlidir. Elinizdeki kılavuz çocuk hekimleri, yenidoğan ve çocuk endokrinolojisi uzmanlarına gebelik ve yenido-ğan döneminde fetus ve bebeği ilgilendiren tiroid fonksi-yon bozuklukları ve tiroid hastalıklarının değerlendirilme-si, tanısı ve yönetimi konusunda yol göstermek amacıyla hazırlanmıştır.

1. GİRİŞ VE AMAÇ

2

2.1. Gebelikte İyot Alımı Ve Tiroid Fonksiyonları

Erişkin bireylerde günlük iyot alımının en az 150 mikro-gram olması, gebelikte ise 250 mikrogram/güne yüksel-tilmesi, ancak 500 mikrogram/gün dozunun aşılmaması önerilmektedir. Gebelikte idrar iyot düzeyinin 150 mik-rogram/L üzerinde olması hedefl enir. Yenidoğan bebek-lerde ise < 20 mikrogram/L ağır, 20-50 arası orta, 50-100 arası hafif iyot eksikliğini gösterir. İdeal aralık 100-200 mikrogram/L olup 200mikrogram/L üzeri iyot yüklenme-sini yansıtır(1). Anne sütü iyot düzeyi için de aynı değerler kullanılır. İyot eksikliğinin oluşturduğu problemler Tablo 1’de özetlenmiştir.

2.2. Gebelikte Tiroid Fonksiyonları

Tiroid fonksiyonları gebelik öncesinde ve gebeliğin 10-12 haftasından başlayarak kontrol edilir. Gebelikte hipo- veya hipertiroidi için TSH referans değerleri Tablo 2’de görülmektedir(2). Ancak genel görüş gebelerde > 4 mU/L üzerinde olan TSH düzeylerinin önemli olduğu yönünde-dir. TSH eşik değerini aşan hastalarda anti-TPO düzeyi de pozitif ise tedavi planlanması önerilmektedir

2.3. Maternal Hipertiroidizm ve Yansımaları

Olguların büyük bir kısmı Graves hastalığıdır. Daha önce radyoaktif ablasyon tedavisi verilmiş veya total tiroidekto-mi geçirmiş Graves olgularında gebelikte tekrar alevlen-me olabileceği akılda tutulmalıdır. Annede oluşan TSHR antikorları 17-20 haftalıktan itibaren plasentayı geçmeye başlar, 26-28 haftalıkta anne düzeyinin % 50’i fetusa ge-çer, bu oran 32 hafta sonrası % 100 civarındadır. Fetal TSH reseptörlerinin antikorlara cevabı 20. gebelik haftasından itibaren başlar.Fetusta tiroid problemleri bu nedenle 26-28 haftalıkta belirir(3). Fetusta klinik tablo uyarıcı antikor-

Tablo 1. İyot eksikliğinin maternal , fetal , neonatal ve uzun dönem etkileri(1)

Maternal-Fetal İnfertilite, preeklampsi , anemi, sigara içen annelerde guatr ve nodül artışı, erken –geç abortus, ölü doğum, düşük doğum ağırlığı, kol gelişi doğum, meningosel, mikrosefali, nörolojik veya guatröz kre-tinizm, serebellar gelişim problemleri, myelinizasyon gecikmesi, 12 gebelik haf-tasından itibaren nükleer radyasyona kar-şı duyarlılık

Yenidoğan Perinatal mortalite artışı, guatr, hipoti-roidi, tiroid disgenezinde artma, geçici hipertrotropinemi, topuk tarama geri çağrrılışta artış, nükleer radyasyona karşı artan tiroid duyarlılığı

İleri Yaşlarda Dikkat eksikliği- hiperaktivite, otizm, kretenizm sekelleri

Trimestr TSH Değerleri

İlk trimestr 0,1- 2,5 mU/L

İkinci trimestr 0,2- 3,0 mU/L

Üçüncü trimestr 0,3- 3,0 mU/L

Tablo 2. Trimestr dönemlerine göre normal TSH aralık değerleri ( mU/L)

2. GEBELİKTE TİROİDHASTALIKLARININYENİDOĞANA ETKİLERİ

3

larda hipertiroidi, blokan antikorlarda hipotiroidi veya nötral olabilir. TSHR reseptör antikorlarının zamanla karşı yöne doğru değişebileceği akılda tutulmalıdır.Graves has-talığının maternal ve fetal etkileri Tablo 3’te gözlenmek-tedir.

Maternal hipertiroidi tedavisinde ilk trimestde teratojen

olan methimazol yerine propiltiurasil, daha sonra methi-mazol kullanılır.

2.3.1. Fetal Hipertroidi ve Hipotirodi

Graves ve Hashimoto hastalığı olan annelerde fetal hiper-tiroidi veya hipotiroidi gözlenir. Fetal hipertroidi varsa taşi-kardi ( nabız > 160 /dk), kalp yetmezliği, artmış fetal hare-ketler, fetal hidrops, guatr, ileri kemik yaşı, IUGR, prematür doğum veya fetal ölüm yaşanır (3). Tanıda fetal US ile tüm tiroid alanlarında kanlanma artışı, guatr varlığı, kordosen-tez ile tiroid fonksiyonları değişimleri ve normalin 3 katını geçen uyarıcı TSHR antikor düzeyi yararlıdır.Tedavi anneye verilen antitiroid ilaçlarla yapılır. Fetal hipotiroidi varsa bra-dikardi( < 100/dk), fetal hareket azalması, kemik yaşı geriliği ve fetal tiroid ultrasonografide periferik kanlanma,ve guatr yol gösterir. Tedavide intramniotik veya kord youluyla tirok-sin verilir.

2.3.2. Neonatal Hipertiroidi

Graves’li, Hashimotolu anne bebeklerinde, McCune Albright sendromu, tiroid reseptör beta mutasyonlarında, TSH reseptör aktive edici mutasyonlarında, iyot yüklenmesi ve tiroksin zehirlenmelerinde gözlenir. Graves’li annelerin son 3 ayında maternal uyarıcı antikorların normalin 3 katın-dan fazla olması (N 1,75, 3 katı > 5.0 IU/L) prediktiftir. Gra-ves’li anne bebeklerinde klinik tabloyu oluşturan uyarıcı TSHR antikorların varlığıdır. Doğumda olabilir veya postna-tal 5-10. günlerde ortaya çıkar, bu sürede anneden geçen tionamidlerin serum düzeyi azalır. Serumda her iki tür an-tikor bulunan bebeklerde yarı ömrü daha kısa olan (yakla-şık 7,5 gün) blokan antikorların azalmasıyla birlikte tabloya

uyarıcı antikorlar hakim olur ve geç başlayan hipertiroidi görülebilir. Genellikle 3 haftada belirse de 45 gün hatta ay-lar içinde hipertiroidi tablosu ortaya çıkabilir.

Neonatal hipertiroidili bebeklerde taşikardi, aritmi, hiper-tansiyon, kalp yetmezliği, guatr (% 50 olguda), jitteriness, hipereksitabilite, eksajere Moro refl eksi, apne, akrosiyano-zun uzaması, aşırı iştaha karşın kilo alamama, karaciğer da-lak büyüklüğü, lenfadenopati, dik sabit bakış, göz kapağı retraksiyonu, ekzoftalmus (TSHR aktive edici mutasyonlar-da gözlenmez), periorbital ödem, meme büyüklüğü, ateş, terleme, kusma, palmar-plantar eritem, sistemik-pulmoner hipertansiyon, şilotoraks, indirekt veya konjuge hiperbiliru-binemi, polisitemi, trombositopeni gözlenir. Kemik yaşı ile-ridir, kraniyosiostoz saptanabilir. Bebeklerde infantil kolik, konjenital enfeksiyon, neonatal sepsis, ürtikaria pigmen-toza tanıları konabilir. Tanıda tiroid hormon testleri, tiroid ultrasonu yardımcıdır. Tedavide metimazol, beta blokerler, lugol solüsyonu kullanılır (3).

2.4. Maternal hipotiroidi

Tüm gebelerin %2-5’inde TSH yüksekliği saptanır. İyot des-teği uygulanmış bölgelerde Hashimoto tiroidit, tiroidek-tomi, radyoaktif iyot tedavisi almış Graves hastaları en sık nedenlerdir. İyot eksikliği sorunu çözülmemiş bölgelerde yaşayan veya değişik nedenlerde tuz alımı kısıtlanmış ge-belerde guatr ve hipotiroidi gözlenir. Ayrıca annelerde an-ti-TPO pozitif ise subklinik hipotiroidi ve hipotiroksinemi görülme oranı yükselir. Ayrıca anti-TPO pozitif gebelerde düşük riskinin de arttığı ortaya konulmuştur. Gebelerde tip 1 diyabet varsa hipotiroidi riski 3 kat yükselir. Gebelerde subklinik hipotiroidi, hipotiroksinemi veya belirgin hipoti-roidi şeklinde gözlenebilir. Klinik yakınmalar gebelik bul-guları ile örtüşebilir. Gestasyonel hipertansiyon toplumda % 8 iken subklinik olgularda % 25’e, ağır hipotiroidide % 36’a kadar yükselmektedir. Sezaryan doğum olasılığı artar. Plasental abrupsiyon, anaemi, postpartum kanama, pre-term doğum riski (gebeliğin 16. haftasında TSH> 3 mU/L ise 3,13 kat artış), düşük doğum ağrırlğı, fetal beyin gelişi-minin olumsuz etkilenmesi gibi maternal-fetal yan etkiler saptanır. Normal TSH değerlerinin üst sınırı konusunda son yıllarda 4 mU/L’nin dikkate alınması önerilmektedir. Belir-gin hipotiroidi olgularında tedavi verilir. Gebelikten önce hipotiroidi varsa L-tiroksin dozu 8. haftalıktan başlayarak % 25-40 oranında artırılmalıdır (4). Hipotiroidi nedeni sadece anneye aitse bebekte kontrol gerekmez. Ancak etiyoloji hem anneyi hem bebeği etkiliyorsa postnatal 10-14. gün-lerde kontrol yapılmalıdır.

Maternal Abortus, preterm doğum, konjestif kalp yetmezliği, tiroid krizi, plasental ablasyon, gebelik bağlantılı hipertansiyon, preeklampsi, ilaçlara bağlı yan etki-ler

Fetal Prematürite, SGA,IUGR, guatr, primer veya santral hipotiroidizm

Postnatal Neonatal hipertiroidi, geçici santral hipotiroidi, beta blokere bağlı hipoglisemi, gebelik öncesi Graves varsa serebral palsi artarken, gebelik bitiminde Graves gelişirse bebeklerde konvulziyon, dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu görülme oranın-da artış gözlenir

Tablo 3. Graves hastalığının maternal-fetal- postnatal etkileri (3)

4

30 yaş üzeri

Tip 1 diabetes mellitus

Morbid obezite (BMI> 40 kg/m2)

Daha önce hipotiroidi , hipertiroidi öyküsü veya tiroid disfonksiyon klinik bulguları

Önceki gebeliklerde benzer öykü

Klinik hipotiroidizm tablosu

Pozitif familyal otoimmunite ( Vitiligo, Addison, Çölyak)

Guatr ve anti-TPO pozitifl iği

Tiroidektomi, radyoaktif iyot ablasyon , baş-boyun radyasyon uygulanması

Multipl gebelik(> 2), infertilite, preterm doğum , fetal kayıp

Amiodaron, lityum, propranolol, d-penisllamin kullanımı

Yaklaşık 6 hafta içinde radyokontrast kullanımı

Orta-ağır iyot eksikliği bölgesinde yaşama

Tablo 5. Gebelikte tiroid taraması önerilen durumlar

2.5. Maternal hipotiroksinemi

Gebelerde normal TSH düzeyine karşın FT4 düzeyinin 2,5 veya 5 persentil altında olmasına hipotiroksinemi adı veril-mektedir. Gebelerin % 1-2 ‘inde saptanmaktadır. Nedenler arasında iyot eksikliği, iyot yüklenmesi, pro-antianjiojenik faktör dengesizliği, çevresel toksinler (çevresel kaynak-lardan veya annenin sigara içmesine bağlı tiosiyanat yük-lenmesi, pestisitler, PCB, perklorat, fitalat, bisfenol-A) yer almaktadır. İlk taramada TSH< 2,5 mU/L altında ise önce 3-4 haftada bir, ikinci yarıdan sonra ise 6 haftada bir TSH tekrar ölçülmelidir. Gebelerde iyot, demir eksikliği, çev-resel toksinler (PCB, pestisitler, tiosiyanat) klinik tabloyu derinleştirmektedir, iyot ve demir desteği de gerekebi-lir. Hipotiroksinemi varlığında glukoz taşıyıcı-1 (GLUT-1) ekspresyonunda azalma ile beyin -plasenta gelişimi olumsuz etkilenir. Maternal hipotiroksinemi tedavisi ek-sik veya hiç yapılmayan bebeklerde IQ puanı düşmekte-dir. Hipotiroksinemi tedavisi için değişik öneriler bulun-maktadır (4).

Amerikan Tiroid Birliği subklinik hipotiroidi ve hipotirok-sinemi olgularında dikkate alınacak kılavuz hazırlamış ve

akabinde Cooper DS, Pearce EN tarafından yeniden şekil-lendirilmiştir (Tablo 4) (2,5).

2.6. Anne Sütü Yoluyla Tiroid Etkileşimleri

Anne sütü yoluyla iyot eksikliği, iyot yüklenmesi, radyo-aktif maddeler, antitiroid ilaçlar, sigara içimi ile tiosiyanat, perklorat, nitrat, kurşun, lityum, amiodaron, kadmiyum bebeğe geçerek olumsuz etkiler oluşturabilirler (1,3). Ti-onamidler emzirmeden 3-4 saat önce içilmelidir. Radyo-aktif iyot için 2-14 gün, teknesyum 99 için 15 saat- 3 gün emzirilmemesi önerilir (3). Anne sütü yoluyla bebeğe ge-çen anti-TPO ve TSHR antikorlarının da olumsuz etkileri olabileceği gösterilmiştir(7).

2.7. Gebelikte tiroid taraması yapılmalı mı?

Endokrin derneklerinin genel görüşü standart tiroid tara-masının yararlı olmadığı yönündedir. Tiroid taramasının gerekli ve yol gösterici olabileceği olgularda yapılması önerilmektedir (Tablo 5) (2).

Laboratuvar Verileri Levotiroksin Tedavisi Öneri Gücü Kanıt Kalitesi

Anti-TPO + ve TSH gebelik referans değeri üstünde Evet Güçlü Orta

Anti-TPO - ve TSH >10 mU/L Evet Güçlü Düşük

Anti-TPO + ve TSH > 2,5 ve üst limit altında Düşün Zayıf Orta

Anti-TPO - ve TSH >üst limit ve <10mU/L Düşün Zayıf Düşük

Anti-TPO – ve TSH gebelik referans değerleri içinde ya da <4 mU/L Hayır Güçlü Yüksek

İzole maternal hipotiroksinemi * Hayır Zayıf Düşük

Tablo 4 . Gebelikte subklinik hipotiroidi ve hipotiroksinemi için Amerikan Tiroid Birliği (ATA) kılavuzu (2,5).

*FT4 düzeyinin 2,5 veya 5. persentil altında olması

5

1. Rehberdeki önerilerin önemli bölümü 2014 yılında yayımlanan Avrupa Pediatrik Endokrin Topluluğu (ESPE) kılavuzuna (diğer endokrin topluluklarından tem-silcilerin katılımıyla hazırlanmıştır) dayanmakta olup bu önerilerde kullanılan derecelendirme “Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation” (GRADE) sistemine göredir. Öneriler 1: güçlü öneri (klinik durumların çoğunda hastaların çoğuna uygun, yararları zararlarından üstün); 2: zayıf öneri (çalışma grubunun konsensüsü veya göz önünde bulundurulması gereken öneri; en iyi seçenek, klinik durum, hasta değerleri, yarar ve zararının dengelenme-sine bağlı ya da belirsiz) olarak belirtilmiştir. Kanıt düzeyi: +++ çok kaliteli (ileriye dönük kohort ya da randomize kontrollü çalışmalara dayanan kanıt), ++- orta derecede kaliteli (gözlemsel ya da yöntem hatası olan çalışmalar, çelişkili ya da dolaylı kanıt), +-- düşük kaliteli (olgu serileri, sistemli olmayan klinik gözlemlere dayalı kanıt) olarak sınıfl andırılmıştır.

2. Terim birliği açısından sT4 (TT4) düşük iken TSH düzeyinin normal, yüksek veya düşük saptanması hipotiroidi; sT4 (TT4) normal iken TSH düzeyinin hafif derecede yüksek (6-20 mIU/L) saptanması TSH yüksekliği olarak adlandırılmıştır.

3. Tiroid hormon düzeyleri yaşa göre değerlendirilmelidir (12). TT4 için Amerikan Pediatri Akademisi’nin (AAP) alt sınır önerisi 10 mcg/dl’dir (24) (ancak TBG eksik-liğinin dışlanması gerekir). sT4 düzeyi farklı deney kitlerinde değişkenlik göstermekte olduğundan okura kesin bir öneri yapmak olanaklı değildir. Farklı çalış-malarda yenidoğan dönemine ilişkin alt sınır 0,62-1,18 ng/dl (8-15,5 pmol/L) olarak bildirilmiştir (15,25-28). ESPE kılavuzunda ağır-orta-hafif KH için referans sT4 düzeyleri sırasıyla <5, 5-10 ve 10-15 pmol/L’dir (7). Değerlendirmeyi güçleştiren bir diğer sorun da ülkemizde pek çok laboratuvar raporunda bildirilen normların erişkin yaş grubuna ait olmasıdır. Oysa yenidoğanların sT4 düzeyi erişkinlerden oldukça yüksektir. İdeal yaklaşım her laboratuvarın kendi norm çalışmasını yapmasıdır. Değerlendirme için raporlayan laboratuvardan yenidoğan dönemine özgü normlar istenmelidir. TSH için normalin üst sınırı yenidoğan döneminde genellikle (bazı çalışmalarda 3. aya dek) 9,3 mIU/L olarak bildirilmiştir. Ancak bazı çalışmalarda 14. günden sonra TSH düzeyinin 6-20 mIU/L arasında olması hafif yükseklik olarak tanımlanmış olup sT4 düşüklüğü yoksa başlı başına “TSH yüksekliği” (hipertirotropinemi) olarak değerlendirilmektedir. TSH yüksekliği de hipo-tiroidi gibi “geçici” ya da “kalıcı” (7) olabilir. Ülkemizde geçici TSH yüksekliği sık görülmektedir.

3. YENİDOĞANDAKONJENİTAL HİPOTİROİDİ,TSH YÜKSEKLİĞİ OLANBEBEĞE YAKLAŞIM3.1. Konjenital hipotiroidi-tanım, sıklık, sınıfl andırma

Konjenital hipotiroidi (KH) tiroid hormon eksikliği ile ta-nımlanan ve yenidoğan bebeklerde en sık görülen en-dokrin sorundur. Kalıcı veya geçici olabilir (Tablo 6)(7-8). Son yıllarda dünya genelinde 2000-3000 canlı doğumda bir bildirilmekte olup iyot eksikliği bölgelerinde geçici KH olguları nedeniyle 700-800 canlı doğumda bire kadar çık-maktadır.

Kalıcı primer KH nedenleri içinde en sık görüleni disgene-zi (%85) olup bu grupta en sık karşılaşılan dilaltı ektopik tiroiddir (8). Dishormonogenez, santral hipotiroidi ve hi-potiroidinin periferik formları daha nadir görülür.

Geçici KH’nin en sık nedenleri iyot eksikliği ya da iyoda maruziyettir. Ülkemizde geçici hipotiroidi sıklığı yüksek olup (1/752-1/1236) (9-10) başlıca nedeni iyot eksikliği-dir. Bununla birlikte iyot eksikliği ya da fazlalığının yalnız KH’ye değil geçici “TSH yüksekliğine” de (T4 normal iken TSH yüksek) yol açtığını unutmamak gerekir. Ülkemizde ulusal tarama verilerinde KH insidansının 2012’den sonra 1/400 gibi yüksek olmasının nedeni geçici “TSH yükseklik-lerinin” hipotiroidi tanısı ile tedavi edilmesinden kaynak-lanıyor olabilir.

6

3.2. Konjenital hipotiroidi- klinik bulgular,eşlik eden anomaliler

Ağır konjenital hipotiroidi, erken tanı ve yeterli tedavi ile düzeltilmez ise kalıcı zihinsel ve motor gelişim geriliğine yol açar. Tanısı geciken ağır hipotiroidili olgularda zihinsel gerilik, psikiyatrik bozukluklar, spastisite, yürüme ve koor-dinasyon bozuklukları ortaya çıkar. Öte yandan KH’li olgu-ların %90’dan fazlası yenidoğan döneminde klinik bulgu vermez (11-12). Bu durum tiroid bezindeki bozukluğun derecesi ve kalan tiroid işlevi, deiyodinaz adaptasyonu ve gebeliğin sonunda anneden geçen tiroksine bağlıdır. Klinik belirti vermeyen bebeklerde erken tanı ve tedavi yenidoğan taramalarına dayanmaktadır (7). Yenidoğan döneminde belirti veren bebeklerde en sık aktivite azlığı, çok uyuma, beslenme güçlükleri, kabızlık ve uzamış sarılık fark edilir. Fizik incelemede ise kaba, miksödematöz yüz görünümü, kalın sesle ağlama, fontanel açıklığının geniş olması, dil büyüklüğü, karında bombelik, göbek fıtığı ve hipotoni saptanabilir. Ayrıca KH’ye eşlik eden anomaliler (%8,4) (13), özellikle kalp anomalileri ve nadir görülen bazı sendromlar (Pendred sendromunda sensörinöral işitme kaybı; tiroid transkripsiyon faktörü 2 [TTF2-FOXE1] mu-tasyonlarında yarık damak, koanal atrezi, hipoplastik bifid epiglottis, dikensi saçlar (Bamforth-Lazarus sendromu); tiroid transkripsiyon faktörü 1 [TTF1-NKX2.1] mutasyon-larında yenidoğan uzmanlarını ilgilendiren önemli bulgu-lar-respiratuar distress sendromu, hipotoni, ataksi, mikro-sefali, koreatetoz, global gelişim geriliği) bildirilmiştir (8).

3.3. Konjenital hipotiroidi taraması, amacı,yöntemi, özel popülasyonlar

Yenidoğanda KH taraması, erken tanı-tedavi ile ağır KH’li çocuklarda bilişsel gelişimin normal ilerlemesine olanak sağlar. Ağır KH’de tiroid hormonlarının normale döndü-rülmesine dek geçen süre (günler) ilerideki gelişimsel so-nucu etkilemektedir. Daha hafif formlarda tiroid hormon tedavisinin yenidoğan dönemini geçmeden başlanabil-mesi yeterlidir. Hafif ya da sub-klinik (yalnız orta derecede TSH yüksekliği ile saptanan) hipotiroidide çarpıcı gelişim-sel olumsuzluk ortaya çıkmadığı görülmüştür(14). KH ta-ramasında birincil amaç primer KH’li olguları saptamaktır (1/+++, 7). Ülkemizde 2006 Aralık ayından bu yana ulusal ölçekli yürütülen yenidoğan taraması, primer KH’yi yaka-lamaya yönelik en duyarlı yöntem olan kapiller tam kanda (topuk kanında) TSH ölçümü (1/+++, 7) ile yürütülmekte-dir. Kapiller tam kan TSH düzeyi eşik değerinin üstünde saptanan olgular serumda tiroid hormon ölçümü için geri çağrılmaktadır. Geçici KH ya da tiroid hormon bozukluk-

larının sık görüldüğü bazı özel popülasyonlarda (prema-türe, düşük ve çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlar, yoğun bakım ünitelerinde yatan hasta pretermler, çoğul gebelikler,özellikle aynı cinsiyette olanlar, topuk kanı ya-şamın ilk 24 saatinde alınmış bebekler) ilaç kullanımı, hi-potalamo-hipofiz ekseninin olgunlaşmamış olması, ciddi hastalık, feto-fetal transfüzyon vb nedenlerle TSH yüksel-meyebilir ve KH taramasında kaçırılabilir. Bu bebeklerde 15 günlükken ya da ilk testten 2 hafta sonra tarama için ikinci örnek alınması önerilmektedir (2/++-, 7). İkinci de-ğerlendirmede hipotiroidi saptansa bile genellikle geçici-dir, o nedenle 3 yaşından sonra tedavi kesilerek kalıcı–ge-çici ayırımı yapılmalıdır.

3.4. Konjenital hipotiroidi tanısı

Konjenital hipotiroidi taramasından geri çağrılan ya da yenidoğan döneminde klinik olarak hipotiroidi şüphesi uyandıran bebeklerde fizik inceleme (yukarıda belirtilen klinik bulgular ayrıca varsa sendromik bulguların belirlen-mesi amacıyla, 1/+++, 7) yapılmalı ve serum tiroid hor-mon düzeyleri ölçülmelidir. İlk incelemede tiroksin (sT4 ya da TT4) ve TSH düzeyi çoğunlukla yeterlidir.

Konjenital hipotiroidi, tiroid hormon düşüklüğü ile tanım-lanır. Taramadan geri çağrılan bebeklerde KH tanısı se-rumda T4 (sT4 ya da TT4) düzeyinin yaşa göre düşük (bkz. dipnot 3) olmasına dayanmalı ve hemen tiroid hor-mon tedavisi başlanmalıdır (1/+++, 7). Etiyolojiye yönelik incelemeler tedaviyi geciktirmemelidir.

Son ESPE kılavuzunda serum TSH düzeyi 20 mIU/L’nin üzerindeyse sT4 normal olsa bile tedavi başlanması öne-rilmektedir (2/++-, 7). Ülkemizde iyot eksikliği ve geçici TSH yüksekliklerinin sıklığı göz önünde bulunduruldu-ğunda eğer olanaklı ise çocuk endokrinolojisi uzmanına yönlendirilmesi (yaşamın ilk ayını doldurmadan yeniden test etme yoluna gidilebilir), bu olanak yoksa tedavi baş-lanması önerilebilir (bkz. vaka örneği 1).

Sağlıklı yenidoğanlarda 21. günden sonra sT4 düzeyi yaşa göre normal sınırlarda iken TSH düzeyi 6-20 mIU/L arasın-da ise (TSH yüksekliği-hipertirotropinemi) ESPE kılavuzu iki seçenek önermektedir: a. tanıyı kesinleştirme amacıy-la ek incelemeler yapılabilir (görüntüleme dahil); b. ailey-le tartışılarak ileride tedavi kesilip değerlendirmek üzere tedavi başlanabilir ya da tedavi vermeden 2 hafta sonra yeniden T4-TSH ölçümüne gidilebilir (2/++-,7). Ülkemizde geçici TSH yüksekliğinin sık görülmesi, sT4’ü normal olan bu grubun gelişimsel yönden olumsuz etkilenmesi bek-lenmediğinden, gereksiz tedaviden kaçınma açısından yeniden test etme ya da değerlendirmenin çocuk endok-

7

Vaka Örneği 1.

7 günlükken tarama testinde kapiller TSH: 54,6 mIU/L. Özgeçmişte: Doğum ağırlığı 4000 g, C/S; Postnatal fi zyolo-jik sarılık var. Soygeçmişte: 3. dereceden kuzen evliliği olan anne-babanın ilk çocuğu. Ailede tiroid hastalığı öyküsü yok.

21 günlükken fi zik incelemede boy: 55 cm, VA: 3750 gr, ÖF: 3x2 cm, diğer sistem bulguları normal sınırlarda. Laboratuvar incelemelerinde (21 günlük) sT4: 15,5 pmol/L (N: 9,14-23,8), TSH: 31,3 mIU/L (N: 0,49-4,67), tiroglobulin: 35 ng/ml (N: 0-55). Tiroglobulin düzeyinin çok düşük olması agenezi ve TG ek-sikliğini düşündürürken ektopi, dishormonogenez ya da iyot eksikliğinde TSH uyarısı altında döngüsü artan bezde genellikle yükselmesi beklenirken (39) normal sınırlarda saptanan olgu tedavi verilmeden izleniyor.

6 gün sonra serumda sT4: 11.1 pmol/L, TSH: 2,062 mIU/L.

1 ay sonra serumda sT4: 15.27 pmol/L, TSH: 1,563 mIU/L.

TANI: Geçici TSH yüksekliği

rinolojisi uzmanlarına bırakılması önerilir. Bu tür olgularda ilk öneri (ek incelemeler-görüntüleme) ülkemizde özellikle geçici olguların sıklığı göz önünde bulundurulduğunda çok sayıda gereksiz inceleme ve maliyet doğuracaktır. Bu olguları önlemede iyot içeren çözeltilerin yenidoğan po-pülasyonunda kullanımından kaçınılması iyoda maruzi-yetten kaynaklanan TSH yüksekliklerini önleyebilir.

Serum hormon düzeyleri değerlendirilirken özellikle sT4 düzeyi normunun kullanılan kite göre değişeceğini akıl-da tutmak gerekir. Mutlu ve ark.nın sağlıklı yenidoğan-larda tiroid hormon düzeylerini inceleyen çalışmalarında 10 günlük term yenidoğanlarda 2,5 persentil, medyan ve 97,5 persentil sT4 düzeyleri sırasıyla 1,18; 1,75 ve 2,49 ng/dl (15,2; 22,5 ve 32 pmol/L) bildirilmiş (Tablo 6)(15) olup veriler plazma sT4 düzeyine göre hastalık şiddetini biyokimyasal olarak sınıfl andırmaya olanak tanımaktadır. Buna göre sT4 düzeyi <5, 5-10, ve 10-15 pmol/L arasında sırasıyla ağır, orta ve hafif hipotiroidi olarak sınıfl andırıla-bilir (7). Ancak sT4 düzeyi normunun farklı laboratuvarlar-da değişkenlik göstereceği unutulmamalıdır (bkz. dipnot 3, Tablo 7) (15).

3.5. Etiyolojiye yönelik incelemeler

KH tanısı alan bebeklerde tedaviyi geciktirmemek şartıyla etiyolojik incelemeye yönelik testler (örn. tiroid görüntüle-mesi, tiroglobulin, anne ve/veya bebek idrarında iyot düze-yi, vb) yapılabilir. Bu incelemeler etiyolojiyi aydınlatmaya, geçici-kalıcı ayırımına, hatta tiroid hormon düzeyleri kesin olarak hipotiroidi tanısı koymaya yeterli olmayan sınırda ol-gularda (örn. TSH yüksekliği) tanıya yardımcı olabilir.

ESPE kılavuzunda TSH yüksekliği olan bebeklere hem sintigrafi hem de USG çekilmesi önerilse de (2/++-,7),

KALICI KONJENİTAL HİPOTİROİDİ (KH)

Primer KH

Disgenezi (aplazi, hipoplazi,ektopik tiroid, hemia-genezi*)

Dishormonogenez (NİS [SLC5A5] defekti, TPO eksikliği, hidrojen peroksid jenerasyon bozukluğu [DUOX2, DUOXA2 gen mutasyonları], TG eksikliği)

Santral KH

İzole (TSHB, TRH, TRH reseptör, IGSF1, TBL1X gen mutasyonları,)

MHHE (HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1 gen mutasyonları)

Periferal KH

Tiroid hormon transport bozukluğu (MCT8 eksikli-ği-Allan-Herndon-Dudley sendromu)

Tiroid hormon metabolizma bozuklukları (Deiyo-dinaz eksikliği, DEHAL1 [SECISBP2] gen mutasyon-ları)3

Tiroid hormon reseptör mutasyonları

GEÇİCİ KONJENİTAL HİPOTİROİDİ

Anne ya da bebekte iyot eksikliği,

Anne ya da bebekte aşırı miktarda iyoda maruziyet

Annenin kullandığı antitiroid ilaçlar,

Anneden geçen TSHR blokan antikorlar,

Heterozigot formda DUOX2 ve DUOXA2 mutasyon-ları

Konjenital hepatik hemanjiyom

Tablo 6. Konjenital hipotiroidi nedenleri

* Disgenezi nedenleri arasında yer alan hemiagenezinin çok nadir görüldüğü düşünülmekle birlikte son yıllarda hemiagenezi sıklığının düşünüldüğü kadar nadir olmadığı (0,02-0,2%), ancak hipotiroidiye yol açmadığı ortaya çıkmıştır. O nedenle hemiagenezi saptanması hi-potiroidi (sT4 düşüklüğü) yokluğunda KH tanısı koydurmaz. DEHAL1: dehalojenaz 1, DUOX2: Dual oksidaz 2, DUOX2A: Dual oksidaz 2A, KH: konjenital hipotiroidi, MCT8: monokarboksilat taşıyıcı 8, MHHE: multipl hipofizer hormon eksikliği, NİS: Sodyum iyot simporter, TG: tirog-lobulin, TPO: tiroid peroksidaz, TRH: tirotropin uyarıcı hormon, TSH: tirotropin, TSHR: tiroid stimülan hormon reseptörü

Hormon n: 82

2,5 persentil Medyan 97,5 persentil

TSH 1,19 4,95 10,72

TT4 (mcg/dl) 9,21# 13,27 19,26

sT4 (ng/dl)$ 1,18 1,75 2,49

TT3 (ng/ml) 1,43 1,96 3,26

TT3 (ng/ml) 3,10 4,25 5,65

Tablo 7. Sağlıklı yenidoğanlarda (10 günlük) tiroid hormondüzeyleri (15)*

*Tiroid hormonları için dönüşüm faktörü: TT4 ve sT4 için konvansiyonel birimden (mcg/dl ve ng/dl), SI’e (nmol/L ve pmol/L) dönüştürürken 12,87 ile çarpılması gerekir. TT3 ve sT3 için konvansiyonel birimden (ng/ml ve pg/ml), SI’e (nmol/L ve pmol/L) dönüştürürken 1,54 ile çarpılması gerekir.# AAP kılavuzunda TT4 için alt sınır 10 mcg/dl (normalin 2 SS altı olarak bildirilmiştir)(24).$ Başka çalışmalarda yenidoğanda sT4 düzeyi için 2,5 persentil 8-12 pmol/L (0,6-0,93 ng/dl) arasında 97,5 persentil 25-30 pmol/L (1,94-2,33) arasında bildirilmiştir (25-29).

8

ülkemizde geçici TSH yüksekliği sık görüldüğünden bu yaklaşımın maliyeti ciddi ölçüde arttırması yanı sıra sin-tigrafi, çok sayıda sağlıklı bebeğin radyoaktif incelemeye tabi tutulmasına yol açacaktır. Öte yandan yenidoğanda tiroid USG’sinin, çözünürlüğü yüksek cihaz ve yenidoğan probu gerektirdiği, gözlemciye bağımlı yöntem olduğu, yanıltıcı sonuçlar verebileceği (örn. tiroid agenezisinde çevre bölgedeki yağ dokusu tiroid dokusuyla karıştırıla-bilir) unutulmamalıdır. Görüntülemenin erken dönemde çocuk endokrinologlarıyla birlikte seçilmiş vakalarda kul-lanılması önerilebilir, tedaviyi geciktirmemelidir. Sintig-rafi çekilecekse tedavi başlandıktan sonra 7 gün içinde gerçekleştirilmelidir (1/++-, 7). USG daha sonraki aylarda optimal koşullarda çekilebilir. Görüntülemede bez yerin-de saptanan olgularda 3 yaşından sonra tanının gözden geçirilmesi gerekecektir (1/++-, 7). Etiyolojiye yönelik in-celemeler olanaklı ise çocuk endokrinologları ile birlikte değerlendirilmelidir.

3.5.1. Santral hipotiroidi

Ülkemizdeki gibi kapiller kanda TSH ölçümüyle yürütülen taramalar primer hipotiroidi olgularını yakalamaya yöne-lik olsa da geri çağırmada kullanılan eşik TSH değerinin düşürülmesi bazı sekonder (santral) hipotiroidili olguların da yakalanmasını sağlamaktadır. Santral hipotiroidide sT4 (veya TT4) düzeyi düşük iken TSH düzeyi düşük, normal ya da hafif yüksek (6-20 mIU/L) olabilir. Taramadan geri çağrı-lan ya da yenidoğan döneminde uzamış sarılık nedeniyle değerlendirilen bebeklerden sT4 (veya TT4) düşük, TSH düzeyi düşük, normal ya da hafif yüksek olanlarda san-tral hipotiroidi olasılığı düşünülmelidir (bkz. Vaka Örneği 2). Santral hipotiroidi izole olabileceği gibi sıklıkla başka hormon eksiklikleriyle (büyüme hormonu, ACTH, gona-dotropinler) birlikte bulunabilir. Özellikle ACTH eksikliği varsa, buna bağlı adrenal yetmezlik düzeltilmeden tiroid hormonu verilmesi kortizol metabolizması ve klerensini hızlandırarak adrenal yetmezliği semptomatik hale geti-recektir. Adrenal yetmezliğin eşlik ettiği santral hipotiroi-dili olgularda tiroid hormon tedavisiyle eş zamanlı gluko-kortikoid tedavisi de (8-12 mcg/kg/g HC ya da eşdeğeri) başlanmalı ayrıca hasta ailesine stres durumlarında gluko-kortikoid dozunu artırması gerektiği anlatılmalıdır.

3.6. Konjenital hipotiroidi tedavisi

Konjenital hipotiroidi tedavisinde yalnız L-tiroksin (L-T4) kullanılmalıdır (1/++-, 7). Tedaviye mümkün olan en kısa sürede, yaşamın ilk 2 haftasını geçmeden ya da izleme alınan bebekler için doğrulayıcı testten hemen sonra baş-

lanmalıdır. ESPE kılavuzunda başlangıç dozu olarak 10-15 mcg/kg/g önerilmekle birlikte hipotiroidi ağır ise yüksek doz, hafif olgularda daha düşük dozların kullanılabileceği belirtilmiştir (1/++-, 7). Ülkemizde hafif, hatta yalnız uzun süreli TSH yüksekliği ile tedavi başlanan olguların sık oldu-ğu göz önünde bulundurulduğunda, hastalık şiddeti sT4 düzeyine göre biyokimyasal olarak değerlendirilip baş-langıç dozu hafif hastalıkta 5-8, orta derecede 8-10, ağır hastalıkta 10-15 mcg/kg/gün olarak kullanılması önerilir (16). Başlangıç dozu yüksek uygulanan olgularda bir hafta içinde sT4 (veya TT4) ve TSH düzeyi ölçülerek yeniden doz düzenlemesi yapılmalı, T4 düzeyi normal aralığın üst yarı-sında tutulmalıdır.

L-T4 sabah ya da akşam, beslenmeden önce ya da bes-lenme sırasında uygulanabilir; ancak her gün aynı şekilde uygulanmalı, doz sT4 ve TSH düzeyleri değerlendirilerek değiştirilmelidir. Soya, demir, kalsiyumla birlikte uygu-lanmamalıdır (1/+++,7). Tablet formu kullanılmalıdır. Sıvı formda kullanılacaksa farmasötik olarak üretilen ve lisans alan çözeltiler seçilmelidir (1/++-,7). Özellikle sütçocuklu-ğu döneminde referans ilaçlar jenerik ilaçlara tercih edil-melidir (2/++-, 7).

3.7. İzlem ve prognoz

İlk kontrol ilk dozdan 1-2 hafta sonra ve TSH düzeyleri nor-male gelinceye dek 2 haftada bir; bundan sonra yaşamın ilk yılında 1-3 ayda bir, 3 yaşına dek 2-4 ayda bir yapılma-lıdır. İzlemde hormon düzeylerinde anormallik saptanırsa daha sık (4-6 haftada bir), ilaç dozunda değişiklik yapıldı-ğında 2 hafta sonra sT4 (veya TT4) ve TSH düzeyi ölçülme-lidir (1|++-,7). Tiroid hormon ölçümü için kan örneği son L-T4 dozundan en az 4 saat sonra alınmalıdır (1/++-, 7). TSH düzeyi yaşa göre normal sınırlar içinde (0,05 mIU/L’nin altına inmeden), T4 düzeyi yaşa göre normal referans ara-lığının üst yarısında tutulmalıdır (1/++-, 7). Çocukluk çağı boyunca yeterli tedavi son derece önemlidir ancak fazla dozdan kaçınılmalıdır (1/+++, 12). Aşırı tedavinin gelişim-sel bozukluklara yol açabildiği ortaya konmuştur (17).

Erken sütçocukluğu döneminde etiyolojiyi aydınlatmaya yönelik inceleme yapılamamış, prematürite/hastalık zemi-ninde tedavi başlanmış, görüntülemede tiroid bezi yerinde saptanan bebeklerde 3 yaştan sonra etiyolojiyi aydınlatmak amacıyla değerlendirme yapılmalıdır (1/++-, 7). Kesin tanı için L-T4 tedavisi 4-6 hafta süreyle kesilerek tiroid hormon düzeyleri tekrarlanır, hipotiroidi doğrulanırsa etiyolojik in-celemeler tamamlanabilir. Kesin tanı yerine kalıcı–geçici ayırımı yapılmaya çalışılıyorsa ilaç dozu 2-3 hafta süreyle %30 azaltılarak da değerlendirme yapılabilir (2/++-, 7).

9

3.8. Prematüre hipotiroksinemisi

Prematüre bebeklerde normal TSH düzeyine karşın sT4 düzeyinin referans değerlerin altında olmasıdır. Doğum-dan sonra 2-4. haftalarda sT4 düzeyinin 0,8 ng/dl ve TSH düzeyinin 10 mU/L altında olması tanısal kriterdir (18). Toplumda prematür doğumlar %12 civarındadır ve bebek-lerin %35-50’Sinde hipotiroksinemi ortaya çıkmaktadır.

vanWassenaer ve ark. gestasyon haftası 30 dan küçük 100

prematüre bebeğin tüm tiroid hormon fonksiyonlarını 8 hafta süreyle inceledikleri çalışmada prematürelik hipoti-roksinemisinin gebelik yaşı küçüldükçe belirginleştiğini, hasta/sağlıklı olmanın istatistiksel anlamlı fark yaratmadı-ğını ve sT4 düzeyinin 7. günde en düşük düzeye ulaştığı-nı, bundan sonra yükselmeye başla dığını saptamışlardır. Aynı çalışmada hasta pretermlerde rT3 düzeyinde deği-şiklik olmadığını göstermişlerdir (19).

Preterm hipotiroksinemisinin süt çocukluğu-erken ço-cukluk döneminde gelişimi etkileyip etkilemediğini in-celeyen birkaç çalışmada hipotiroksinemiye bağlı olum-suzluklar bildirilse de sonuçlar çelişkilidir (20). Uzun süreli sonuçlara ilişkin Hollanda’dan bir çalışmada gebelik haf-tası 32’den küçük, doğum ağırlığI 1500 gram altında do-ğan 398 bebek 19 yaşında incelendiğinde prematürelik hipotiroksinemisinin zeka katsayısı ya da motor işlevlere olumsuz etkisi gözlenmemiştir (21).

Öte yandan prematürelik hipotiroksinemisine tiroid hor-mon tedavisinin olumlu etki gösterdiğine ilişkin yeterli delil yoktur (18,22). VanWassenaer ve ark. yürüttüğü ran-domize kontrollü bir çalışmada tiroid hormon tedavisinin prognozu iyileştirdiğine ilişkin bulgu elde edilememiştir. Ancak çalışma kurgusunda yer almayan ikincil bir incele-me ile 27-28 haftalıktan küçük bebeklerin tedaviden yarar görebileceğine ilişkin bulgular saptanmıştır (18). Bunun-la birlikte aynı çalışmada tedavi verilen, gebelik haftası 28 haftadan küçük bebeklerin 36 aylık incelemelerinde olumlu bulgu saptanmamıştır (22). Sonuç olarak hali ha-zırda prematürelik hipotiroksinemisi olan çok küçük pre-matürelere tiroid hormon tedavisi önerilmesi olanaklı de-ğildir. Bu konu hala araştırmaya açıktır.

Küçük prematürelerde hipotiroksinemiyi düzeltme amaçlı tiroksin tedavisinin yan etkileri de olabileceği unutulma-malıdır. Çok küçük doğum ağırlıklı bir prematürede tirok-sin tedavisinden bir gün sonra geç başlangıçlı dolaşım disfonksiyonu bildirilmiştir (23).

Vaka Örneği 2.

27 günlük kız bebek, uzamış sarılık ve idiyopatik kolestaz ne-deniyle izlenmekte. Özgeçmişte doğum ağırlığı 3000g, C/S; postnatal 1. günde sarılık, 10 gün fototerapiden sonra persistan kolestaz geliştiriyor, incelemelerden sonra idiyopatik klolestaz tanısı alıyor. Enfeksiyon sırasında iki kez hipoglisemi öyküsü var. Soygeçmişte anne-baba 1. dereceden kuzen, 2 spontan abor-tus ve 4 y sağlıklı bir erkek kardeşi var.Fizik incelemede boy 55 cm, VA 3100 g, soluk görünümde, deri-altı yağ dokusu azalmış, KC kosta altında 1cm ele geliyor.Laboratuvar incelemelerinde ALT 159 U/L, AST 273 U/L, ALP 417 U/L, GGT 471 U/L, KŞ 78 mg/dl, T. bilirübin 3,92 mg/dl, D. bilirübin 1,75 mg/dl; sT4 7,6 pmol/L (N:9-19,04), TSH 7 mIU/L (N:0,49-4,67).Neonatal kolestaz, streste hipoglisemi atakları ve hafif TSH yük-sekliği ile birlikte sT4 düşüklüğü nedeniyle santral hipotiroidi olasılığı düşünülüyor. Diğer ön hipofiz hormonları incelendi-ğinde ACTH 6,39 pg/ml (N 9-46), kortizol 4,65 mcg/dl, PRL 85 ng/ml (1-25) saptanıyor. Bazal kortizol düzeyi 15 mcg/dl altın-da saptandığı için adenal yetmezliği dışlamak amacıyla düşük doz ACTH testi uygulanıyor, doruk kortizol düzeyi 12,2 mcg/dl saptanıyor (19,8 mcg/dl altında adrenal yetmezlikle uyumlu bulunuyor).TANI Santral hipotiroidi, santral adrenal yetmezlikTedavide hidrokortizon ve L-T4 eşzamanlı başlanıyor.sT4 düzeyi yaşa göre normalin altında iken TSH düzeyi hafif yüksek (5-20 mIU/L) olgularda primer hipotiroidi yanı sıra ayırıcı tanıda santral hipotiroidi olasılığı düşünülmeli, santral adrenal yetmezlik eşlik edebileceğinden çocuk endokrinolojisi konsül-tasyonu ile adrenal yetmezlik dışlandıktan sonra L-T4 tedavisi başlanmalıdır. Adrenal yetmezlik hipotiroidiye eşlik ediyorsa L-T4 tedavisi glukokortikoid replasmanı ile eşzamanlı verilme-lidir.

10

KAYNAKLAR

1. Kurtoğlu S, Canpolat M. Gebelik ve yenidoğan döneminde iyot ek-sikliği: değerlendirme, tedavi ve korunma yolları. İçinde : Kurtoğlu S, Bayram F (editörler). Her Yönüyle İyot. Kayseri: M Grup Matbaacı-lık, 2017: 29-39.

2. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sulli-van S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 ;27(3):315-389.

3. Kurtoğlu S, Özdemir A. Fetal neonatal hyperthyroidism: diagnostic and therapeutic approachment. Turk Pediatri Ars. 2017 ;52(1):1-9.

4. Casey BM, Thom EA, Peaceman AM, et al and Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Develop-ment Maternal–Fetal Medicine Units Network. Treatment of subc-linical hypothyroidism or hypothyroxinemia in pregnancy. N Engl J Med 2017;376:815-825.

5. Cooper DS, Pearce EN. Subclinical Hypothyroidism and Hypothy-roxinemia in Pregnancy - Still No Answers. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):876-877.

6. Törnhage CJ, Grankvist K. Acquired neonatal thyroid disease due to TSH receptor antibodies in breast milk. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006;19(6):787-94.

7. Léger J, Olivieri A, Donaldson M, et al, ESPE-PES-SLEP-JSPE-APEG-APPES-ISPAE, Congenital Hypothyroidism Consensus Conference Group. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congeni-tal hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:363-384.

8. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis 2010;S17:1-22.

9. Yordam N, Ozon A, Alikasifoglu A, Gonc N, Kandemir N. Results of neonatal screening for congenital hypothyroidism in Turkey: Ha-cettepe experience. (Abstract) 42th Annual meeting of ESPE, Ljub-ljana, 18-21 September 2003. Horm Res 2003;60 (suppl 2):100.

10. Yordam N, Alikaşifoğlu A, Özön A, Kandemir N. Yenidoğanlarda konjenital hipotiroidi taraması sonuçları: 10 yılın değerlendirilme-si. VI. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi, Kayseri, 27-29 Eylül 2001.

11. Jacobsen BB, BrandtNJ. Congenital hypothyroidism in Denmark. Arch Dis Child 1981;56:134-6.

12. Tarım OF, Yordam N. Congenital hypothyroidism in Turkey: a retros-pective evaluation of 1000 cases. Turk J Pediatr 1992;34:197-202.

13. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, et al. A population-based study on the frequency of additional congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (1991-1998). JCEM 2002;87:557-562.

14. Grosse SD, Vliet GV. Prevention of intellectual disability through screening for congenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child 2011;96:374–9.

15. Mutlu M, Karagüzel G, Alıyazicioğlu Y, Eyüpoğlu I, Okten A, Aslan Y. Reference intervals for thyrotropin and thyroid hormones and ultrasonographic thyroid volume during the neonatal period. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:120-124.

16. Bakker B, Kempers MJ, De Vijlder JJ, et al. Dynamics of the plas-ma concentrations of TSH, FT4 and T3 following thyroxine supp-lementation in congenital hypothyroidism. Clinical Endocrinology 2002;57: 529–37.

17. Bongers-Schokking JJ, Resing WC, de Rijke YB, de Ridder MA, de Muinck Keizer-Schrama SM. Cognitive development in con-genital hypothyroidism: is overtreatment a greater threat than undertreatment? J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4499-5506.

18. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Eff ects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks’ gestation. N Engl J Med 1997;336:21-26.

19. van Wassenaer AG, Kok JH, Dekker FW, de Vijlder JJ. Thyroid function in very preterm infants: infl uences of gestational age and disease. Pediatr Res 1997;42:604-9.

20. Kadivar M, Parsaei R, Setoudeh A. The relationship between thy-roxine level and short term clinical outcome among sick newborn infants. Acta Med Iran 2011;49:93-7.

21. Hollanders JJ, Israëls J, van der Pal SM, Verkerk PH, Rotteveel J, Fin-ken MJ; Dutch POPS-19 Collaborative Study Group. No association between transient hypothyroxinemia of prematurity and neurode-velopmental outcome in young adulthood. J Clin Endocrinol Me-tab 2015;100:4648-53.

22. Van Wassenaer-Leemhuis A, Ares S, Golombek S. Thyroid hormone supplementation in preterm infants born before 28 weeks gesta-tional age and neurodeve lopmental outcome at age 36 months. Thyroid 2014;24:1162-9.

23. Yagasaki H, Kobayashi K, Nemoto A, Naito A, Sugita K, Ohyama K. Late-onset circulatory dysfunction after thyroid hormone treat-ment in an extremely low birth weight infant. J Pediatr Endocrinol Metab 2010;23:153-8.

24. American Academy of Pediatrics, Susan R. Rose, and the Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid As-sociation, Rosalind S. Brown, and the Public Health Committee and Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006;117:2290-2303.

25. Nelson JC, Clark SJ, Borut DL, Tomei RT & Carlton EI. Age-related changes in serum free thybroxine during childhood and adoles-cence. Journal of Pediatrics 1993;123:899–905.

26. Soldin SJ, Morales A, Albalos F, Lenherr S and Rifai N. Pediatric reference ranges on the Abbott IMx for FSH, LH, prolactin, TSH, T4, T3, free T4, free T3, T-uptake, IgE, and ferritin. Clin Biochem 1995;28:603–6.

27. Elmlinger MW, Kuhnel W, Lambrecht HG and Ranke MB. Reference intervals from birth to adulthood for serum thyroxine (T4), triiodo-thyronine (T3), free T3, free T4, thyroxine binding globulin (TBG) and thyrotropin (TSH). Clin Chem Lab Med 2001;39:973–9.

28. Djemli A, Van Vliet G, Belgoudi J, Lambert M and Delvin EE. Refe-rence intervals for free thyroxine, total triiodothyronine, thyrotro-pin and thyroglobulin for Quebec newborns, children and teena-gers. Clin Biochem 2004;37:328–30.

29. Hubner U, Englisch C, Werkmann H, et al. Continuous age-depen-dent reference ranges for thyroid hormones in neonates, infants, children and adolescents established using the ADVIA Centaur Analyzer. Clin Chem Lab Med 2002;40:1040.

YENİDOĞANDAADRENAL YETMEZLİK

TANI VE TEDAVİ REHBERİ

Prof. Dr. Şule Yiğit Prof. Dr. Ömer Tarım

İÇİNDEKİLER1. Giriş ve amaç 12. Adrenal bezlerin gelişimi 23. Prematürede adrenal yetmezlik 44. Primer adrenal yetmezlik 5

4.1 Konjenital adrenal hipoplazi 54.2 Konjenital adrenal hiperplazi 54.3 Adrenal hemoraji 64.4 İyatrojenik adrenal yetmezlik 64.5 Adrenalleri etkileyen dejeneratif metabolik veya immün hastalıklar 6

5. Uzlaşı Önerileri 75.1 Yenidoğanda primer adrenal yetmezlik tanımı 75.2 Serum kortizol düzeyi hangi yöntemle ölçülmelidir? 75.3 ACTH uyarı testi yapılmalı mı? 75.4 ACTH uyarı testi yapılacaksa hangi doz kullanılmalıdır? 85.5 ACTH uyarı testine normal yanıt nasıl olmalıdır? 85.6 Yenidoğanda hipotansiyon ve bulguları nelerdir? 85.7 Antenatal steroid tedavisi alan hastalara replasman tedavisi verilmeli mi? 85.8 Yenidoğanda glukokortikoid ve mineralokortikoid tedavisi 85.9 Adrenal kriz tedavisi 95.10 Glukokortikoid doz eşdeğer tablosu 95.11 Profilaksi 9

6. Kaynaklar 10

1

Adrenal bezlerin korteks ve medullasından yaşam için gerekli hormonlar salgılanır. Adrenal hormonlarda eksik-lik olması şok, hipoglisemik koma ve ölümle sonuçlanan elektrolit ve karbonhidrat metabolizma bozukluklarına neden olur.

Yenidoğanda adrenal yetmezlik tanısı klinik bulguların özgül olmaması ve normal serum kortizolunun büyük ço-cuk ve erişkinlere göre çok düşük olması gibi nedenlerle güçtür. Bununla birlikte dehidratasyon, hiperpigmentas-

yon, hipoglisemi, hiponatremi, hiperkalemi ve metabolik asidoz adrenal yetmezlik tanısını düşündürmelidir. Vazop-ressorlara yanıt vermeyen hipotansiyon özellikle uyarıcı olmalıdır. Serum kortizol düzeyi normal olsa bile, hasta ağır stres altındaysa, klinik bulgularla relatif adrenal yet-mezlik tanısı konabilir. Bu rehberde yenidoğan dönemin-de adrenal yetmezlik tanı kriterleri, ve tedavi önerileri yer almaktadır.

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Kanıt ve Öneri Düzeyleri⊕ : çok düşük⊕⊕ : düşük⊕⊕⊕ : orta⊕⊕⊕⊕: yüksek

2

Fetusda adrenal bezlerin gelişiminde bazı transkripsiyon faktörleri önemlidir. Steroidogenic faktör (SF1) adrenal ve gonadal gelişim için, SRY testiküler embriyogenez için ge-reklidir. DAX1 adrenal gelişimi için önemlidir. Steroidoje-nik akut regülator protein (StAR) adrenal steriodogenezis için hız kısıtlayıcı faktör olarak etki eder (1).

Fetal adrenalde dokuzuncu haftadan itibaren fetal zon ve geç fetal döneme kadar aktif olmayan defitinive zon var-dır. İçteki fetal adrenal zon gebelik süresince steroid ya-pımından sorumludur. Gebeliğin 24. haftasından itibaren bu iki zon arasında gebeliğin geç dönemine kadar steroid yapımından sorumlu olan geçici bir zon gelişir. Doğum-dan sonra fetal zon kaybolur ve 6 ay cıvarında zona glo-merüloza (ZG) ve fasikülata (ZF) oluşur (1,2).

Steroidler intrauterin dönemde fetal adrenal ve feto-pla-sental ünitede yapılır. Gebeliğin sekizinci haftasından itibaren fetal adrenal bezde ACTH kontrolü altında korti-zol üretilir (2,3). Dihidroepiandrosteron (DHEA) ve sülfat formu (DHEAS) 12. haftadan itibaren fetal adrenalde sen-tezlenir. Plasentada östrogenlere çevrilir. Östrojen fetal adrenalden DHEA sekresyonunu düzenleyen hormondur. Erken dönemde plasental hCG adrenal gelişimi düzenler-se de, fetal adrenal sekresyon için en önemli stimulus pi-tüiter ACTH dır. Fetusda CRH konsantrasyonu yüksektir. Bunun büyük kısmı ekstra hipotalamik ve plasental üre-time bağlıdır. Plasentada üretilen CRH biyoaktiftir, CRH düzeyleri anne kortizol düzeyi ile koreledir. Plasental CRH aynı zamanda maternal kortikotropik hormon salınımını düzenler (2). Bu döneme özgü önemli bir özellik de pla-sental kortikotropin-releasing faktör (CRH) yapımının hi-potalamik CRH aksine kortizol tarafından uyarılmasıdır. Bu

nedenle doğuma yakın artar ve fetal adrenal steroid sen-tezini uyarır. Doğuma yakın fetal adrenalde hızla hipertro-fi olur(2). Gebeliğin sonuna doğru fetal kortizol üretiminin 2/3 ü adrenal, 1/3 plasental kaynaklıdır. Glukokortikoid reseptörleri (GRs) gebeliğin ortasından itibaren saptanır. GRs olmamasının büyük, yapısal olarak bozuk adrenal korteks, adrenal medüller atrofi, akciğer hipoplazisi ve defektif glukoneogenez ile birlikte gittiği gösterilmiştir (3). Fetal kortizol 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip II (11βHSD-II) enzimince aktif olmayan kortizona dönüşür. Gebeliğin sonuna doğru fetal karaciğer ve akciğerin dahil olduğu dokularda 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaz I aktivitesi artar ve kotizon kortizole dönüşür. Bu kortizol artışı (the cortisol surge) fetusun ekstrauterin hayata alış-ması için çok önemlidir (1,2). Fetal ACTH sekresyonunda arginin vasopressin ve katekolaminlerin rolü vardır. Fe-tal adrenal bez terme yakın aldosteron salgılar C/S ile doğanlarda anne düzeyinin iki üç katı aldesteron düze-yi ölçülmüştür (2). Fetal renin anjiotensin sistemi tuz ve suyun renal atılımı ve oligohidramnios gelişmemesi için önemlidir. Ancak yüksek aldesteron düzeyi olmasına kar-şın kord kanında renin düzeyi ile aldesteron seviyesi ara-sında korelasyon bulunamamıştır. Deksametason fetal pituitary-adrenal aksı terme doğru bloke edebilir, 18 to 20 haftalarda etkisi gösterilememiştir.

Doğumdan hemen sonra, üçüncü trimesterde DHEA ve DHEAS üreten fetal zon küçülmeye başlar. Bu küçülme dolaşımdaki DHEA düzeylerinde ani düşüşe neden olur. DHEA düzeyleri 1 hafta – 1 ay arasında yükselir. Prema-türe bebeklerde düzeyler daha düşük bulunur ve 17-OH progesteron daha yüksek olduğu için tarama testlerinde

2. ADRENAL BEZLERİNGELİŞİMİ

3

hatalı yüksek sonuçlar elde edilebilir(4). Yenidoğanda ad-renal cevabın azalmış olması mortalite ve morbidite açı-sından risk yaratır. Çünkü kortizol

Protein, karbonhidrat, lipit ve nükleik asit metaboliz-masını düzenler

Vazokonstriktörlere vasküler cevabı düzenler

Akut infl amasyonda artan kapiller geçirgenliği azaltır

Ekstrasellüler sıvının düzenlenmesi ve infl amatuvar cevabın baskılanmasında rol oynar Santral sinir sistemi gelişiminde nörotropik olarak rolü

oynar Özellikle küçük prematüre bebeklerde, ancak zama-

nında doğanlarda da adrenokortikal cevap düşük ola-bilir

4

Prematürede immatür hipotalamik pitüiter aks ve 11β-hid-roksilaz gibi ara enzimlerin eksikliğine bağlı kortizol sen-tez kapasitesinin azalması nedeniyle geçici adrenokor-tikal yetmezlik görülebilir (5). Ayrıca stres anında relatif adrenal yetmezliğe bağlı volüm genişletici ve vazopres-sörlere cevapsız hipotansiyon ortaya çıkabilir. Strese karşı matür adrenal cevap prematürelerin ancak % 27 sinde gö-rülür (4). ACTH stimülasyonuna ilk bir hafta yetersiz korti-zol cevabı vardır. Bir çalışmada kardiyovasküler yetmezlik ve hipotansiyon olan prematürelerde bronkopulmoner

displazi sıkığı artmış bulunmuş ise de diğer çalışmalarda aşırı düşük doğum ağırlıklı bebeklerde bebeklerde (500-999 gr) düşük kortizol düzeylerinin kısa dönem morbidite ve mortalitenin göstergesi olmadığı bildirilmiştir (6,7). Bir başka çalışmada ise prematürelerde yüksek bazal korti-zol değerlerinin intraventriküler kanama ile, aşırı yüksek düzeylerin ise morbidite ve ölümle ilişkili bulunduğu bil-dirilmiştir (8). Kronik hipoksinin hipotalamopitüiter aksı uyarması neden olarak gösterilmiştir (9).

3. PREMATÜREDE ADRENAL YETMEZLİK

5

4.1. Konjenital Adrenal Hipoplazi

Definitive zon gelişim bozukluğudur, fetal zon kaybolun-ca adrenal yetmezlik belirgin hale gelir. Adrenal hipoplazi erken dönemde şiddetli tuz kaybeden adrenal yetmez-likle ortaya çıkar, ancak daha hafif seyreden formları da vardır. En sık görülen formu X’e bağlı geçen NR0B1 ta-rafından kodlanan reseptör DAX1 mutasyonlarıdır. Erkek bebeklerde adrenal yetmezliğe ek olarak hipogonadotro-pik hipogonadizm beklenir (10,11).

Adrenal ve gonaldal gelişim için gerekli olan SF-1’ in ho-mozigot veya heterozigot mutasyonlarında adrenal yet-mezlik, erkeklerde cinsiyet gelişim bozukluğu beklenir. İzole adrenal yetmezlik veya izole gonadal disgenezi şek-linde de hastalık ortaya çıkabilir. Ayrıca kızlarda ovarian yetmezlik ve infertilite de görülebilir.

Xp21 ardışık gen sendromunda ise Duchenne muscular dystrophy, glycerol kinase ve NR0B1 genlerinin etkilen-mesi sonucunda adrenal yetmezliğe ek olarak Duchenne musküler distrofi, gliserol kinaz eksikliği ve daha az sıklık-ta birlikte psikomotor retardasyon görülür (3).

4.2 Konjenital Adrenal Hiperplazi

Konjenital adrenal hiperplazide eksik olan enzime göre değişen derecelerde glukokortikoid veya mineralokorti-koid eksikliği ortaya çıkar ve androjenlerin artışına bağlı olarak değişen derecelerde ambigus genitalya görünümü olur(1). Konjenital adrenal hiperplaziye neden olan enzim eksiklikleri şöyle özetlenebilir (1,11,12).

21 hidroksilaz eksikliği, vakaların %90-95’inden sorum-ludur. Basit virilizan ve tuz kaybettirici olmak üzere iki formu vardır. CYP21 gen defekti vardır.

11 Hidroksilaz eksikliği, vakaların %5-8’inden sorumlu-dur. CYP11B1gen defekti vardır

17 hidroksilaz/17,20 Liyaz eksikliğinde kortizol sentez-lenemez Buna karşılık yüksek miktard kortikosteron vardır. CYP17 geninde 50 den fazla mutasyon tanım-lanmıştır.

3 β hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 eksikliği, bu en-zimin iki tipi vardır. Tip 1 plasenta ve deride ekspresse edilir. Tip 2 ise adrenal bez ve gonadlarda bulunur. Tip 1 ve 2 genleri 1p13.1 lokalizasyonundadır.

Lipoid konjenital adrenal hiperplazi kolestrolün iç mitokondrial membrana taşınmasındaki bozukluktan kaynaklanır. Adrenokortikal hücrelerin sitoplazmasın-da lipid depolanır. Vakaların çoğunda steroidogenic acute regulatory proteini (StAR) kodlayan gende oto-zomal resesif mutasyona bağlıdır. Gen lokusu 8p11.2 dir.

Sitokrom P450 oksiredüktaz (POR) eksikliği steroi-dogenezisin nadir görülen otozomal resesif hastalığı-dır. Kortizol eksikliğinden daha az şiddetli ancak ano-malilere neden olan formları vardır.

Tablo I ve II de eksik olan enzime ve mutasyonlara göre değişen klinik ve laboratuvar bulguları özetlenmiştir. Konjenital adrenal hiperplazi nedeniyle ortaya çıkan mi-

4. PRİMER ADRENALYETMEZLİK

6

neralokortikoid eksikliği şiddetli tuz kaybı, hiponatremi, hiperkalemi, hipovolemi ve kilo kaybı ile karşımıza çıkar. Mineralokortikoid eksikliğinin klinik bulgularının ortaya çıkışı aldosteron eksikliği sonucunda veya renal mine-ralokortikoid reseptörlere 17-hidroksiprogesteron gibi diğer steroidlerin bağlanması sonucu ortaya çıkabilir. İlk haftada azalmış glomerüler filtrasyon hızı sodyum kay-bının fazla olmasını engeller ancak sonrasında tuz kaybı şiddetlenir. Glukokortikoid eksikliğine bağlı hipotansiyon, şok ve hipoglisemi ortaya çıkar. ACTH yüksekliği nedeniy-le pigmentasyon artışı olur.

4.3 Adrenal Hemoraji

Doğumda adrenal hemoraji çok nadir değildir, ancak fark edilmeden sessiz kalabildiği için sıklığını belirlemek güç olabilir. Sıklığı 1000 otopside 1.7 olarak bildirilmiştir. Ab-dominal ultrasonografi yapılanlarda ise %3 olarak saptan-mıştır. Daha çok sağ adrenal etkilenir. Kanama nedenleri zor doğum, sepsis, koagulopatiler, şok ve iskemi olarak sı-ralanabilir. Klinik bulgular abdominal kitle, anemi, sarılık, hipoglisemi, hipotansiyon, apne ve şok olabilir. Minimal adrenal hemoraji klinik bulgu vermeden sessiz kalabilir.

4.4 İyatrojenik Adrenal Yetmezlik

Yenidoğan döneminde hipotansiyon, ventilatörden ayı-ramama, bronkopulmoner displazi, septik şok ve bunun gibi nedenlerle steroid kullanımı oldukça yaygındır. An-tenatal verilen tek doz betametazonun bile sağlıklı yeni-doğanlarda strese verilen cevabı etkilediği gösterilmiştir. BPD nedeniyle suprafizyolojik düzeylerde uzamış steroid kullanımı ACTH salınımını baskılayarak adrenokortikal at-rofi ve adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir. Maternal hastalık nedeniyle uzun süreli steroid kullanımında ben-zer etkiler görülebileceği bilinmektedir(1).

4.5 Adrenalleri etkileyen dejeneratif metabolik veya immün hastalıklar

Tablo III. de adrenal yetmezliğe neden olan diğer hastalık-lar özetlenmiştir.

Enzim eksik-liği

Genital Anomali Semptomlar

XX XY Tuz kaybı HT

21 OH + - + -

21 OH (Basit) + - - -

11 β OH + - - +

3 β HSD ± + ± -

17 α OH ve 17,20 - lyase

- + - +

P450 scc/StAR

- + + -

POR ± ± ± ±

Tablo 1. Adrenal hiperplazide enzim eksikliğine göre ortayaçıkması beklenen klinik bulgular

Tablo 2. Adrenal hiperplazide enzim eksikliğine göre beklenen laboratuar bulguları

Enzim eksili-ği

Plazma Steroid Hormon ve Renin Düzeyleri

1 7 -OHP

DHEA DOC Aldos-teron

Renin Testeste-ron

21 OH Y Y D/- D/- Y Y

21 OH (Basit)

Y Y N N N/Y Y

11 β OH

Y Y Y D D/- Y

3 β HSD

D/- Y D/- D/- Y D/-

17 α OH ve 17,20 - lyase

Y/D/- D/- Y Y D/- D/-

P450 scc/StAR

- - - - Y -

P450 scc/StAR

* * * * * *

Y=yüksek, D=düşük, - = ölçülemiyor, *= değişken

Adrenolökodistrofi ABCD1 mutasyon-ları

Güçsüzlük, spastisite, adrenomyelonöro-pati körlük, kuadro-parezi

Triple A sendromu (Allgrove sendro-mu)

AAAS mutasyonları Akalazya, alakrima, kognitif/ nöromus. Def. hiperkeratoz

Smith-Lemli-Opitz sendromu

DHCR7 mutasyon-ları

Kraniofasial malfor-masyonlar, gelişme geriliği, kolestrol ek-sikliği

Wolman hastalığı LIPA mutasyonları Bilateral adrenal kalsifikasyon, hepa-tosplenomegali

Kearns-Sayre send-romu

Mitokondrial DNA delesyonu

Eksternal oftalmop-leji, retinal dejene-rasyon, kardiyak ile-tim defektleri, diğer endokrin hst

Pallister-Hall send-romu

GLI3 mutasyonları hipotalamik hamar-toblastom, hypopi-tüitarizm, imperfore anus, postaksiyal po-lidaktili

IMAGe sendromu CDKN1C mutas-yonları

Inrauterin büyüme geriliği, metafizyel displazi, genital ano-maliler

Tablo 3. Adrenal yetmezliğe neden olan diğer hastalıklar

7

5. UZLAŞI ÖNERİLERİ5.1 Yenidoğanda primer adrenal yetmezlik tanımı

• Primer adrenal yetmezlik tanısında en önemli kriter klinik bulgulardır. Hipoglisemi, hiponatremi, hiperka-lemi, dehidratasyon, metabolik asidoz, hiperpigmen-tasyon ve vazopressorlara yanıt vermeyen hipotansi-yon uyarıcıdır . Böbrek fonksiyonları normal olan bir hastada Na/K oranının 20nin altında olması adrenal yetersizliği kuvvetle destekler (4). (⊕⊕⊕ ). Sekonder adrenal yetmezlik ACTH eksikliğine bağlıdır ve hiper-pigmentasyon beklenmez.

• Yenidoğan ve özellikle prematürde kortizolun normal serum düzeyi çok düşük olduğu için adrenal yetmezlik tanısı klinik bulgularla desteklenmelidir (13).

• Normal kortizol düzeyi (μg/dl) (13):

Prematür

26-28 hafta 4. gün: 1-11 31-35 hafta 4. gün: 2.5-9.1Matür 3. gün: 1.7-14 7. gün: 2-11 1-11 ay: 2.8-23 • Düşük serum kortizolu ile eş zamanlı ACTH düzeyi re-

ferans aralığının üst sınırının 2 katından yüksekse pri-mer adrenal yetmezlik tanısı kesindir (7). (⊕⊕⊕ )

• Mineralokortikoid yetersizliğinin saptanması için renin ve aldosteron düzeyi de ölçülmelidir (⊕⊕⊕ ).

• Kortizolun diurnal ritmi 6-12 ayda başlar ve 3 yaşına kadar gelişir. Bu nedenle yenidoğanda kan alma saati önemli değildir; ancak tek ölçümün yorumlanması zor-dur ve birkaç ölçüm yapmak yararlıdır (4).

• Hormon düzeyleri hastanın klinik durumuna göre de-ğerlendirilmelidir. Çok ağır stres altındaki bir hastada serum kortizol düzeyinin normal sınırlar içinde kalma-sı adrenal yetmezlik tanısını ekarte ettirmez. Normal kortizol, ağır stres için relatif olarak yetersiz olabilir. Bu durum relatif adrenal yetmezlik olarak tanımlanmakta-dır. Stresin derecesi hekimin klinik değerlendirmesi ile belirlenebilir (10).

5.2 Serum kortizol düzeyi hangi yöntemle ölçülmelidir?

• İmmunolojik yöntemler genellikle steroid metabo-litleri yüksek ölçer; çünkü özgüllüğü düşüktür ve bu yöntemle yapılan ölçümlerle adrenal yetmezlik tanısı atlanabilir.

• High pressure liquid chromatography triple quad-rupole mass spectrometry (HPLC, LC-MS/MS) daha öz-güldür ve minimal ön hazırlık ve küçük örnek miktarı gibi ek avantajları vardır.‘Steroid profiling’ ile ardışık olarak birçok steroid ölçülebilir.

• HPLC sadece kortizola özgül ölçüm yaptığı için, bu yöntemle yapılan düşük ölçümler yanlışlıkla adrenal yetmezlik tanısı koydurabilir.

• HPLC, LC-MS/MS yöntemleri tercih edilmeli ve sonuç-lar aynı yöntemin normal aralıklarına göre değerlendi-rilmelidir (14,15).

5.3 ACTH uyarı testi yapılmalı mı?

• Klinik şüphe varlığında bazal değerlerle adrenal yet-mezlik tanısı konabilir. Ancak tekrarlayan hipoglise-milerin kortizol yanıtını küntleştirebileceği unutulma-

8

malıdır. Acil durumlarda replasman tedavisi test için ertelenmemelidir. (⊕⊕⊕ ). Ancak şartlar ve bebeğin klinik durumu uygunsa test yapılıp sonuçlar beklen-meden tedavi başlanabilir.

• Kesin tanı konamıyor, hastanın durumu stabil ve ayırıcı tanı için diğer steroid metabolitlerinin ölçümü gereki-yorsa ACTH testi yapılır.

• Daha once steroid tedavisi alan hastaya steroid tedavi-sinin son dozundan 48 saat sonra ACTH testi yapılabi-lir. HPA ekseni genellikle 14. günde yeterli yanıt verme kapasitesine ulaşır (7,10).

5.4 ACTH uyarı testi yapılacaksa hangi doz kullanılma-lıdır?

• Standard doz (250 μg) veya düşük doz (1 μg) kullanıla-bilir. Düşük doz, santral adrenal yetmezlik düşünülen hastalarda ve subklinik (relatif ) adrenal yetmezlik tanı-sında daha duyarlıdır. Steroid tedavisi alan hastalarda HHA aks baskılanmasını değerlendirmek için tercih edilir. (⊕⊕ ).

• Test herhangi bir saatte yapılabilir. Steroid alanların en az 48 saat önce ilacı kesilmelidir (7,10).

5.5 ACTH uyarı testine normal yanıt nasıl olmalıdır?

• Yenidoğanlarda normal yanıt kesin olarak tanımlan-mamıştır. Büyük çocuklarda 60. Dakika kortizol yanıtı-nın bazale göre 7 ug/dl (190 nmol/L) artması veya zirve yanıtın >18 ug/dl (500 nmol/L) olması normaldir(⊕⊕). Yenidoğan ve prematür bebeklerde alt sınırın 13 ug/dl (360 nmol/L) olarak kabul edilebilir olduğunu bildi-ren bir çalışma yayınlanmıştır(16).

• Hormon düzeyi yine klinik bulgularla birlikte değer-lendirilmelidir (7,10).

5.6 Yenidoğanda hipotansiyon ve bulguları nelerdir?

• Yenidoğanda hipotansiyon gebelik yaşı ve postnatal yaşa göre belirlenen sistolik, diyastolik ve ortalama KB’nın < %95 güven aralığının altında olması hipo-tansiyon olarak tanımlanabilir (17-19). Klinik bulgu-lar, doku pefüzyonun bozulması, soğuk ekstremiteler, kapiller dolum zamanının 3 sn üstünde olması, zayıf nabız, asidoz, laktat yüksekliği (>2,8 mmol/L) ve idrar çıkışının azalması olarak tanımlanabilir. (<1cc/kg saat)

• Tedavide hipovolemi bulguları varsa 10 cc/kg %0,9 luk SF yükleme yapılması, hipovolemi bulguları olmayan-larda birinci seçenek olarak dopamin 5 μg/kg dakika

başlanıp, cevaba bakılarak 20 μg/kg’a kadar çıkılması önerilir. Miyokard disfonksiyonu olan hastalarda do-butamin eklenebilir. Dopamin ve dobutamine rağmen tansiyonu düzelmeyen hastalarda 1mg/kg/doz hidro-kortizon verilir. Hidrokortizon verilmeden önce bazal kortizol için kan alınmalıdır. Cevap alınıyorsa 0,5-1 mg/kg/doz 6-8 saat arayla 2-3 gün önerilir. Deksametazon santral sinir sistemi yan etkileri nedeniyle kullanılma-malıdır. Hipotansiyonu devam eden hastalarda adre-nalin 0,05 μg/kg dakika başlanıp 0,3 μg/kg dakikaya çıkılabilir. (20-23).

Preterm ve term kritik hasta bebeklerde vazopressör yanıtsız şokta hidrokortizon tedavisi verilmeli mi? Verilmeden önce bazal kortizol bakılmalı mı? Bakıla-caksa hangi kortizol düzeyinin altı adrenal yetmezlik kabul edilmeli? ACTH testi kimlere yapılmalı?

• Vazopressöre yanıt vermeyen şokta bazal kortizol için kan alınıp sonuç beklenmeden hidrokortizon verilebilir. Bu durumda hidrokortizon dozu adrenal krizde kullanı-lan 50-100 mg/m2 olmalı ve klinik yanıta göre devam edilmelidir. (⊕⊕⊕ )

• Serum kortizol düzeyi stresin derecesine göre değer-lendirilmeli ve klinik yanıt esas alınmalıdır.

• ACTH testi hasta stabil olduktan sonra ve adrenal re-zervin değerlendirilmesi amacıyla steroid tedavisine 48 saat ara verilerek yapılabilir (7,10). (⊕⊕⊕⊕).

5.7 Antenatal steroid tedavisi alan hastalara replas-man tedavisi verilmeli mi?

• Antenatal steroid uygulanmış hastalarda adrenal yet-mezlik kliniği varsa adrenal supresyon olabileceği dü-şünülmeli, bunun kalıcı bir durum olmadığı bilinerek tedavi başlanmalı ve azaltılarak tedavinin kesilmesi planlanmalıdır (10).

5.8 Yenidoğanda glukokortikoid ve mineralokortiko-id tedavisi

• Hidrokortizonun fizyolojik sekresyon hızı 6 mg/m2/gündür, yenidoğanda 15 mg/m2/gündür. Adrenal krizde hidrokortizon 50-100 mg/m2 veya eşdeğer glukokortikoid ile başlanır. Klinik bulgulara göre fiz-yolojik replasman dozu ile devam edilmelidir. Günlük hidrokortizon dozu üç veya dörde bölünmelidir. (⊕⊕

) İntravenöz hidrokortizon yoksa tercih edilmemekle birlikte eşdeğer prednizolon verilebilir. Ülkemizde int-ravenöz hidrokortizon olmadığında zorunluluk nede-niyle prednizolon kullanılmaktadır.

9

• Konjenital adrenal hiperplazide (KAH) ve kolestazlı ye-nidoğanda daha yüksek dozda başlanmalıdır. Koles-tazlı hastada kolestaz çözülünce doz azaltılır.

• Özellikle deksametazon gibi uzun etkili sentetik stero-idlerden kaçınmalıdır. (⊕⊕ ).

• Replasman dozu klinik izlem, büyüme hızı, kilo alımı, kan basıncı izlemi ile ayarlanmalıdır.

• Mineralokortikoid tedavisi için fl udrokortizon (0,1 mg tablet) 2X0,5-1 tablet verilir. Yenidoğan döneminde ve aldosteron direnci olan hastalarda daha yüksek doz gerekebilir. Doz artımına elektrolit ve kan basıncı izle-mine göre karar verilir (10,12). Eş zamanlı NaCl başla-nır.

• Hiponatremi sebat ederse NaCl replasmanı artırılmalı-dır. (12):

1 çay kaşığı = 5 gram; 1 gram tuz = 17 meq Na

Normal Na gereksinimi: 2-4 meq/kg/gündür. Gerekirse 8-10 meq/kg/güne kadar artırılabilir.

5.9 Adrenal kriz tedavisi

• Adrenal kriz şüphesinde tedaviye hemen başlanmalı-dır. (⊕⊕⊕ )

• Öncelikle sıvı tedavisi; 20ml/kg %0,9 serum fizyolojik bir saatte infüzyon, sonrasında sodyum ve sıvı kaybına göre defisit hesaplanmalı ve sabit glukoz infüzyonu da sağlayacak şekilde hesaplanan sıvının yarısı ilk 8 saatte verilmelidir.

• Hidrokortizon 50 mg/m2 i.v. hemen verilmeli; 50-100 mg/m2/gün devam edilmelidir. (⊕⊕⊕ )

• Hidrokortizon yoksa eşdeğer prednizolon tercih edil-melidir.

• Florinef asetat 0,1-0,2 mg oral 12-24 saatte bir verilme-lidir.

• Asidoz, hipoglisemi ve hiperkalemi yönünden dikkatli olunmalı ve destek tedavisi verilmelidir.

• Adrenal kriz tablosu klinik ve biyokimyasal olarak dü-zeldikten sonra glukokortikoid dozu günde %25-30 azaltılarak fizyolojik replasman dozuna düşürülür.

• Elektrolit dengesizliği varsa, fl udrokortizon yukarıda belirtilen dozda başlanmalıdır (17).

• Aşağıdaki tabloda ilaç dozları belirtilmiştir (3).

Glukokortikoid (Hidrokortizon)

İdame 12-20 mg/m2/gün bölünmüş3 dozda

Hemodinamik stabil hastada stres dozu (akut hastalık)

40 mg/m2/gün PO/İV/İM3-4 dozda

Şiddetli hastalık, hemodi-namik anstabil hasta, major ameliyat

100 mg/m2 İV, sonra 25 mg/m2 /doz 6 saatte bir, 24-48 saat

Genel anestezi 50 mg/m2 İV, İM anesteziden 30-60 dakika önce

Mineralokortikoid(fl udrokortizon)

0,05-0,3 mg/gün oral günde1-2 kez

Tuz 0,5-5 mmol/kg/gün 4-6 dozda

5.10 Glukokortikoid doz eşdeğer tablosu

Steroid mg eşdeğer

Hidrokortizon 20

Prednizolon 5

Prednizon 4

Deksametazon 0,75

5.11 Profilaksi

• Hastalar tanıtıcı kart taşımalı; stres dozları kartta yaz-malıdır.

• Minör stres için idame dozunun 3 misli,• Majör stres için 10 misline çıkılmalıdır (10). (⊕⊕ ).

10

KAYNAKLAR

1. Fechner Y. Disorders of the adrenal gland. In: Gleason CA, Jull SE. Avery’s Diseases of the newborn. 2018, Elseiver, pp 1351-1364.

2. Wattrberg KI, Muglia LJ. Fetal and Neonatal Adrenokortical Physio-logy. In:Polin RA, Abman SH, Rowitch DH, Benitz BH, Fox WW. Fetal and Neonatal Physiology 2017, Elseiver, Phyladelphia, pp 1494-1502.

3. Al Remeithi S, Wherrett DK. Disorders of sex development. In Mar-tin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC. Fanaroff and Martin’s Neonatal Peri-nal Medicine. 2015:Elseiver, Phyladelphia, pp1516-1552.

4. Hyman SJ, Novoa Y, Holzman I. Perinatal endocrinology: common endocrine disorders in the sick and premature newborn. Pediatr Clin North Am. 2011;58(5):1083-1098.

5. Aucott SW, Watterberg KL, Shaff er ML, Donohue PK; PROPHET Study Group. Do cortisol concentrations predict short-term outcomes in extremely low birth weight infants? Pediatrics. 2008;122(4):775-81.

6. Fernandez EF, Watterberg KL. Relative adrenal insuff iciency in the preterm and term infant. J Perinatol. 2009;29 Suppl 2:S44-9.

7. Ng PC. Eff ect of stress on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the fetus and newborn. J Pediatr. 2011;158(2 Suppl):e41-3.

8. Ng PC. Adrenocortical insuff iciency and refractory hypotension in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2016 Sep 6. pii:-fetalneonatal-2016-311289.

9. Finken MJ, van der Voorn B, Heijboer AC, de Waard M, van Goudo-ever JB, Rotteveel J. Glucocorticoid Programming in Very Preterm Birth. Horm Res Paediatr. 2016;85(4):221-31.

10. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Pri-mary Adrenal Insuff iciency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364-89.

11. Kempná P, Flück CE. Adrenal gland development and defects. Best Pract Res ClinEndocrinol Metab. 2008;22(1):77-93.

12. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an

Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Me-tab. 2010 Sep;95(9):4133-60.

13. Önal H, Adal E, Ercan O. Çocuk endokrinolojisinde normaller ve referanslar. In: Cinaz P et al (ed) Çocuk Endokrinolojisi. Nobel Tıp Kitabevleri, Ankara; 2014: 833-946.

14. Rauh M. Steroid measurement with LC-MS/MS. Application examp-les in pediatrics. J Steroid Biochem Mol Biol.  2010 Aug;121(3-5):520-7.

15. Maas C, Ringwald C, Weber K, Engel C, Poets CF, Binder G, Bassler D. Relationship of salivary and plasma cortisol levels in preterm infants: results of a prospective observational study and systema-tic review of the literature. Neonatology. 2014;105(4):312-8.

16. Karlsson R, Kallio J, Irjala K, Ekblad S, Toppari J, Kero P. Adrenocor-tocotropin and corticotropin-releasing hormone tests in preterm infants. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4592-5.

17. Zubrow AB, Hulman S, Kushner H, Falkner B. Determinants of blo-od pressure in infants admitted to neonatal intensive care units: a prospective multicenter study. J Perinatol 1995;15: 470e9.

18. Kent AL, Kecskes Z, Shadbolt B, Falk MC. Blood pressure in the first year of life in healthy infants born at term. Pediatr Nephrol. 2007 Oct;22(10):1743-9.

19. Pejovic B, Peco-Antic A, Marinkovic-Eric J. Blood pressure in non-c-ritically ill preterm and full-term neonates. Pediatr Nephrol. 2007 Feb;22(2):249-57.

20. Rios DR, Moff ett BS, Kaiser JR. Trends in pharmacotherapy for neo-natal hypotension. J Pediatr. 2014 Oct;165(4):697-701.

21. Barrington KJ. Hypotension and shock in the preterm infant. Semin Fetal Neonatal Med. 2008 Feb;13(1):16-23.

22. Watterberg KL. Hydrocortisone Dosing for Hypotension in New-born Infants: Less Is More. J Pediatr. 2016 Jul;174:23-26.e1.

23. Gupta S, Donn SM. Neonatal hypotension: dopamine or dobutami-ne? Semin Fetal Neonatal Med. 2014 Feb;19(1):54-9.

CİNSİYET GELİŞİMBOZUKLUĞU OLAN

BEBEKLERDETANI VE TEDAVİ

Prof. Dr. Merih Çetinkaya Prof. Dr. Merih Berberoğlu Prof. Dr. Mehmet Satar Prof. Dr. Nazlı Gönç

Prof. Dr. Betül Acunaş Prof. Dr. Ayşehan Akıncı Doç. Dr. Sinan Uslu Doç. Dr. Samim Özen

İÇİNDEKİLERTanım, sınıfl ama ve önemi 1Doğum sonu ilk değerlendirme ve bilgilendirme 2Karar verme süreci 3Cinsiyet gelişim bozukluğu şüphesinde yaklaşım 3Öykü alma 4Fizik muayene 4Tanımlar 5Öneriler-1 5Laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri 5Öneriler-2 6Sonuç 6Ek.1 Örnek ilk bilgilendirme metni 7Kaynaklar 8

Kısaltmalar17-OHP: 17- hidroksiprogesteronAMH: Anti-Mullerian hormonCGB: Cinsiyet gelişim bozukluğuDHEA-S: Dehidroepiandrosteron sülfatFISH: Floresan in situ hibridizasyonFSH: Follikül uyarıcı hormonKAH: Konjenital adrenal hiperplaziLC/MS: Sıvı kromatografi/kitle spektroskopiLH: Luteinizan hormonPCR: Polimeraz zincir reaksiyonuSGA: Gebelik yaşına göre küçük olma

1

TANIM, SINIFLAMA VE ÖNEMİ

Cinsiyet gelişim bozuklukları (CGB) özellikle birinci trimes-tirde cinsiyet gelişim basamaklarından birindeki aksaklık sonucu gelişen, kromozom yapısı, gonadlar veya anato-mik yapının birbiriyle uyumsuz olduğu durumlar olarak tanımlanır. Bu tanımlama sistemi ile CGB’ları; cins kromo-zomuna ait nedenler, 46, XY CGB ve 46, XX CGB olarak üç ana grupta sınıfl andırılmıştır (Şekil 1) (1,2). En az 50 farklı konjenital ürogenital farklılaşma anomalisi ile karakterize olan CGB’lar yaklaşık 4500-5500 doğumda 1 oranında gö-rülmektedir (1-3). Etkilenen CGB hastalar için, cinsel kim-

lik gelişim bozukluğu, hormonal bozukluklar, psikososyal farklılıklar gibi pek çok sorunu içinde barındırdığı için yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde tıbbi, sosyal ve adli bir acildir. Bu hastalarda ayrıca uzun dönemde artmış infertilite, kanser ve psikososyal sorunlar gibi ek riskler mevcuttur (4).

Doğuma katılan çocuk ve yenidoğan uzmanlarına do-ğumdan hemen sonra aileler tarafından sıklıkla bebeğin klinik durumu ve cinsiyeti ile ilgili sorular sorulduğu için CGB şüphesi olan bebeklerin doğum sonrası ilk muayenesi önemlidir. Bazı CGB olguları doğumdan hemen sonra ko-

CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Şekil 1. Chicago Sınıfl amasına Göre CGB

Chicago Sınıfl amasına Göre CGB

CİNS KROMOZOMCGB

Klinefelter 1/500-1000Turner 1/2500

Miks gonadal disgeneziOvotestiküler sendrom

46, XY CGB

1/20000

TestisGelişim

Bozuklukları

AndrojenSentaz/Etkinlik

YetmezliğiSendromlar Diğer

OverGelişim

Bozuklukları

AndrojenFazlalığı Sendromlar

46, XX CGB

1/14000-15000

İnterseks İnsidans:1/4500-1/5500

2

laylıkla tanınabilmekte, bazılarında ise tanı çocukluk ya da ergenlik dönemine kadar gecikmektedir. Özellikle 46,XX CGB gösteren bireylerde kuşkulu dış genital yapıdan ta-mamen erkek görünüme; 46,XY CGB gösteren bireylerde ise kuşkulu dış genital yapıdan tamamen dişi görünüme kadar farklı dış genital yapıların gözlenebileceği bilinmeli, bu nedenle ilk muayene mümkünse ailenin yanında çok dikkatli bir şekilde yapılarak aile bilgilendirilmelidir.

İlk muayenede genital sistem dikkatli şekilde değerlendi-rilmeli ve hangi durumlarda kuşku duyulacağı konusunda bilgi sahibi olunmalıdır. CGB şüphesi olan olgularda erken tanı özellikle hayatı tehdit edebilecek konjenital adrenal hiperplazi (KAH) olasılığı ve cinsel kimlik gelişimi için son derece önemlidir. Bu nedenle erken tanı ve tedavi yakla-şımları tüm tetkiklerin ve izlemin gerçekleştirilebileceği, özellikle Pediatrik Endokrinoloji ve Çocuk Psikiyatrisi başta olmak üzere Çocuk Üroloji veya Çocuk Cerrahisi bulunan referans bir merkezde ortak değerlendirme ve karar ver-me süreci sonrası gerçekleştirilmelidir. Bu multidisipliner yaklaşım süresince bahsedilen branşlara mümkünse, Tıb-bi Etik, Genetik, Adli Tıp, Çocuk Radyoloji, hastayı izleyen yenidoğan uzmanı, sosyal hizmetler uzmanı dahil edilme-li, gerektiğinde ailenin fikir ve görüşleri alınarak karar ver-me süreci ve bilgilendirme tamamlanmalıdır (5). Her olgu-nun bireysel olarak değerlendirilmesi ve yönlendirilmesi önemli ve gereklidir. Referans merkezlerde multidisipliner yaklaşım ile daha kısa sürede tanı konulabilir, bebeğe iyi bir bakım sağlanırken aileye standart bilgi verilmesi ve ai-lenin daha fazla güven duyması sağlanır. Ayrıca ailelerin daha önceki aileler ile temasa geçerek önceki deneyim-leri ve yaşadıkları süreci öğrenmeleri sağlanırken bu du-rumun kendileri dışındaki başka anne-babalar tarafından yaşandığı ve uygun tedavi yaklaşımlarının olabildiği fikrini benimsemeleri sağlanır. Tanı ve tedavi sürecine dahil olan tüm branşların CGB ile ilgili eğitim ve olgu tartışmalarına katkıları olacaktır. Bu yaklaşım ile aynı zamanda olguların uzun dönem izlem sonuçları ortaya çıkartılabilecektir (6).

Doğum Sonu İlk Değerlendirme ve Bilgilendirme

Doğum sonu ilk muayenede genital sistem değerlendir-mesi önemlidir. Genital sistem değerlendirmesi şüphe-li olgularda ayırıcı tanı için uygun tetkikler planlanarak cinsiyet tayininin hızlı ve doğru şekilde yapılması, uzun dönemli tedavi planı ve etyolojinin belirlenmesi için olgu-nun referans bir merkeze yönlendirilmesi, riskli olgularda KAH gibi yaşamı tehdit eden metabolik durumların erken tanı ve tedavisinin sağlanması, tanı konulma sürecinde, cinsel fonksiyon ve tümör gelişim riski gibi uzun dönem

sorunların değerlendirilmesi en önemli hedef noktalar olarak dikkate alınmalıdır. Burada aileye bilgi verme süreci son derece önemli olup, “cinsiyeti yok” ya da “çift cinsiyetli” gibi ifadelerden kaçınılmalı, ailelere standart bilgi verilir-ken, benzer aileler ile temasa geçmeleri sağlanmalıdır (7). Yenidoğan ve Çocuk Sağlığı Hastalıkları uzmanları tanısal değerlendirme ile birlikte koordinasyonun sağlanması, aileye tıbbi durumun doğru biçimde anlatılması, bu gö-rüşme sırasında son kararın ayrıntılı değerlendirme son-rası verileceğinin ifade edilmesi ve aile ile ekipteki diğer hekimler arasındaki iletişimin sağlanmasından sorumlu-durlar (8,9). Bu ilk bilgilendirme son derece önemli olup, yanlış bir ifade kullanıldığında ailenin durumu kabullen-mesi daha zor olmaktadır. İlk bilgilendirme sırasında po-zitif, saygılı ve iyimser bir şekilde konuşulmalı, aile ile açık ve net bir iletişim kurulmalıdır. Bu esnada hekim anne ve babaya eş zamanlı bilgi vermeli, mümkünse aile onayı ol-madan anne-baba dışında başka aile bireyleri ile iletişim-de bulunmamalı ve tanı ya da cinsiyet yönlendirmesinden kaçınılmalıdır. İlk bilgilendirme toplantısında aileye güzel ve sağlıklı bir bebek sahibi olduğu ifade edilmeli, burada “bebeğiniz”, çocuğunuz” gibi tanımlamalar kullanılmalı, mümkünse ilk muayene aile ile birlikte yapılarak bu be-beklerde yetersiz ya da aşırı cinsiyet gelişim kusuru olabi-leceği ancak kız veya erkek cinsiyette yaşamlarına devam edeceği belirtilmelidir. Günümüzde burada kullanılması önerilen terminoloji Tablo 1’de gösterilmiştir (10,11).

Bu süreçte şekil ve fotoğrafl ar üzerinden cinsiyet gelişim sürecinin basit ve gerçekçi biçimde anlatılması durumun aile tarafından anlaşılmasına yardımcı olur. Bu amaçla Ço-cuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği’nin aile bilgilen-dirme kitapçığı kullanılabilir. Bu görüşmede aileye yalnız olmadıkları, bu durumun herhangi bir hatadan kaynak-lanmadığı, kendilerine karşı her zaman dürüst olunacağı ve doğruların bildirileceği, karar aşamasında onların da bulunacakları, cinsiyet gelişiminde çocuğun geleceğinin

Kız Çocuk Ambiguous Genitalya Erkek Çocuk

Kızınız Bebeğiniz Oğlunuz

Klitoris Fallus Penis

Labia Kıvrımlar Skrotum

Overler Gonadlar Testis

Vajina, üretra Ürogenital sinüs Üretra

Tablo 1. Ambiguous genitalya olgularında kullanılması önerilen terminoloji

3

de düşünüleceği ve tüm bu süreç boyunca bebeklerinin vücuduna saygı gösterileceği de açıkça belirtilmelidir (12,13). Aileler ile iletişimde kullanılacak terminolojiye dikkat edilmeli, aşamalı olarak bilgilendirme sürecine de-vam edilmeli, Çocuk Endokrinolojisi ve Psikiyatri Bölüm-lerinin bilgilendirme yapması sağlanmalı ve bunlar yazılı olarak kayıt altına alınmalıdır.

CGB olan bebeklerin pek çoğu diğer açıdan sağlıklı olup, doğum sonrası 2. haftaya kadar adrenal kriz beklenmedi-ği için referans merkezlerde yenidoğan yoğun bakım üni-tesi yerine anneleri ile birlikte kalabilecekleri servis odala-rında izlenebilirler. Bu yaklaşım anne ile bebek arasındaki bağlanmayı arttırırken, ailelerdeki stres ve travmayı azal-tacaktır (7).

Karar Verme Süreci

CGB olan bir bebek ile karşılaşılması ve tanı koyma süre-ci hem hekimler hem de aile için stres ve zorluklar içerir. CGB’ye neden olan etyoloji, üreme sistemi anatomisi, aile-sel ve kültürel faktörler ile en önemlisi uzun dönem sonuç-lar gibi pek çok faktör karar verme sürecini etkilediği için, karar olgu bazında bireysel olarak verilmelidir. Cinsiyet tayininde cerrahi seçenekler, uzun süreli hormon tedavisi, fertilite potansiyeli ile ailenin bakış açısı önem taşımakla birlikte kararda ön planda tutulmaz. Karar verme süreci multidisipliner olacak şekilde Pediatrik Endokrinoloji, Ço-cuk Ürolojisi/Çocuk Cerrahisi, Çocuk Psikiyatrisi Radyoloji uzmanlarının bulunduğu referans bir merkezde acele edil-meden bazen yıllarca sürebilecek bir izlemin sonucunda karar çocuğun yararına olacak şekilde verilir. Gerekli acil medikal tedaviler mümkün olan en kısa sürede başlanmalı ancak cerrahi tedavi ve cinsiyet seçimi konusunda sabırlı olunmalı ve yenidoğan döneminde acele edilmemelidir. Özellikle geri dönüşümsüz cerrahi kararlar son derece dik-katlice verilmelidir. Genellikle cinsiyet seçiminden sonra cerrahi operasyonlar yapıldığından bu süreç tanıdan çok sonraki bir süreçte tamamlanabilir. Bazı durumlarda ço-cuğun kendi cinsel kimliğini oluşturuncaya kadar cerrahi müdahalelerden kaçınmak gerekebilir. Tüm bu veriler ışı-ğında cinsiyet seçimi acil değildir. Bu konu CGB açısından hastayı uzun süreli izleyecek cinsiyet tespit komisyonuna bırakılmalıdır. Konjenital adrenal hiperplazili 46,XX ve tam androjen duyarsızlığı olan 46,XY olgularında olduğu gibi cinsiyet kararı yenidoğan döneminde çok hızlı olabilirken, bazı tanılarda yıllar sürebilmektedir. Kuşkulu genitalya bir bulgudur. Nedeni çok çeşitli olabilir ve her bir nede-nin farklı yönetimi söz konusudur. Çocuk Endokrinolojisi uzmanları Cinsiyet Tespit Komisyonunu yönetir ve aile ile

temasta bulunarak koordinatör olarak görev yapar. Ço-cuk Endokrinolojisi uzmanı ilk değerlendirme sürecinden uzun dönem izlem boyunca tanı ve tedavi sürecinde yer alır. Yenidoğan uzmanı ise sıklıkla bebeğin doğum sonrası durumu ile ilgili aileye bilgi verilmesinden ve ilgili disip-linler ile olan koordinasyondan sorumludur. Çocuk psiki-yatrisi uzmanı cinsel kimlik gelişim sürecini baştan sona yöneten kişidir. Etik uzmanı toplantı sırasında klinik etik sorunların çözülmesine yardımcı olacaktır. Çoklu disiplin-lerden oluşan bu ekibin amaçları çocuğa en doğru cinsiyet seçiminin yapılmasıdır. Bütüncül bakım sağlanırken aileye gerekli desteğin verilmesi, ekibin eğitiminin sürekli olarak devam etmesi, olguların uzun süreli izlemlerinin ve tüm ekiplerin koordinasyonunun sağlanmasıdır. Sadece dış genital yapıya bakılarak veya tek kişinin düşüncesine göre karar verilmemeli, ayrıntılı tetkik ve değerlendirme süreci sonrası ailenin görüşü de alınarak fizik muayene ve labo-ratuvar bulgularının sonuçlarına göre görüş birliği ile ka-rar verme süreci tamamlanmalıdır. Bu süreç sonrası tedavi hastaya özgü olacak şekilde bireysel, bütüncül ve kanıtlara dayalı şekilde cinsiyet tespit komisyonu kararlarına göre planlanmalıdır. Bu dönemde aileye bebeklerine iki cinsi-yette de kullanılabilen isim koymaları önerilmelidir (12,14-16). Burada ailenin en hassas olduğu konular muayenele-rin mümkün olduğunca az, bebeklerine zarar vermeden ve kendi onamları sonrası yapılması olduğu bilinmelidir. Sonuç olarak, ilk görüşme ve bilgilendirme son derece önemli olup, tüm merkezlerde Ek1’de gösterilen ortak ifa-de kullanımı ile ailelere benzer bir konuşma yapılabilir. Aile bilgilendirilirken her türlü seçenek ve ileride oluşabilecek sorunların da dikkate alınacağı ifade edilmelidir.

Cinsiyet Gelişim Bozukluğu Şüphesinde Yaklaşım

Belirgin erkek veya dişi dış genital yapısı olmayan bebek-ler ile kuşkulu genitalya varlığında CGB tablosundan şüp-helenilmelidir. Belirgin olmayan erkek genital yapı; sıklıkla bilateral inmemiş testis varlığında, ciddi hipospadias ve/veya bifid skrotum gözlendiğinde veya hipospadiasın eş-lik ettiği inmemiş testis olgularını ifade etmektedir. Klito-ral hipertrofi, posterior labial füzyon ile inguinal/labial kit-le sıklıkla dişi dış genital yapıda kuşkulu durumlardır (7). Mikropenis (<2,5 cm) ve kuşkulu genital görünüm ile pre-natal karyotip uyumsuzluğu durumlarında da CGB’den şüphelenilmelidir.

Bu konu ile uğraşan hekimler CGB şüphesi olan bebekle-rin değerlendirilmesinde yaşamı tehdit eden durumların saptanması, ayırıcı tanı yapılarak uygun zamanda tanı ko-nulması ve aileye en güvenilir bilginin verilmesi gibi du-

4

rumlardan sorumludurlar. Tanı süreci ayrıntılı bir öykü ve fizik muayeneyi takiben uygun laboratuvar ve görüntüle-me yöntemlerinden elde edilecek sonuçlar ile tamamla-nacaktır.

a. Öykü Alma

Kuşkulu genitalyası olan bir bebek ile karşılaşıldığında hikâyede ailede benzer bir klinik tablo olup olmadığı ve anne-baba arasındaki akrabalık durumu sorgulanmalıdır. Maternal virilizasyon durumu sorulmalı, gebelik sürecin-de hormonal bozukluk durumu ve progesteron ile steroid gibi ilaç kullanımı öğrenilmelidir. Benzer şekilde yardımcı üreme tekniği uygulanma durumu ve varsa antenatal dö-nemde gerçekleştirilen test sonuçları (karyotip vb.) sorul-malıdır. Anamnezde ailede yenidoğan döneminde açıkla-namayan ölüm veya genital anomali varlığı, su-tuz kaybı öyküsü, anormal puberte gelişimi, amenore veya infertilite öyküsü araştırılmalıdır. Bu aşamada sosyal öykü ve ailenin mevcut olayı anlama durumu da değerlendirilmelidir (17).

b. Fizik Muayene

Ambiguous genitalya nedeni ile CGB olan olguların çoğu yenidoğan dönemindeki ilk muayenede tanı almaktadır. CGB şüphesi olan olgularda öncelikle bebek tamamen soyularak muayene edilmelidir. Genel fizik muayenede cilt turgoru, düşük doğum ağırlığı veya intrauterin büyü-me geriliği varlığı, prematürite bulguları, gelişim geriliği ve orta hat defektleri, kloaka veya anorektal anomaliler ile olası bir sendroma ait dismorfik bulguların varlığı de-ğerlendirilmelidir. Özellikle XY CGB olan bireylerde SGA ve diğer gelişimsel anomalilerin daha fazla olabileceği bilinmelidir. Genital veya meme başı bölgesindeki hiper-pigmentasyon KAH’lı bebeklerin tanısı için uyarıcı olabilir. Ancak, normal ailesel bir varyant olarak da görülebilece-ği için, hiperpigmentasyonu olan olgularda postnatal 4. günde serum 17-hidroksiprogesteron (17-OHP) düzeyine bakılmalıdır. Bu muayenede vital bulgulardan özellik-le kan basıncı ölçülmelidir. Genital sistem muayenesin-de gonadlar, labioskrotal katlantılar, fallus ve ürogenital açıklıklar ayrı ayrı incelenmelidir. İlk olarak labioskrotal katlantılar veya skrotumda gonadların varlığı, sonrasında inspeksiyon ve palpasyon ile dış genital yapıların asimetri, maskülinizasyon ve labioskrotal gonad durumları, şişlik varlığı, labioskrotal katlantıların pigmentasyonu, füzyon ve kırışıklık durumu değerlendirilmelidir. Ayrıca, dişi dış genital yapıya sahip bebeklerde palpasyon ile testis ve na-diren de uterus ya da fallop tüplerini içeren bilateral herni

varlığı araştırılmalıdır. Palpe edilen gonad sıklıkla testis olsa da, nadiren ovotestis olabileceği akılda tutulmalıdır. Kızlarda normal fenotip mevcut olsa bile kasık muayenesi son derece önemlidir. Gonad ve uterus varlığına göre ta-nısal akış şeması Şekil 2’de gösterilmiştir.

Normal, zamanında doğan erkek bebekte ortalama testis hacmi 1,1mL’dir. Özellikle prepubik yağ dokusu gerçek uzunluğun yanlış yorumlanmasına neden olabilir ve pe-nopubik bileşkeden glans başına kadar gerilerek ölçülen fallus uzunluğu term bebeklerde en az 2-3 cm, genişliği ≥0,9 cm olmalıdır. Term ve prematüre bebeklerde penis boyu farklılık gösterir (Tablo 2)(18).

Ortalama (cm) Ortalama -2,5 SD

Term yenidoğanlar 3,5±0,4 2,5

Prematüre yenidoğanlar (34 GH)

3,0±0,4 2,0

Prematüre yenidoğanlar (30 GH)

2,5±0,4 1,5

Tablo 2. Term ve prematüre yenidoğanlarda ortalama gerilmiş penis uzunluğu

Hipospadias ile üretral açıklığın pozisyonuna dikkat edil-melidir. Özellikle yardımcı üreme tekniklerinin artan sık-lıkta uygulanması sonucu hipospadias olgularında be-lirgin artış mevcuttur. Bu bebeklerde fizik muayenede kordi varlığı ya da yokluğu belirlenmelidir. İnguinal kanal gonadlar açısından değerlendirilmeli, fallus uzunluğu öl-çülmelidir. Prematüre bebeklerde testislerin 34. haftaya kadar inmeyebileceği, labiumlarda yağ dokusunun azlığı nedeni ile klitorisin daha büyük görünebileceği bilinmeli-dir. Aynı zamanda prematüre bebeklerde fizyolojik olarak yüksek DHEA-S düzeylerinin klitoremegaliye yol açabile-ceği, postnatal fetal zonun küçülmesiyle azalan DHEA-S ile birlikte postnatal 1. ayda çoğunlukla düzelebileceği akılda tutulmalıdır (19). Ancak, aşırı ve çok düşük doğum ağırlıklı prematüre kız bebeklerde normal klitoris boyutla-rı ile ilgili yeterli veri olmadığı için, ileri derecede prema-türe bebeklerde kliteromegali dikkatli yorumlanmalıdır. Zamanında doğan bebeklerde klitorisin normal genişliği 2-6 mm olup, uzunluğu >9 mm ise anormal kabul edilme-lidir. Bilateral inmemiş testisi olan erkek görünen bebek-lerde KAH mutlaka ekarte edilmelidir (5). Muayene bulgu-ları sonucu dış genital yapılar Prader evreleme sistemi ve Dış Maskülinizasyon Skoruna göre değerlendirilmelidir (7,12,20,21).

5

Tanımlamalar

Mikropenis: Penis gergin boyunun -2,5 standart sapma altında olmasıdır.

Mikrofallus: Mikropenis görüntüsü ile birlikte penil şaf-ta anotomik defektin (hipospadias, urogenital sinüs) eşlik etmesidir.

Kliteromegali: Üretral ve vagen açıklığı ile birlikte klitori-sin >9 mm olmasıdır.

Öneriler-1

1. Doğum sonu ilk muayenede genital sistem dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

2. Öykü ve fizik muayene ayırıcı tanı öncesinde gerekli ve ya-rarlıdır.

3. Erken tanı ve tedavi yaklaşımları tüm tetkiklerin ve izlemin gerçekleştirilebileceği, özellikle Pediatrik Endokrinoloji ve Çocuk Psikiyatrisi başta olmak üzere Çocuk Ürolojisi veya Çocuk Cerrahisi bulunan referans bir merkezde ortak değer-lendirme ve karar verme süreci sonrası gerçekleştirilmelidir.

4. Aileye bilgi verilirken standart terimler, ortak bilgilendirme metni ve Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği’nin aile bilgilendirme kitapçığı gibi kaynaklar kullanılmalıdır.

5. Karar verme süreci ayrıntılı tetkik ve değerlendirme süreci sonrası ailenin görüşü de alınarak fizik muayene ve labora-tuvar bulgularının sonuçlarına göre görüş birliği ile bireysel olacak şekilde tamamlanmalı, cinsiyet kararında acele edil-memelidir.

c. Laboratuvar ve Görüntüleme Yöntemleri

CGB şüphesi olan olgularda bir algoritma eşliğinde aşa-malı tanısal değerlendirme yapılmalıdır. Tanı sıklıkla klinik ve morfolojik değerlendirme, endokrinolojik incelemeler ve genetik çalışmalara göre konulur. Birinci basamak de-ğerlendirmede serum 17-OHP, AMH, testosteron, andro-jen, kortizol, androstenedion ve gonadotropin düzeyleri ile birlikte serum elektrolitleri çalışılmalı, ilişkili renal ano-maliler açısından idrar tetkiki yapılmalıdır. Serum 17-OHP ve androjen düzeylerinin fetal zondaki involüsyon nedeni ile yaşamın ilk 36-72 saati içinde güvenilir olmayabileceği, tuz kaybettirici KAH tablosunda yaşamın ilk 4 gününde serum elektrolitlerinin normal olabileceği, ciddi olguların sıklıkla 2. haftada ortaya çıkabileceği ve özellikle adrenal hormonların yaşamın 2. gününden sonra daha doğru sonuç vereceği, bu fizyolojik geçiş dönemindeki yanlış sonuçların yanlış tanıya yol açabileceği bilinmelidir. Özel-likle 17-OHP düzeyinin prematüre, hasta veya stres duru-mundaki bebeklerde artabileceği, özellikle prematüre be-beklerde 2-4 hafta sonra ikinci bir ölçümün daha güvenilir sonuç verebileceği ve düzeyinin doğum ağırlığı yerine gestasyonel haftaya göre değerlendirilmesinin özgüllüğü arttıracağı son kılavuzlarda önerilmiştir (22). Bu nedenle hormonal tetkikler uygun zaman aralıklarında istenildiği takdirde güvenilir sonuç verecektir. Mini puberte göster-

±

Şekil 2. Kuşkulu genitalya olgularında gonad durumuna göre yaklaşım

6

gesi gonadotropinlerdeki yükselme 1-2 haftadan sonra kendini göstermektedir. Serum testosteron düzeyleri er-kek bebeklerde yaşamın ilk 7-14 günlerinde düşük olup, 2-3. aya kadar aşamalı olarak artış göstermektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı testosteron düzeyi doğum sonra-sı 4-10. hafta arasında ölçülmelidir (5). Karın ve özellikle pelvik ultrasonografi ile iç genital organlar ve eşlik eden diğer olası anomaliler değerlendirilmeli, gerekirse daha ileri tetkikler olarak manyetik rezonans görüntüleme, ge-nitogram ve laparoskopi düşünülmelidir. Ultrasonogra-fide anormal adrenal görünüm KAH için belirteç olabilir. Ultrasonografik incelemede uterus ve/veya overlerin gö-rülmemesinin bu organların olmadığı anlamına gelmeye-ceği bilinmelidir. Ultrasonografinin bebeğin iyi olmadığı veya mesanenin boş olduğu durumlarda yanlış sonuç ve-rebileceği ve tanısal başarısının deneyim ile ilişkili olduğu unutulmamalıdır. Karyotip tayini tanısal yaklaşımda son derece önemlidir ancak sıklıkla 2 haftadan kısa sürede sonuçlanmamaktadır. Bu nedenle mümkünse 24-48 saat içinde %100’e yakın oranda doğru sonuç veren ve cinsiyet kromozomları ya da SRY geninin varlığını gösteren fl ore-san in situ hibridizasyon (FISH), polimeraz zincir reaksiyo-nu (PCR) ya da kantitatif fl oresan PCR (QFPCR) gibi hızlı sonuçlanabilecek yöntemlerle cinsiyet kromozom analizi yapılmalı, sonrasında bunu tam bir karyotip analizi takip etmelidir. Son yıllarda testosteron düzeyi ve serum AMH ölçümünün birlikte yorumlanmasının daha yararlı olabile-ceği bildirilmiştir (3,7,12,13,23). Birinci basamak tetkikleri sonucunda ayırıcı tanı ve altta yatan etyolojinin belirlen-mesi için ikinci basamak değerlendirme yapılmalıdır. Bu durum özellikle kan alımının sorun olduğu prematüre bebekler için çok daha önemlidir. Tüm bu tetkikler için fazla miktarda kan alınmasına gerek olduğu için pratik yaklaşımda prematüre bebeklerde 4. günden itibaren acil olan adrenal tetkikler istenirken, diğer tetkikler 15. günden sonra istenebilir. Kan miktarının azaltılması ile en doğru tanı için sıvı kromatografi/kitle spektroskopiye (LC/MS) dayalı yöntemlerin kullanılması tercih edilmelidir. LC/MS yöntemleri ülkemizde belirli merkezlerde mevcuttur. Plasental ayrılma sonrası plasental hormonların etkisinin ortadan kalkıp hipotalamo-pituiter-gonadal aksın aktive olması sonucu ortaya çıkan hormonal değişiklikler mi-ni-puberte olarak tanımlanmaktadır. Mini-puberte tanısı için benzer bir fizik muayene yapılmalıdır. Özellikle mi-ni-pubertenin prematüre bebeklerde daha abartılı şekil-de overlerin aşırı uyarılma sendromuna yol açarak etkile-nen olgularda over-uterus boyut artışı ve over kistleri ile seyredebileceği bilinmelidir (24). Birinci ve ikinci basamak değerlendirme tetkikleri Tablo 3’de gösterilmiştir.

Öneriler-2

1. Hormonal tetkikler uygun zaman aralıklarında istenilmelidir.2. İlk değerlendirmede serum 17-OHP, AMH, testosteron, and-

rojen, kortizol, androstenedion ve gonadotropin düzeyleri, serum elektrolitleri ve idrar tetkiki yapılmalıdır.

3. Serum 17-OHP ve androjen düzeyleri >72 saat, elektrolitler > 4. gün, testosteron düzeyi 4 ile 10. haftalar arasında daha doğru sonuç verir.

4. FISH ya da PCR gibi hızlı sonuçlanabilecek yöntemlerle cinsi-yet kromozom analizi yapılmalı, bunu tam bir karyotip anali-zi takip etmelidir.

5. Birinci basamak tetkiklerin sonucuna göre gerekli görülen ikinci basamak tetkiklere geçilir.

Birinci Basamak Değerlendirme İkinci Basamak Değerlendir-me

•Serum Anti-Müllerian Hormon (AMH)

•Serum 17-OH-progesteron•Testosteron, gonadotropinler

(LH, FSH)•Serum elektrolitler•İdrar analizi•Karyotip (FISH/PCR)•Batın/pelvik ultrasonografi•Manyetik rezonans görüntü-

leme•Genitogram, laparoskopi

•Androstenodion, dihidrotes-tosteron, 11-deoksikorti-zol, DHEASO4

•İdrar steroid profili•Human koryonik gonadotro-

pin uyarı testi•ACTH stimülasyon testi•Renin, aldosteron•Moleküler genetik için DNA

izolasyonu

Tablo 3. CGB şüphesi olan bebekte birinci ve ikinci basamak de-ğerlendirme

Sonuç

Sonuç olarak, CGB tanısı ayrıntılı klinik değerlendirmeyi takiben hormonal, genetik, moleküler tetkikler ve görün-tüleme yöntemlerinin kullanılması sonucunda konulmak-tadır. Cinsiyet tayini tek bir hekimin yorumuna göre değil, en başta belirlenen cinsel kimlik, tanısal incelemeler, aile-nin sosyokültürel durumu göz önüne alınarak ekip üyele-rinin ortak kararı ile olgu bazında gerçekleştirilmelidir. Bu dönemde aileler uygun ve açık bir şekilde bilgilendirilme-li, ailelerin endişe ve düşüncelerine saygı gösterilmelidir. Özellikle cinsiyet tespit komisyonunca değerlendirilme-miş olgularda geriye dönüşümsüz cerrahi operasyon ve gonadektomiden uzak durulması tedavi yönetimindeki en önemli hedeftir. (25). Bu amaçla ülkemizde CGB olan bebeklerin ve çocukların tanı ve tedavi süreçlerinin kolay, sağlıklı ve güvenilir bir biçimde yürütülmesinin sağlan-ması için bölgesel referans hastanelerin/merkezlerin be-lirlenmesi, Çocuk Endokrinolojisi, Çocuk Psikiyatrisi başta olmak üzere Çocuk Cerrahisi veya Çocuk Ürolojisi, Gene-tik, Erişkin Endokrinoloji, Deontoloji ve Adli Tıp Uzman-larından oluşan Cinsiyet Tespit Komisyonunun oluşturul-ması sağlanmalıdır. Bu kurullar olguların muayene, tanı ve

7

tedavi sürecinden, aileler ile iletişimden, cinsiyet tayini ve sonrasındaki tedavi seçeneklerinin belirlenmesinden so-rumlu olarak görevlerini yerine getirmelidirler.

Ek1. Örnek ilk bilgilendirme metniŞu anda bebeğinizin cinsiyetini ifade etmek ve size doğruları an-latmak istesek de, bunu yapamıyoruz. Bazı testler yaptıktan sonra daha fazla bilgi sahibi olacağız. Bu test sonuçlarının beklenmesi sizler için zordur, bu nedenle sizi günlük olarak bilgilendireceğiz, siz de Dr. ’u arayabilirsiniz. Bebeğinizin sizin daha önceden duymamış olabileceğiniz bir durumu olmuş olsa da, bu çok nadir olmayan bir durum. Bu durumla daha önce karşılaştık ve bu karışık durumda size yardımcı olacağız. Testler sonuçlanır sonuçlanmaz, sizinle ço-cuğunuzun cinsiyeti hakkında konuşma olanağımız olacak. Bu du-rumla ilgili bilgilerimiz olup, her geçen gün de öğrenmeye devam ettiğimiz için size daha fazla bilgi vereceğiz. Sizi ve bebeğinizi bu bilinmezlik döneminde desteklemenin ana hedefimiz olduğunu bilmenizi isteriz.

Bu rehberde CGB tanım, sınıfl andırması, tanıya giden sü-reç, referans merkez özellikleri ve tedavi yaklaşımlarından bahsedilmiştir. Ana amaç ambigus genitalyalı bebeklere doğru yaklaşılmasını sağlamaktır. Tanısal açıdan ve cinsi-

yet seçimi için CGB olan olgulara yaklaşımlarda kesin tanı uzun soluklu olabilmekte ve belirli merkezlerce gerçek-leştirilebilmektedir. Ülkemiz koşullarında bu bebeklere ve ailelere tanı ve tedavi sürecinde en kaliteli, doğru ve destekleyici yaklaşımın sunulacağı referans merkezlerin sayısının arttırılması ve buralara ulaşmalarını sağlamak bir diğer hedeftir. Buradan elde edilecek ve kullanılacak bilgilerin hastalar, aileler ve hekimler için yarar sağlayaca-ğı düşünülmektedir. Aynı zamanda bu duruma ailelerin daha kolay adapte olabilmeleri ve kabullenebilmelerini kolaylaştırabilme amacı ile derneklerin ve internete dayalı organizasyonların kurulması yararlı olacaktır. Hastalık ile ilgili bilgilerin ailelere bu yollar aracılığı ile iletilmesi ve aileler arası iletişimin kurulması konu ile ilgili sosyal so-runların azalmasını sağlayacaktır. Oluşturulan bu rehbe-rin CGB hastalarının sıklıkla ilk başvurduğu sağlık kurumu olan Aile Sağlığı Merkezlerinde çalışan hekimlere ulaştırıl-ması ve hastalara yaklaşımın standardize edilmesi açısın-dan Halk Sağlığı Kurumu ile işbirliğinde bulunulması ve gerektiğinde bu hekimlerin eğitilmesi önem taşımaktadır. CGB tanılı olguların izlemi çocukluk, adölesan ve erişkin döneminde de devam edecek şekilde uzun süreli olarak planlanmalıdır.

8

KAYNAKLAR1. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus Statement on

Management of Intersex Disorders. International Consensus Con-ference on Intersex. Pediatrics 2006;118:E488–E500.

2. Warne GL, Raza J. Disorders of sex development (DSDs), their pre-sentation and management in diff erent cultures. Rev Endocr Me-tab Disord 2008; 9: 227-236.

3. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, et al. Global disorders of sex development update since 2006: per-ceptions, approach and care. Horm Res Paediatr 2016; 85: 158-180.

4. Adam MP, Vilain E. Emerging issues in disorders/diff erences of sex-development (DSD). Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175: 249-252.

5. Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği Çocuk Endokrinolojisin-de Uzlaşı Yayınları-V. Cinsiyet Gelişme Bozukluğu Çalışma Grubu. 2014; s75-98.

6. Hiort O, Birnbaum W, Marshall L, Wünsch L, Werner R, Schröder T, Döhnert U, Holterhus PM. Management of disorders of sex deve-lopment. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 520-529.

7. Wherrett DK. Approach to the infant with a suspected disorder of sex development. Pediatr Clin North Am 2015; 62: 983-999.

8. Guerra-Junior G, Maciel-Guerra AT. The role of pediatrician in the management of children with genital ambiguites. J Pediatr (Rio J) 2007; 83: S184-S191.

9. OliveiraMde S, de Paiva-e-Silva R, Guerra-Junior G, Maciel-Guerra AT. Parents’ experiences of having a baby with ambiguous genita-lia. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28: 833-838.

10. Hatipoğlu N. Kuşkulu genitalya gösteren yenidoğanın değerlendi-rilmesi. Yenidoğan dönemi endokrin hastalıkları (Ed. Selim Kurtoğ-lu) Nobel Tıp Kitapevi 2011; s. 363-385

11. McCauley E. Challenges in educating patients and parents about diff erences in sex development. Am J MedGenet 2017; 9999: 1-7.

12. Commitee on Genetics, Section on Endocrinology and Section on Urology. Evaluation of the newborn with developmental anoma-lies of the external genitalia. Pediatrics 2000; 106: 138.

13. Ahmed SF, Rodie M. Investigation and initial management of am-biguous genitalia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: 197-218.

14. Mieszczak J, Houk CP, Lee PA. Assignment of the sex of rearing in the neonate with the disorder of sex development. Curr Opin Pedi-atr 2009; 21: 541-547.

15. Wilson JD, Rivarola MA, Mendonca BB, Warne GL, Josso N, Drop SL, et al. Advice on the management of ambiguous genitale to a young endocrinologist from experienced clinicians. Semin Reprod Med 2012; 30:339-350.

16. Axelrad ME, Berg JS, Coker LA, Dietrich J, Adcock L, French SL, et al. The gender medicine team: “it takes a village”. Adv Pediatr 2009; 56:145-164.

17. Romao RL, Salle JL, Wherrett DK. Update on the management of disorders of sex development. Pediatr Clin North Am 2012; 59: 853-869.

18. Custer J, Rau R. The Harriet Lane handbook. In: S. Ballel P. McIntosh, editor. Endocrinology. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2009. pp. 269-300.

19. Hatipoglu N. Yenidoğan Bebeklerde Klitoris Problemleri. Yenido-ğan Dönemi Endokrin Hastalıkları (Ed. Selim Kurtoğlu) Nobel Tıp Kitabevi; 2011.s. 411-417.

20. El-Sherbiny M. Disorders of sexual diff erentiation: II. Diagnosis and treatment. Arab J Urol 2013; 11: 19-26.

21. Paris F, Gaspari L, Philibert P, Maimoun L, Kalfa N, Sultan C. Disor-ders of sex development: neonatal diagnosis and management. Endocr Dev 2012; 22: 84-100.

22. Speiser PW, Arit W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, Meyer-Bahlburg HFL, Miller WL, Murad BH, Oberfield SE, White PC. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (11): 4043-4088.

23. Josso N, Rey RA, Picard JY. Anti- müllerian hormone: avaluable ad-dition to the toolbox of the pediatric endocrinologist. Int J Endoc-rinol 2013; 2013: 674105.

24. Kurtoğlu S, Bastug O. Mini puberte ve yorumlanması. Türk Ped Arş 2014; 49: 186-191.

25. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES Consensus Group; ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91: 554-563.

YENİDOĞAN DÖNEMİNDE HİPERGLİSEMİYE TANISAL

YAKLAŞIM VE TEDAVİ

Prof. Dr. Damla Gökşen Şimşek Prof. Dr. Ayşe Ecevit Prof. Dr. Nihal Hatipoğlu Prof. Dr. Asuman Çoban

Prof. Dr. Ayşe Engin Arısoy Prof. Dr. Firdevs Baş Doç. Dr. Gül Yeşiltepe Mutlu

Prof. Dr. Aysun Bideci Prof. Dr. Eren Özek

İÇİNDEKİLER1. Giriş ve Amaç 12. Yenidoğan dönemi glukoz dengesi 23. Hiperglisemi tanımı ve izlemi 34. Hiperglisemi Nedenleri 4

4.1. İyatrojenik hiperglisemi 44.2. Glukozun metabolize olmasında yetersizlik 44.3. Glukoz homeostaz bozukluğu 44.4. Hiperosmolar mama kullanımı 44.5. Konvülziyonlar 44.6. 46, XXDq 13. kromozom delesyonu 44.7. Lipid infüzyonu 44.8. Erken dönem protein alımı 44.9. Sepsis 44.10. Stres 44.11. İlaçlar 44.12. Neonatal Diabetes Mellitus 4

5. Tanısal yaklaşım 55.1. Fizik muayene ve laboratuar değerlendirilmesi 56. Tedavi 57. Kaynaklar 7

1

Fetus ve yenidoğanda glukoz metabolizmasındaki değiş-kenlikler ve hiperglisemi bebek sağlığı ve merkezi sinir sis-teminin gelişimi açısından önem taşımaktadır. Yenidoğan döneminde özellikle çok düşük doğum ağırlıklı bebekle-rin yaşamda kalmaya başlamaları ile birlikte; hiperglisemi morbidite ve mortalite için önemli bir risk faktörü olmuş-tur. Yenidoğan döneminde özellikle preterm bebeklerde

hiperglisemi; iyatrojenik nedenler, hepatik glukoz üreti-minin baskılanamaması, insülin direnci veya glukoz into-leransı gibi mekanizmalar sonucu gelişmektedir. Elinizdeki kılavuz çocuk hekimleri, yenidoğan ve çocuk endokrinolo-jisi uzmanlarına gebelik ve yenidoğan döneminde hipergli-seminin değerlendirilmesi, tanısı ve yönetimi konusunda yol göstermek amacıyla kaleme alınmıştır.

1. GİRİŞ VE AMAÇ

2

Erken yenidoğan döneminde santral sinir sistemi için ana enerji kaynağı olan glukozun doğumda kaynağının kesilmesi ile; glukojenoliz ve glukoneogenez ile glukoz dengesini sağlanmaya çalışır. ADDA (aşırı düşük doğum ağırlıklı) bebek ve prematürelerde; rezervin kısıtlı olması; yenidoğanın artmış enerji ihtiyacı ile birleştiğinde denge

bozulmaktadır. Bu dönemde hipoglisemi sıklığı artmıştır ancak hiperglisemi de nadir değildir. Yenidoğanın paren-teral glukoz infüzyonuna rağmen endojen glukoz yapımı-nı azaltamaması veya periferik glukoz kullanımını arttıra-maması sonucunda hiperglisemi gelişir (1,2).

2. YENİDOĞAN DÖNEMİNDE GLUKOZ DENGESİ

3

Yenidoğan döneminde; güvenli glukoz konsantrasyonu ile ilgili fikir birliği olmamakla birlikte plazma glukozu-nun 70-150 mg/dl arasında olması hedefl enmektedir (3). Yenidoğan bebeklerde; kan şekerinin 150 mg/dl üstünde olması tanım olarak hiperglisemidir (3). Çok düşük do-ğum ağırlıklı bebeklerin izleminde hiperglisemi; intrak-raniyal kanama, evre 2/3 NEK, sepsis riskinin artışı, ROP, stres yükünün arttığı durumlar, cerrahi girişimler, venti-latör tedavisi, gelişme geriliği ve mortalite artışı ile bera-berdir. Erken dönemde ADDA bebeklerde saptanan cid-di hiperglisemi, mortalite artışında bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur. Tüm yenidoğan bebeklerde hipergli-semi önlenmeye çalışılmalıdır. Ancak; bu sonuçların geliş-mesi için belirlenmiş bir eşik kan şekeri değeri yoktur; 150 -154 -180 - 220 mg/dl gibi değerler çeşitli çalışmalarda belirtilmiş olmakla beraber uzun süreli yüksek kan şeke-

ri değerlerinde ciddi sonuçlar gelişeceği belirtilmektedir (4). İnfüzyon hızı değişmeksizin ani gelişen ve uzun süreli inatçı hiperglisemi yenidoğan döneminde; sıklıkla sepsis ve endokrin sorunları nedeniyle oluşur (4).Prematür ve çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde kan glukozunun > 180-200 mg/dl olması bir sorunun varlığı-nı gösterirken; klinik olarak önemli olan; ozmotik diürez ve glukozüri gelişmesi olarak tanımlanmaktadır. Tek başı-na KŞ izlemektense ozmotik diürezin gelişimi ile birlikte izlenmesinin daha önemli olduğu bildirilmektedir. Klinik pratikte > %1 glukozüri (1000 mg/dl) ozmolar değişiklik olduğunun göstergesidir ve yakın glukoz izlemini gerekti-ren değer olarak tanımlanır (2).4 saat ara ile bakılan kan şekerinin > 180-200 mg/dl ol-ması ve + 2 glukozüri olması tedaviyi gerektirmektedir (2).

3. TANIM VE İZLEM

4

“Yenidoğan döneminde hiperglisemi nedenleri aşağı-daki başlıklarda toplanabilir (1-16).”

4.1. İyatrojenik hiperglisemi:

İV sıvıların yanlış hesaplanması da hiperglisemiye neden olabilir. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde(YYBÜ) has-ta preterm ve term yenidoğanlarda enteral beslenmenin gecikmesi nedeniyle de sıklıkla parenteral glukoz teda-visi uygulanmaktadır. Bu durum genel olarak neonatal hiperglisemi için risk yaratabilir ve iatrojenik hiperglise-mi yapabilir. Özellikle küçük preterm bebeklerde glukoz infüzyon hızının bebeğe göre ayarlanması zaman alabilir. Preterm veya hasta tüm YD’da 1. gün glukoz infüzyon hı-zını 4-6 mg/kg/dk olarak başlamak genel olarak bebekleri hipoglisemiden ve olası hiperglisemiden korur.

4.2. Glukozun metabolize olmasında yetersizlik:

Prematüreliğe bağlı olabilir. Sıklıkla total parenteral bes-lenme alan çok küçük bebeklerde glukoz intoleransından dolayı veya sepsis ve strese sekonder gelişebilir.

4.3. Glukoz homeostazının bozuk olması:

Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde (<1000g) böbrek fonksiyonlarının tam gelişmemiş olması ve insensible sıvı kaybının çok olması nedeniyle sıvı ihtiyaçları fazladır. Bu nedenle bu bebeklere yüksek volümlü sıvı ile birlikte glu-kozun çok fazla verilmesi hiperglisemiye yol açabilir. Bu bebeklerde ayrıca insülin direnci, insülin yanıtının geliş-mesinde gecikme olmaktadır. Glukoz infüzyon hızı yüksek olmasa da insülin salgısının yetersiz olması, hepatik glukoz üretiminin baskılanamaması nedeni ile hiperglisemi görü-lebilmektedir. Ayrıca glukoz homeostazının bozuk olması SGA’lı bebeklerde geçici hiperglisemi nedeni olabilir.

4.4 Hiperosmolar mama verilmesi:

Mamanın gerektiğinden az suyla hazırlanmasına bağlı hi-perosmolarite gelişebilir. Bu durum bebekte geçici yeni-doğan glukoz intoleransına neden olabilir. Gastroenterite bağlı ağır dehidratasyon, hipernatremi ve hiperglisemiye yol açabilir.

4.5. Konvülziyonlar:

Katekolamin salınımına bağlı hiperglisemi gelişebilir.

4.6. 46, XXDq 13. kromozom delesyonu

Hiperglisemiyle seyredebilir.

4.7. Lipid infüzyonu:

Lipid infüzyonu alan bebeklerde glukoz verilme hızı dü-şük bile olsa hiperglisemi gelişebilir. Artan plazma serbest yağ asidi konsantrasyonu, hiperglisemik yanıta; periferde glukoz kullanımının azalmasına yol açabilir ve insülin etki-lerini inhibe edebilir.

4.8. Erken dönem protein alımı:

IGF 1 salınımını etkilemektedir; IGF 1; periferik glukoz kul-lanımını, glikojen sentezini arttırarak ve hepatik glukoz yapımını baskılayarak kan glukozunu düşürür. Preterm bebekte rölatif insülin eksikliği düşük IGF 1 düzeyine ne-den olur, düşük IGF 1; pankreas ve beta hücre gelişimine engel olmakta ve hiperglisemi gelişmektedir.

4.9. Sepsis:

Normoglisemik ve klinik olarak stabil olan bebekte , glu-koz infüzyonu değişmeksizin hiperglisemi gelişmişse sep-sis ve NEK olasılığı düşünülmelidir.

4.10. Stres:

Ağrı, hipoksi, solunum sıkıntısı gibi durumlar bebekte kor-tizol ve katekolamin artışına ikincil olarak hiperglisemiye neden olmaktadır. Cerrahi işlem sonrası kan şekeri yükse-lebilir.

4.11. İlaçlar:

Annenin diazoksit kullanımı, bebeğin kafein, steroid ve fenitoin kullanımı neden olabilir .

4.12. Neonatal Diabetes Mellitus

4. HİPERGLİSEMİNEDENLERİ

5

5.1.Fizik Muayene ve Laboratuar

Hiperglisemiye bağlı belirgin, özgül bulgular yoktur. Fizik muayenede sepsis bulguları (ısı düzensizliği, periferik per-füzyonda bozulma gibi) olabilir.

1.Serum glukoz seviyesi:

Dextrostix ile ölçümlerin hatalı sonuçlar verme olasılığı yüksektir. Mutlaka tedavi başlamadan önce serum gluko-zu bakılmalıdır.

Yenidoğan Döneminde Kan Şekeri Hangi YöntemleÖlçülmeli

Kapiller kan şekeri ölçümünün; tam kandan ölçüldüğü için % 15 daha düşük çıkması, alkol ile sulanma; artmış hematokrit değerinden etkilenmesi nedeni ile; American Society for Pareneral and Enteral Nutrition (ASPEN) yeni-doğan döneminde kapiller kan şekeri ölçümü yerine ve-nöz kan şekeri ölçümü kullanılmasını önermektedir ancak yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde her kan şekeri ba-kılması gerektiğinde damar yolundan kan alıp ölçüm ya-pılması mümkün olamayacağı için Kan şekeri izlemini ka-piller ölçümle yapılması uygundur (15). Kapiller kan şekeri ölçümü ile girişim sayısı fazla olması; hipo ve hiperglisemi riskleri belirlenememesi ve ara ölçümler saptanamaması nedeni ile sürekli glukoz ölçüm sistemleri kullanılabilir (CGM). CGM cihazları glukoz değerlerini göstermek dışın-da glukoz eğilimlerini göstermekte de yararlıdır (17,18).

2. İdrarda glukoz bakılması:

Glukozüri osmotik diürezin bulgusudur. İdrarda 2+ veya daha fazla değerler, osmotik diürez riskini artırmaktadır. Kan glukozunun her 18 mg/dl artışı serum osmolaritesini 1mOsm/L artırmaktadır. Normal osmolarite 280-300 mOs-m/L ‘dir.

3. Tam kan sayımı:

Sepsis ayırıcı tanısı için gereklidir.

4.Serum elektrolitleri:

Hiperglisemi, osmotik diüreze neden olarak idrarla elekt-rolit kaybına neden olmaktadır. Hiperglisemik hastalarda elektrolit seviyeleri izlenmelidir.

5. Serum insülin seviyesi:

Neonatal geçici diyabetes mellitus’da düşük veya düşük normal olabilir.

6. Serum ve idrar C-peptid seviyeleri:

Monogenik diyabet ve Tip 1 diyabet ayırıcı tanısında kul-lanılır.

6. Tedavi

Günümüzde osmolalite artışı ve osmotik diüreze neden olmayan hipergliseminin tedavisi desteklenmemektedir.Tedaviye yaklaşımda, bebek beslenebiliyorsa hemen bes-lenmeli, beslenemeyecek bebeklerde yüksek aminoasit içeren parenteral nutrisyon erken dönemde başlanmalı-dır (4).Beslenmeyen çoğu bebeğe başlangıçta 4-6 mg/kg/dk iv glukoz başlanır ve normal kan glukozunu devam ettirecek düzeyde glukoz verilir. Böyle bebeklere genelde her 4-6 saatte bir kan şekeri bakılır. Her çıkarılan idrarda glukoz bakılması hiperglisemili bebeklerde daha az kan tetkiki alınmasını sağlar (19).1. İdrarda glukozun pozitif olması: İdrarda glukozürinin ≥ 1 (+) olması durumunda ozmolar değişiklik riski vardır. İd-rar glukozunun ≥ 2 (+) olması ve hiperglisemi varlığında öncelikle 2-4 saaate bir İV sıvıdaki dextroz 1-2 mg/kg/dk azaltılarak verilen glukoz miktarı 4 mg/kg/dk hızına kadar düşülebilir (3).

5. TANISAL YAKLAŞIM

6

2. İdrarda glukozun negatif olması: Eğer kalori için glukoz alması gerekiyorsa, idrarda glukoz atılımı olmadığı veya 1+ olduğu sürece yüksek glukoz (200 mg/dl) seviyeleri kabul edilebilir. Her 4-6 saatte bir dextrostix ile kan şekeri ve idrarda glukoz bakılmalıdır.Glukoz infüzyon hızı azaltılmasına rağmen; 4 saat ara ile bakılan 2 kan şekeri değeri > 250 mg/dl ve alınan 2 ayrı idrar örneğinde glukozüri varsa tedavide İNSÜLİN kulla-nılması önerilmektedir (20,21). Hiperglisemi tedavi edilirken hipogliseminin zararları göz önüne alındığında bolus insulin önerilmemelidir. Çalış-malar insülin infüzyon tedavisinin preterm yenidoğanlar için uygun olduğunu göstermiştir (12).İnsülin tedavisi hiperglisemiyi kontrol altına aldığı gibi ağırlık artışına da neden olmakta ancak riskleri nedeniyle bu amaçla artık kullanılmamaktadır.

Bolus insülin yapılmadan önerilebilecekinsülin tedavisi:

• 0,01-0,05 U/kg/sa insülin infüzyonu başlanır.• Maksimum 0,1 U/kg/sa dozuna kadar 0,01 U/kg/sa art-

tırılır.• Amaç KŞ’ ni 150-200 mg/dl arasında tutmaktır• KŞ 180-200 arasına inerse insülin infüzyonu % 50 ora-

nında azaltılır.• KŞ < 180 mg/dl ise insülin infüzyonu kesilir.• KŞ < 150 mg/dl is insülin kesilir ve glukoz infüzyonu 2

mg/kg/dk arttırılır.İnsülin infüzyonunda yapılan her yeni değişiklikten yarım saat sonra KŞ’i ölçülmelidir.Hipoglisemi gelişirse İnsülin infüzyonu kesilir. %10 Dx ile 2ml/kg IV bolus yapılır. Rebound hiperglisemi için hasta izlenmelidir (20,21).

Erken Dönemde Hiperglisemiyi Önlemek İçinİnsülin İnfüzyonuna Gerek Var mı?

Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde sürekli glukoz öl-çüm cihazları ile yapılan çalışmada; standart hiperglisemi

tedavisi verilen ve erken dönem insülin infüzyonu kulla-nılan olgularda; daha az süre ile hiperglisemik olmalarına rağmen, daha fazla hipoglisemi yaşadıkları; ortalama 28 günde sepsis; Nekrotizan enterokolit ve prematüre re-tinopatisi geliştirme açısından fark olmadığı ve büyüme parametrelerinin benzer olduğu; ancak mortalitenin daha yüksek olduğu belirtilmiş ve erken dönemde hiperglise-miyi önlemek için insülin infüzyonuna gerek olmadığı vurgulanmıştır. (16).

Hiperglisemiye neden olan İlaçlar:

1.Teofilin alan bebekte serum teofilin seviyesi olası hiperg-lisemiyle sonuçlanan toksisite açısından bakılmalıdır. Eğer seviyesi yüksekse kesilmeli veya dozu değiştirilmelidir. 2. Annenin diazoxid kullanımı: Bu ilaç hiperglisemi yanı-sıra hipotansiyon ve taşikardi yapabilir. Bebekte toksisite kendini sınırlayıcıdır ve nadir görülmektedir. 3. Kafein ve fenitoin mümkünse kesilmelidir.4. Steroid: Sıklığı ve dozu azaltılabilir.5. Katekolaminler

Hiperosmolarite:

Rehidratasyon gereklidir. Hiperosmolar formulaya ikincil ise formula kesilir. Detaylı mama kullanımı anlatılır.

Sonuç olarak;

• Yenidoğan döneminde glukoz değeri 70-150 mg/dl arasında tutulmalı

• Term bebeklerde kan şeker düzeyi > 150 mg/dl olması hiperglisemi olarak tanımlanmalı

• Pretermlerde hipergliseminin önlenmesi için; erken parenteral aminoasit başlanmalı,

• Erken enteral beslenme yapılmalı• Parenteral beslenme tedavisi alan yenidoğanlarda

glukoz infüzyon hızının azaltılmasına rağmen ısrarlı hi-perglisemide insülin kullanılmalıdır.

• Erken dönemde hiperglisemiyi önlemek için insülin in-füzyonuna gerek yoktur .

7

KAYNAKLAR

1. Ju Young Yoon, Hye Rim Chung, Chang Won Choi, Sei Won Yang, Beyong Il Kim, Choong Ho Shin, Blood glucose levels within 7 days after birth in preterm infants according to gestational age Ann Pe-diatr Endocrinol Metab 2015;20:213-219.

2. Kathryn Beardsall, FRCPCH, Sophie Vanhaesebrouck, MD, Amanda L. Ogilvy-Stuart, FRCP, Christine Vanhole, PHD, Chris R. Palmer, PHD, Ken Ong, MD, Mirjam vanWeissenbruch, PHD, Paula Midgley, FR-CPCH, Mike Thompson, FRCP, Marta Thio, MD, Luc Cornette, MD, Iviano Ossuetta, FRCPCH, Isabel Iglesias, MD, Claire Theyskens, MD, Miranda de Jong, MD,Bryan Gill, MRCP, Jag S. Ahluwalia, FRCPCH, Francis de Zegher, PHD, and David B. Dunger, FRCP. Prevalence and Determinants of Hyperglycemia in Very Low Birth Weight Infants: Cohort Analyses of the NIRTURE Study. J Pediatr 2010;157:715-9.

3. Anusha H. Hemachandra, MD, MPH* and Richard M. Cowett, MD Neonatal Hyperglycemia. Neonatal Hyperglycemia. Neo Reviews,-July 1999.

4. Colin Morgan. The potential risks and benefits of insulin treatment in hyperglycaemic preterm neonates. Early Human Development 2015.

5. Kalhan SC, Devaskar SU. Disorders of carbohydrate metabolism. In: Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Infant, 9th ed, Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC (Eds), Elsevier Mosby, St. Louis 2011. Vol 2, p.1497.

6. Meetze W, Bowsher R, Compton J, Moorehead H. Hyperglycemia in extremely- low-birth-weight infants. Biol Neonate 1998; 74:214.

7. Mitanchez-Mokhtari D, Lahlou N, Kieff er F, et al. Both relative insu-lin resistance and defective islet beta-cell processing of proinsulin are responsible for transient hyperglycemia in extremely preterm infants. Pediatrics 2004; 113:537.

8. Sunehag A, Gustafsson J, Ewald U. Very immature infants (< or = 30 Wk) respond to glucose infusion with incomplete suppression of glucose production. Pediatr Res 1994; 36:550.

9. Lilien LD, Rosenfield RL, Baccaro MM, Pildes RS. Hyperglycemia in stressed small premature neonates. J Pediatr 1979; 94:454.

10. Alexandrou G, Skiöld B, Karlén J, et al. Early hyperglycemia is a risk factor for death and white matter reduction in preterm infants. Pe-diatrics 2010; 125:e584.

11. Kao LS, Morris BH, Lally KP, et al. Hyperglycemia and morbidity and mortality in extremely low birth weight infants. J Perinatol 2006; 26:730.

12. Doyle LW, Cheong JL, Ehrenkranz RA, Halliday HL. Early (< 8 days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopul-monary dysplasia in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2017; 10:CD001146.

13. Srinivasan G, Singh J, Cattamanchi G, et al. Plasma glucose changes in preterm infants during oral theophylline therapy. J Pediatr 1983; 103:473.

14. al-Rubeaan K, Ryan EA. Phenytoin-induced insulin insensitivity. Di-abet Med 1991; 8:968.

15. Danielle Arsenault, RN, MSN; Megan Brenn, RD; Sendia Kim, MD; Kathleen Gura, PharmD; Charlene Compher, PhD, RD, CNSC, LDN, FADA; Edwin Simpser, MD; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors; and Mark Puder, MD, PhD A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Hyperglycemia and Hypog-lycemia in the Neonate Receiving Parenteral Nutrition. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition / Vol. 36, No. 1, January 2012.

16. Kathryn Beardsall, FRCPCH, Sophie , PhD, Jan Frystyk, MD, PhD, DMSc, Amanda L. Ogilvy-Stuart, FRCP,Christine Vanhole, PhD, Mir-jam van Weissenbruch, PhD, Paula Midgley, FRCPCH, Marta Thio, MD, Luc Cornette, MD,Bryan Gill, FRCPCH, Iviano Ossuetta, FRCP-CH, Isabel Iglesias, MD, Claire Theyskens, MD, Miranda de Jong, MD,Jag S. Ahluwalia, FRCPCH, Francis de Zegher, PhD, and David B. Dunger, MD, FMed Sci, on behalf of the NIRTURE Study Group* Relationship between Insulin-Like Growth Factor I Levels, Early In-sulin Treatment, and Clinical Outcomes of Very Low Birth Weight Infants. J Pediatr 2014;164:1038-44.

17. Platas I, Lluch MT, Alminana NP, Polomo AM, Sanz MI, Vidal XK. Con-tinuous Glucose Monitoring in Infants of very low birth weight. Ne-onatology 2009;95;217-223.

18. Izabela Szymońska, Mateusz Jagła, Katarzyna Starzec, Katarzyna Hrnčiar, Przemko Kwinta. The incidence of hyperglycaemia in very lowbirth weight preterm newborns. Results of a continuous gluco-se monitoring study − preliminary report. Developmental Period Medicine, 2015.

19. Marcelo H. AB, Nestor E. Vain Hyperglycaemia in preterm neona-tes: What to know, what to do? Early Human Development 87S (2011) S19–S22.

20. Kairamkonda VR and Khashu M. Controversies in the Management of Hyperglycemia in the ELBW Infant. Indian Pediatrics. volume 45__january 17, 2008.

21. Kültürsay N, Bilgen H, Türkyılmaz C. Türk Neonatoloji Derneği: Pre-matüre ve Hasta Term Bebeğin Beslenmesi Rehberi 2014.

YENİDOĞANDAHİPOGLİSEMİ

Prof. Dr. Didem Aliefendioğlu Prof. Dr. Asuman Çoban Prof. Dr. Nihal Hatipoğlu Prof. Dr. Ayşe Ecevit

Prof. Dr. Ayşe Engin Arısoy Doç. Dr. Gül Yeşiltepe Mutlu Prof. Dr. Firdevs Baş Prof. Dr. Aysun Bideci Prof. Dr. Eren Özek

İÇİNDEKİLER1. Giriş ve amaç 12. Fetal ve postnatal kan glukozunun idamesi 2

2.1. Fetal kan glukozunun idamesi 22.2. Postnatal kan glukozunun idamesi 22.3. Geçici hipoglisemi (=geçiş hipoglisemisi) 2

3. Hipogliseminin önemi 33.1. Serebral zedelenmenin patofizyolojisi 33.2. Serebral zedelenmede rol oynayan faktörler 3

3.2.1. Hipogliseminin özellikleri 33.2.2. Eşlik eden faktörler 33.2.3. Semptomların varlığı 33.2.4. Gebelik yaşı, büyüme durumu 3

4. Hipoglisemiden korunma 44.1. Erken beslenme 44.2. Anne sütü ve ve kolostrumun önemi 4

5. Hipoglisemide risk faktörleri ve semptomlar 55.1. Risk faktörleri 55.2. Semptomlar 5

6. Riskli bebeklerin taranması 66.1. Tarama zamanı ve süresi 66.2. Glukoz ölçüm yöntemleri 66.3. Glukoz ölçümünü etkileyen faktörler 6

7. Hipoglisemik yenidoğana yaklaşım 77.1. Hipoglisemi nedenleri 77.2. Hipogliseminin tanımı 77.3. Girişimsel (operational) eşik değer ve tedavi ile ulaşılması

istenen (hedef ) değerler 78. Hipoglisemik yenidoğanın yönetimi ve iv tedavi 8

8.1. Korunma 88.2. Dekstroz jel kullanımı 88.3. Hipoglisemide iv tedavi ve tedavi monitorizasyonu 88.4. Hipoglisemik bebeğin taburculuğu 9

9. Hipoglisemide ileri inceleme 109.1. Hipoglisemide ileri inceleme gerektiren durumlar 10

9.1.1. Dirençli hipoglisemi 109.1.2. Uzamış hipoglisemi 109.1.3. Sendromik hipoglisemiler 10

9.2. Ayırıcı tanıya yönelik laboratuvar incelemeleri 1010. Farmakolojik tedavi 11Tablolar 12Şekiller 13Kaynaklar 15

1

Hipoglisemi yenidoğanın en önemli ve en sık metabolik sorunudur. Enerji gereksinimleri daha fazla olmasına rağ-men, ü retimde yeralan enzim sistemleri ve substratların yetersiz olması nedeniyle, yenidoğanların hipoglisemiye yatkınlıkları fazladır. Sağlıklı yenidoğanlarda, yaşamın ilk saatlerinde, sürekli beslenmeden aralıklı beslenmeye geçiş ve adaptasyon mekanizmalarının aktivasyonu sürecinde kan glukozunda düşme gözlenir. Kan glukozundaki bu düşüş fizyolojiktir, sıklıkla postnatal 2. saatte en düşük düzeylerine ulaşır, er-ken beslenme ve endojen kaynakların devreye girmesiyle kompanse edilebilir. Ancak beslenmenin sağlanamaması, adaptasyonda gecikme, veya kalıcı hipoglisemiye neden olan durumlarda, glukoz düzeyleri daha çok düşebilir, dü-

şüklük daha uzun süre devam edebilir ve uygun yaklaşım sağlanamazsa hipoglisemi serebral zedelenmeye sebep olabilir. Bu nedenle, yenidoğan izlemi yapılan her ünitede, hipog-lisemi riski olan ve kalıcı hipoglisemili bebekler için, kanıt-lara dayalı bir yaklaşım ve tedavi protokolü olmalıdır. Bu amaçla oluşturulan bu rehberde, konuya ilişkin kay-nakların gözden geçirilmesi ile, hipogliseminin önemi, hipoglisemiden korunma, risk faktörleri ve semptomlar, riskli bebeklerin taranması, hipoglisemik yenidoğana yak-laşım ve yönetim, intravenöz (İV) tedavi ve kalıcı hipog-lisemide ileri inceleme başlıkları altında izleme yönelik ortak bir dil oluşturulması hedefl enmiştir.

1. GİRİŞ VE AMAÇ

2

2. FETAL VE POSTNATAL KAN GLUKOZUNUN İDAMESİ2.1. Fetal kan glukozunun idamesi

İntrauterin yaşamda kan glukozu maternal kan düzeyi ile sağlanır. Glukoz, plasentadan kolaylaş tırılmış difü zyonla geç er ve plazma glukoz konsantrasyonu, annenin venö z plazma glukozunun %70-80’i kadardır. Ortalama glukoz kullanımı, term bebeklerde yaklaş ık 4-6 mg/kg/dk iken, erken gebelik haftalarındaki fetüs ve preterm bebeklerde 8-9 mg/kg/dk civarındadır (1). Annede ş iddetli aç lık geliş -medikç e glukoneogenez ve glikojenoliz inaktiftir. Fetal insülin ve glukagon plasentayı geçmez. Fetal insü-lin düzeyleri terme yaklaştıkça artarken, glukagon düzeyi düşük kalır. Fetal yaşamda artmış insülin/glukagon oranı lipolizi baskılayıp, glikojen depolanmasına yol açar ve gli-kojen depoları 3. trimesterde yeterli hale gelir. İnsülin fetal yaşamda glukoz metabolizmasından ziyade büyümede rol alır.

2.2. Posnatal kan glukozunun idamesi

Doğumla birlikte, fetal dönemde anneden sağlanan glu-koz yerine, aralıklı enteral beslenmeye geçiş ve de enerji kaynağında değişiklik olmaktadır. Postnatal kan gluko-zunun uygun şekilde sürdürülmesinde erken beslenme önemli bir faktördür. Doğum sonrası glukoz homeostazisin sağlanması için, in-sülinin baskılanması, glukagon ve epinefrinin artarak gli-

kojenden glukoz salınımı ve glukoneogenez için enzimle-rin uyarılması gerekir. Aktifl eşen glukoneogenez yolu ile laktat, gliserol ve amino asitlerden glukoz sentezi ile kan glukoz düzeyleri sabit tutulmaya çalışılır. Erken beslenme sağlanırsa, glikojenoliz ve glukoneoge-neze ihtiyaç kalmazken, beslenmenin sağlanamaması du-rumunda glikojenoliz devreye girer, ancak saatler içinde depolar tükenir.

2.3. Geçici hipoglisemi (=geçiş hipoglisemisi)

Yenidoğanda göbek kordonunun klemplenmesiyle glu-koz geçişi kesilir ancak, insülinin baskılanamaz. Bu durum, yenidoğanlarda insülin salınımının baskılanması için ge-reken glukoz düzeylerinin daha düşük olması ile ilişkilidir (2). Salınımı devam eden insülin, yaşamın ilk saatlerinde kan glukozunun da düşüşüne neden olur. Kan glukozu, doğum sonrası ilk 2 saatte en dü ş ü k dü zeylerine (25-30mg/dl) ulaş ırken, normal düzeylere ulaşması 2-3 gün alabilir ve yenidoğanın geçici hipoglisemisi olarak adlan-dırılır (2-4). Baskılanmamış insülinin, keton cisimcikleri oluşumunu engellemesi nedeniyle, yenidoğanın geçici hipoglisemisi hipoketotik hipoglisemidir (2,3,5-7). Geçici hipoglisemi, sağlıklı ve beslenen term yenidoğanlarda endojen kay-naklar aracılığı ile kompanse edilebilir ve hipolisemi tara-ması gerekmez.

• Sıklıkla ilk 48 saat içinde gözlenen ve inceleme gerektirmeyen yenidoğanın geçici hipoglisemisi ile, daha fazla tetkik ve tedavi gerek-tiren ve geçici olmayan hipoglisemiyi ayırt etmek zor olabileceğinden, Pediyatrik Endokrin Topluluğu, ilk 48 saat içinde sadece kan glukoz düzeyinin korunmasını, etiyolojik araştırmanın daha sonra yapılmasını önermektedir (2).

3

Hipoglisemi yenidoğanın en sık metabolik sorunudur ve uzun sürmesi veya sık tekrarlaması durumunda serebral ze-delenmeye neden olabileceği için de önemli bir sorundur.

3.1. Serebral zedelenmenin patofizyolojisi

Beyin, metabolik gereksinimlerini karşılamak için primer olarak glukoz kullanır. Bu nedenle glukoz, beyin meta-bolizması için vazgeçilmez bir yakıttır. Hipogliseminin yol açtğı hücre zedelenmesinde, hücrenin enerji karakteris-tiklerinde değişiklikler, NMDA reseptörlerinin aktivasyonu, artmış serbest radikal üretimi ve apopitoz olmak üzere bir-çok mekanizma rol oynar ve ciddi hipoglisemi uzun süreli gelişimsel sorunlarla birliktedir (8-10).

3.2. Serebral zedelenmede rol oynayan faktörler

3.2.1.Hipogliseminin özellikleri

Uzun vadeli olumsuz etkiler açısından, tekrarlayan hipog-lisemiler şiddetli ve tek bir hipoglisemik atağa göre daha önemlidir. Gebelik yaşı 32 hafta altında 661 prematüre bebekle yapılan çalışmada, katkıda bulunabilecek diğer faktörler düzeltildiğinde, hipoglisemi (<47 mg/dl) süre-si ve tekrarlıyor olması, 18. ayda azalmış mental ve motor gelişim skorları ile güçlü bir korelasyon göstermektedir (5). Yenidoğan döneminde tekrarlayıcı hipoglisemisi olan be-bekler 3,5 ve 5 yaşlarında, tek ve ciddi hipoglisemik atak geçirenlerle karşılaştırıldığında, gelişim skorları daha düşük bulunmuştur (11).

3.2.2. Eşlik eden faktörler

Hipoglisemik serebral zedelenme, serebral kan akımı ve se-rebral glukoz kullanımının durumu ile laktat ve keton gibi alternatif substratların varlığı ile ilişkilidir (1,4,8,12,13). Hi-poglisemik bebeklerde kordon kan gazında pH düşüklüğü, canlandırma uygulanması, entübasyon, düşük Apgar skoru ve ensefalopati, kötü nörolojik sonuçlar açısından bağımsız değişkenler olarak tanımlanmıştır (14-16).

• Hipoglisemik yenidoğanda asfi ksi veya metabolik dengesi-zliğin eşlik etmesi, hipogliseminin uzun sürmesi veya tekrar-laması serebral zedelenmeyi artırabilir.

3.2.3. Semptomların varlığı (nörolojik irritasyon)

Hipogliseminin başlangıcında, alternatif kaynaklar kullanı-labilirse, semptom gözlenmez. Bu evre, uygun metabolik adaptasyon ve biyokimyasal hipoglisemi evresi olarak ad-landırılır. Hipoglisemi devam ederse, alternatif kaynaklar tükenir le-tarji ve irritabilite gibi semptomlar ortaya çıkar. Bu evre, metabolik adaptasyonun bozulduğu evredir ve müdahale edilebilir ise kalıcı zararlanma olmaz. Ancak, hipogliseminin devam etmesi durumunda koma veya konvülsiyon gibi ciddi klinik bulgular gözlenir. Bu durum, metabolik adaptasyonun olmadığını ve nörolojik zedelenme olasılığının yüksek olduğunu gösterir (5,17).

• Hipoglisemide semptom varlığı, kötü nörogelişimsel gidişe işaret edebileceğinden, semptomlu bebeklerde hipoglisemi-nin taranması ve tedavide gecikilmemesi, nörolojik zedelenme sürecinin engellenmesi açısından önem taşır.

3.2.4. Gebelik yaşı, büyüme durumu

Hipoglisemide matürasyon ve büyüme durumu nörogeli-şimsel sonuçları etkileyebilir (5,11,18). Lolipop çalışmasın-da (18), gebelik yaşı 32-36 haftalar arasında olan hipoglise-mik prematüre bebeklerin sonuçlarına etkili olan faktörler araştırılmış ve yenidoğan dönemindeki hipogliseminin, 4 yaşında gelişimde gecikme ile birlikte olduğu ve etkili fak-törlerin, hipoglisemi ve SGA olduğu gösterilmiştir.Ancak hipoglisemi düzeyi ve/veya süresi ile zarar riski ara-sındaki ilişki halen tam olarak netlik kazanmamıştır. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada hipoglisemisi olan prematüre yenidoğanlar, bakım koşulları; gebelik yaşı; doğum ağırlığı açısından eşleştirilen ve hipoglisemisi ol-mayan kontrollerle 2 ve 15 yaşlarında karşılaştırıldığında, gelişimsel veya fiziksel engellilik açısından aralarında hiç-bir farklılık saptanmamıştır (19).

3. HİPOGLİSEMİNİN ÖNEMİ

4

4.1. Erken beslenme

Doğum sonrası erken beslenme, fetal dönemden neona-tal döneme geçişte kan glukozunun uygun şekilde sür-dürülmesini sağlar. Tüm yenidoğanlarda doğum sonrası vücut ısısının korunmasına dikkat edilmeli, durumu stabil ise 30 dakika, en geç 1 saat içinde beslenmelidir.

4.2. Anne sütü ve ve kolostrumun önemi

Beslenme özellikle kolostrumla yapılmalıdır. Kolostrumun miktarı ve karbonhidrat içeriği az olmasına rağmen, yağ içeriği yüksektir ve içerdiği yağ asitlerinin parçalanması ile ketonlar oluşmaktadır. Keton cisimcikleri, yenidoğanda alternatif enerji kaynağıdır ve beyin, keton cisimciklerini yakıt olarak kullanabilir. Bu durum, nörolojik fonksiyonların korunması açısından önemlidir.

Preterm bebeklerde, glikojen ve yağ depolarının yetersiz olması yanı sıra, glukoneogenez ve ketogenez yolakları da göreceli olarak immatürdür. Term bebekler ile 31 hafta-lık preterm bebeklerin, yaşamın ilk haftasında metabolik adaptasyon yanıtlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada, ke-ton cisimcikleri konsantrasyonun pretermlerde term be-beklere göre daha düşük olduğu gösterilmiştir (20). Aynı çalışmada, anne sütü alanlar mama ile beslenen bebek-lerle karşılaştırıldığında, anne sütü alanlarda kan glukozu-nun daha düşük olduğu, ancak keton cisimciklerinin kan glukozu ile negatif korelasyon gösterdiği bildirilmektedir. Bu ilişki postnatal yaşamın 2. ve 3. günlerinde belirgin olup, hipoglisemi açısından kritik olan bu dönemde anne sütü ile beslenmenin yenidoğanın metabolik adaptasyo-nu açısından daha uygun olduğunu göstermektedir.

• Hipoglisemi riski olsun olmasın, tüm bebeklerin erken anne sütü ile beslenmesinin sağlanması ve kolostrumu alması için çaba sarf edilmelidir.

4. HİPOGLİSEMİDENKORUNMA

5

Risk faktörü veya semptomlu tüm yenidoğanların kan glukozları kontrol edilmelidir (4,21-24). Risk faktörlerinin bilinmesi veya semptomların farkedilmesi, uygun girişim ile zararın önlenmesi için gereklidir.

5.1. Risk faktörleri

5.2. Semptomlar

Hipoglisemik yenidoğanlar sıklıkla semptomsuzdur. Çoğu yenidoğan, çok düşük kan glukoz düzeyleri ile asempto-matik kalabilirken, bazıları, asemptomatik bebeklerdeki-ne benzer veya daha yüksek glukoz düzeyi ile sempto-matik olabilir. Ayrıca, semptomların nonspesifik olması, hipoglisemi ile ilişki kurulmasını güçleştirir. Semptomların çoğu otonom sistemle ilişkili iken, irrita-bilite; letarji; hipotoni; ensefalopati ve konvülsiyonlar nöroglikopeni ile ilişkilidir ve daha önce belirtildiği gibi bu semptomlar metabolik adaptasyonun olmadığını ze-delenme olasılığının yüksek olduğunu gösterir. Whipple triadı: Semptomların hipoglisemi ile ilişkili olup olmadığının değerlendirilmesinde, kan glukozu düzel-tildiğinde semptomların kaybolması yardımcı olabilir ki, Whipple triadı olarak adlandırılmaktadır (25).

Hipoglisemi semptomları

• Letarji

• İrritabilite

• “Jitteriness”

• Ensefalopati, konvülsiyon, hipotoni

• Zayıf emme

• Takipne

• Apne

• Bradikardi

• Siyanoz

• Solukluk

• Hipotermi

• Tiz sesle ağlama

• Anormal göz hareketleri

Anneye ait nedenler

• Pregestasyonel veya gestasyonel diyabet

• Preeklampsi / eklampsi, gebelikle ilişkili hipertansiyon

• İlaç tedavisi (β-blokerler, oral hipoglisemik ajanlar, β-agonist tokolitikler, geç antepartum ve intrapartum dekstroz)

Bebeğe ait nedenler• Prematürite

• Gebelik yaşına göre büyük olma (LGA) veya gebelik yaşına göre küçük olma (SGA)

• Postmatürite

• İntrauterin büyüme kısıtlılığı

• Perinatal asfi ksi, mekonyum aspirasyon sendromu (MAS)

• Enfeksiyon

• Polisitemi

• Hipotermi

• İlaç kullanımı (İV indometazin)

• İmmün hemolitik hastalık (Rh uyuşmazlığı)

• Konjenital kalp hastalıkları

• Endokrin bozukluklar

• Hipoglisemili kardeş öyküsü

• İyi beslenememe

Fizik inceleme bulguları • Makrozomi, hemihipertrofi , makroglossi ve omfalosel varlığı (Beckwith-Wiedemann Sendromu)

• Kuşkulu genital yapı, hiponatremi ve hiperpotasemi birlikteliği (Konjenital adrenal hiperplazi)

• Hepatomegali varlığı (Glikojen depo hastalığı)

• Orta hat defekti ve mikropenis varlığı (İzole büyüme hormon eksikliği)

5. RİSK FAKTÖRLERİ VESEMPTOMLAR

6

6.1. Tarama zamanı ve süresi

Riskli bebeklerde doğum sonrası ilk 1 saat içinde besle-nen bebekte, ilk kan glukozu ölçümü 30 dakika sonra ya-pılmalıdır. Sadece beslenme ile normoglisemik değerler elde edilmesi durumunda, ölçüm 2-3 saat aralıklarla ve beslenme öncesi olacak şekilde tekrarlanmalıdır.Riskli bebeklerde hipoglisemilerin %80’i ilk 24 saatte, %19’u ise 24-48 saatte gözlenmiştir (26,27). Bu neden-le riskli bebeklerde taramanın ilk 48 saatte yapılması %99’unun taranmasını sağlar. Ancak ilk ölçümler normal olmasına rağmen, sonrasında hipoglisemi atağı saptana-bilmektedir (27). Erken glukoz düzeylerinin LGA bebek-lerde, daha sonra gelişebilecek hipoglisemiyi öngörmede daha değerli olduğu, SGA bebeklerde ise, daha az güveni-lir olduğu bildirilmektedir (28). Bu nedenle SGA bebekler-de taramaya daha uzun süre devam edilir.

• LGA bebeklerde 12 saatlik tarama süresince elde edilen değer-ler, SGA bebeklerde ise 24 saatteki değerler normalse tarama sonlandırılabilir (4).

6.2. Glukoz ölçüm yöntemleri

Riskli bebeklerde hipoglisemi taraması için yatak başı glu-koz ölçümü (peroksidaz yöntemi) kullanılır. Bu yöntem ucuz ve pratiktir, ancak özellikle düşük glukoz konsant-rasyonlarında, gerçek kan glukoz düzeylerinden belirgin farklılık gösterir ve güvenilir değildir (29). Bu nedenle, sı-nıra yakın değer elde edildiğinde tanı laboratuvar ölçümü ile kesinleştirilmelidir. Ancak hipoglisemi tedavi düzeyin-de ise, kan örneği laboratuvara gönderildikten sonra so-nuç beklenmemeli ve tedavi hemen başlanmalıdır. Hipogliseminin tanımlanmasında, hekzokinaz yöntemi altın standarttır ve kapiller kanla yapılan ölçümün doğru-lanması için kullanılmaktadır. İşlem süresinin uzun olması nedeniyle, tarama yöntemi olarak uygulanabilir değildir.

Kan gazı cihazı ile yapılan (oksidaz yöntemi) ölçüm daha hızlı sonuç verebilir, ancak bebekte oksijenlenme ile ilgili sorun olmamalıdır.

6.3. Glukoz ölçümünü etkileyen faktörler

Tam kan glukoz düzeyleri plazma glukoz düzeylerine göre, %10-15 oranında düşüktür. Hipoglisemi tanı ve te-davi kararı için plazma glukoz düzeyi kullanılmalıdır. Kanda hematokrit artışı, bilirubin ve trigliserid yüksekliği yanısıra, kapiller staz ve cilde uygulanan alkolün varlığı da sonucu etkiler. Kan alma işlemi öncesinde topuğun ısıtıl-ması, staz nedeniyle venöz glukoz konsantrasyonunun daha düşük bulunma ihtimalini ortadan kaldırırken, kan alma işlemini de kolaylaştırır. Tam kanın oda ısısında beklemesi halinde, örnekteki erit-rositlerin glukozu metabolize etmesine bağlı olarak, glu-koz düzeyi azalır. Düşüş hızı sıklıkla 5-6 mg/dL/saat olarak kabul edilmekle birlikte, 20 mg/dL/saat’e kadar çıkabi-leceği bildirilmektedir (30,31). Bu durumu önlemek için, örnekler fl orid içeren tüplere alınmalı veya hemen çalışı-lamayacaksa buzda saklanmalıdır. Sürekli cilt altı glukoz izleme sistemleri özellikle yoğun bakım koşullarında, çok küçük pretermlerde kan alma iş-lemini azaltmak amacıyla kullanılabilir (32,33). Kan gluko-zundaki değişim eğilimlerini gerçek zamanlı göstererek, daha ayrıntılı bilgi verir. Düşük kan glukoz düzeylerinde güvenilirliğinin az olması ve günde 4 kez kalibre edilmesi gerekliliği dezavantajlarını oluşturur.

•Riskli bebeklerde hipoglisemi taraması için yatak başı glukoz ölçümü kullanılır. Bu yöntem ucuz ve pratiktir, ancak özellikle düşük glukoz konsantrasyonlarında güvenilir değildir.

•Ölçüm değeri hipoglisemi sınırında ise, laboratuvarda plazma glukoz ölçümü ile kesinleştirilmeli ancak kan örneği laboratu-vara gönderildikten sonra gerekliyse sonuç beklenmeden teda-vi başlanmalıdır.

6. RİSKLİ BEBEKLERİNTARANMASI

7

7.1. Yenidoğan hipoglisemisinde nedenler

Yenidoğanlarda hipoglisemi, glukoz üretiminde azalma veya tüketiminde artış gibi iki ana nedenle ortaya çıkar. Glukoz üretimindeki azalma, glikojen depolarının azlığı ve glukoneogenez yetersizliğine bağlı iken, artmış tüketim, insülin artışı veya anaerobik glikolizise bağlıdır. Yenidoğanda kalıcı hipoglisemide olduğu gibi, geçici hi-poglisemilerin çoğunda neden insülin artışıdır (2). Geçici hipoglisemisi olan SGA bebeklerde hiperinsülinemi sıklı-ğı, %10 ile %94 arasında değişmektedir (34). Kalıcı hipog-lisemilerde ki hiperinsülinizm sıklığı ise ülkeden-ülkeye farklılık göstermekte olup 1/2500 ile 1/50000 arasında değişmektedir (35). Bazı durumlarda birden fazla mekanizma rol oynayabilir. Örneğin intrauterin büyüme kısıtlılığında gözlenen hi-poglisemide, glikojen tüketiminde artış yanısıra, düşük glukoneojenik hız, perinatal hipoksi ve de göreceli büyük bir beyine sahip olunması nedeniyle, glukoz gereksini-minde artış rol oynayabilir.

7.2. Hipoglisemi tanımı

Klinik önemi olan hipogliseminin tanımı, en karışık ve tar-tışmalı konulardan birisidir ve serebral zedelenme ve ka-lıcı hasara yol açabilecek düzeylerin ne olduğu konusu da açık değildir (36).Uzlaşı olmamakla birlikte, hipoglisemi açısından kan glu-kozu için eşiğin 47 mg/dL olarak kabul edilmesi yaygın bir görüştür. Bu eşiğin belirlenmesinde, 1988 yılında yayınla-nan gebelik yaşı 32 hafta altında ve >3 gün asemptomatik hipoglisemisi (<47 mg/dl) olan prematüre bebeklerde 18. ayda mental ve motor gelişim skorlarında azalmanın bil-dirildiği çalışma rol oynamıştır. (5). Ancak bu çalışmanın uzun vadeli sonuçlarını yansıtan ikinci çalışmada sonuçla-rın farklı olmadığı gösterilmiştir (37). Prospektif bir kohort çalışmada (CHYLD çalışması) hipoglisemik (kan glukozu <47 mg/dL) term ve geç preterm bebeklerde (n=216) kan

glukoz düzeyinin 47 mg/dl’nin üstünde tutulmasının, 2 yaşında nörogelişimsel sonuçlarda bozukluğa yol açma-dığı bildirilmektedir (38). Ancak bu kanıtların kohort ve vaka kontrol çalışmalarına dayanması, kanıt gücünü azaltmaktadır. Son yıllarda, hipoglisemiyi tanımlamak için kullanılan tek bir kan glukoz düzeyi yerine, klinikte önemi olan, nörolo-jik zedelenmeye yol açabilecek girişimsel eşik değerler ve de tedavi ile ulaşılması hedefl enen düzeylerin belirlenme-si daha çok önem kazanmıştır.

7.3. Girişimsel (operational) eşik değerler ve tedavi ile ulaşılması istenen (hedef) değerler

Girişimsel (operational) eşik değerler: Girişimsel eşik değer, mevcut kanıtlar ışığında, nörolojik zedelenme ola-sılığı nedeniyle, müdahale edilmesi gereken tam kan ya da plazma glukoz konsantrasyonu olarak tanımlanmakta-dır ve organ hasarına yol açtığı düşünülen düzey ile, ula-şılması hedefl enen değer arasında yer alır (22). Amerikan Pediatri Akademisinin protokolüne göre, ilk 24 saatteki girişimsel eşik değer, bebeğin semptomatik ol-ması durumunda 40 mg/dL iken, asemptomatik olduğun-da ilk 4 saatte 25-40 mg/dL, 4-24 saat aralığında ise 35-45 mg/dL olarak kabul edilmektedir (Tablo 1). Pediyatrik Endokrin topluluğu ise, çocuk ve erişkinlerle yapılmış çalışmalarda, nöroglikopenik eşik değerinin (be-yin fonksiyonunda bozulmaya yol açan değer) yaklaşık 50 mg/dL olduğunu ve yenidoğanlarda da durumun benzer olabileceği için, postnatal yaşa bakılmaksızın aynı eşik dü-zeyin kullanılmasını önermektedir. Bu öneriler ışığında, hi-poglisemi riski taşıyan veya kalıcı hipoglisemili bebeklerde yukarıda belirtilen girişimsel eşik değerler kullanılabilir. Hedef değerler: Postnatal ilk 48 saatte beslenme öncesi >50 mg/dL, 48 saat sonrası riskli bebeklerde >60 mg/dL, kalıcı hipoglisemili olgularda ise >70 mg/dL olarak kabul edilebilir.

7. HİPOGLİSEMİKYENİDOĞANA YAKLAŞIM

8

8. HİPOGLİSEMİKYENİDOĞANIN YÖNETİMİ8.1. Korunma

Hipoglisemi riski taşıyan bebekler doğum sonrası hipog-liseminin zararlı etkilerinden korunmaya çalışılırken, ge-rekli olmayan araştırma ve tedaviden de korunmalıdır. Gereksiz değerlendirme ile bebek anneden ayrılmak zo-runda kalabilir ve bu durum anne sütü ile sağlanabilecek adaptasyonun bozulmasına, mama ile beslenmeye geçi-şe, damar yolu açılmasına ve bebeğin gereksiz yere hasta-nede yatışına sebep olabilir.

• Hipoglisemi riski olan bebeklerde, ilk 48 saatteki yaklaşım, özellikle anne sütü ile erken beslenmenin sağlanması ve hipo-glisemi semptomları açısından yakın izlem şeklinde olmalıdır.

8.2. Dekstroz jel kullanımı

Hipoglisemik yenidoğanlarda, %40 dekstroz jel kullanımı-nın, anne ile bebeğin ayrılmasını önlediği ve plasebo jel ile karşılaştırıldığında, taburculuk sonrası anne sütü ile beslen-me oranını artırdığı bildirilmektedir (39). Dekstroz jelin ye-nidoğan dönemi veya düzeltilmiş ikinci yaşta, yan etkisine dair bir kanıt bulunmamıştır ve hipogliseminin birinci basa-mak tedavisinde önerilebileceği bildirilmektedir (40). Ancak bu preparat henüz Türkiye’de bulunmamaktadır. Dekstroz jel riskli bebeklerde doğum sonrası ilk saatte kullanıldığın-da (0.5 ml/kg veya 200 mg/kg) neonatal hipoglisemi ve yo-ğun bakıma yatışları önlediği gösterilmiştir (41,42).

8.3. Hipoglisemide İV tedavi ve izlem

Yenidoğanda hipoglisemi riski olan bir bebekte yaklaşım şeması Şekil 1’de özetlenmiştir. Kan glukozu eşik değerin altında olan ve beslenme ile düzeltilemeyen durumlarda veya hipoglisemi ile ilişkilendirilen semptomların varlı-ğında İV tedavi başlanmalıdır. İntravenöz tedavi başlan-sa bile, beslenme klinik uygun olduğunda sürdürülmeli, enteral beslenme ile kan glukozu stabilizasyonun daha kolay sağlandığı unutulmamalıdır. Tedavi başlanması veya değişiklik sonrasındaki kontroller, hasta başı ölçüm yöntemi (tam kan glukozu) ile yapılabi-lirse de, tedavi kararı veya tedavi değişikliği gerektiren durumlarda ki ölçümler, plazma glukozunun laboratuvar ölçümü ile teyit edilmelidir. Ölçüm için alınan kan örneği bekletilmemeli ve sonuçları yorumlarken hangi yönte-min kullanıldığı göz önüne alınmalıdır. Nöroglikopenik semptomların varlığında, İV glukoz teda-visi 6-8 mg/kg/dakika hızında infüzyon ile birlikte, 2 mL/kg %10 dekstroz (200 mg/kg) minibolus verilmesi şek-linde uygulanır. Semptom eşlik etmiyor ancak beslenme ile kan glukozu hedef değerlere ulaşmıyorsa, sadece 6-8 mg/kg/dakika hızında İV infüzyon başlanır. Kan glukoz düzeyinin kontrolü, intravenöz tedavi başla-dıktan 30 dakika sonra yapılmalı ve hedef düzeye ulaşılıp ulaşılamadığı kontrol edilmelidir. Semptomların devam etmesi durumunda mini-bolus tekrarlanır. Glukoz infüzyonu almakta olan bir bebekte, semptom eş-

9

lik etmiyor ancak hedef düzeye ulaşılamamış ise, hedef düzeye ulaşılana kadar glukoz infüzyon hızı her seferinde 2 mg/kg/dk olacak şekilde artırılmalı ve her değişiklikten 30 dakika sonrasında ölçüm tekrarlanmalıdır. Hedef dü-zeye ulaşıldığı zaman, sonraki kan glukozunun ölçümü 4-6 saat sonra (2 saat aralıklarla besleniyorsa 4 saat sonra, 3 saat aralıklarla besleniyorsa 6 saat sonra) ve beslenme öncesinde tekrarlanmalıdır. Hedef düzeye ulaşılması durumunda 12-24 saat süreyle infüzyon hızı değiştirilmez, ancak kan glukozu ölçümüne aynı şekilde devam edilir. Ölçümlerde kan glukozu hedef düzeyde devam ederse, bu sürenin sonunda beslenebi-len bebekte infüzyon hızı 2 mg/kg/dk olarak azaltılmaya başlanır. İnfüzyon hızı azaltılmışsa 30 dakika sonra kont-rol edilmeli, düzey hedef değerde ise, ölçüm beslenme durumuna göre 4 veya 6 saat sonrası tekrarlanmalıdır. İkinci ölçüm de hedef düzeyde bulunursa, infüzyon hızı-nın azaltılması (2 mg/kg/dk) sürdürülür. Beslenebilen kan

glukoz düzeyleri hedef değerlerde ise infüzyon sonlandı-rılabilir.

8.4. Hipoglisemik bebeğin taburculuğu

İnfüzyon kesildikten sonra, riskli gruptaki hipoglisemik bebeklerin plazma glukoz düzeylerinin 4-6 saat ara ile ve beslenme öncesinde arka arkaya bakılan 2 ölçümün de hedef düzeylerde saptanması durumunda, dirençli veya uzamış hipoglisemisi olan bebeklerin 6 saatlik açlık son-rası kan glukoz düzeylerinin > 60-70 mg/dL saptanması durumunda bebekler taburcu edilebilirler (2).

• İnfüzyon hızı değişiklikleri, her seferinde 2 mg/kg/dk’lık artış veya azaltma şeklinde kademeli olarak yapılmalı, hızlı azaltma veya kesilme uygulanmamalıdır.

• Glukoz infüzyon hızında değişiklik yapılmışsa ölçüm 30 daki-ka sonra, değişiklik yapılmamışsa ikinci beslenme öncesinde tekrarlanmalıdır

10

9. HİPOGLİSEMİDE İLERİİNCELEMEPediyatrik Endokrinoloji bölümü ile işbirliği halinde ve ekte yer alan akış şemasına (Şekil 2) göre yapılır. Aşağıdaki durumların varlığında kalıcı hipoglisemi açısından tanıya yönelik inceleme gerekir. Ancak araştırmaya yönelik ince-leme 48 saatten sonra yapılmalıdır.

9.1. Hipoglisemide ileri inceleme gerektiren durumlar

9.1.1. Dirençli hipoglisemi

Kan glukozunun hedef değerlerin üstünde sürdürüle-bilmesi için yüksek glukoz infüzyonu gerektiren hipogli-semidir. Glukoz gereksinimi 8 mg/kg/dk’nın üstünde ise insülin düzeyi bakılması, 10 mg/kg/dk’nın üstünde ise ayırıcı tanı açısından diğer incelemelerin yapılması öne-rilmektedir (22,43).

9.1.2. Uzamış hipoglisemi

Hipogliseminin 48 saatten sonra da devam etmesidir (2). Uzamış hipoglisemi geçici veya kalıcı olabilir. Geçici olan tipinde hipoglisemi uzun süre devam edebi-lir ancak sonrasında tamamen düzelir. Örneğin, SGA be-beklerde gözlenen hipoglisemi aylarca sürebilir ve glukoz infüzyonu dışında ek tedavi gereksinimi olabilir, ancak geçicidir (7,44). Uzun süre devam eden, kendiliğinden düzelmeyen, İV glukoz infüzyonu ve ek tedavi gerektiren hipoglisemi kalıcı hipoglisemi olarak adlandırılır (örneğin konjenital hiperinsülinizm vakaları). Bu durumlarda hipogliseminin ayırıcı tanısı, ek tedavi kararı ve bebeğin izlemi Pediyatrik

Endokrinoloji bölümü ile birlikte planlanmalıdır. Ek tedavi gerektiren durumlarda kullanılacak ilaçların listesi aşağı-daki Tablo 2’de yer almaktadır.

9.1.3. Sendromik Hipoglisemiler

Hipoglisemiye dismorfik bulgular eşlik ediyorsa sendro-mik hipoglisemiler akla gelmelidir. • Beckwith Wiedemann Sendromu, • Costello Sendromu, • Timothy Sendromu, • Kabuki make-up Sendromu, • Ondine Sendromu bunlardan bazılarıdır.

9.2. Ayırıcı tanıya yönelik laboratuvar incelemeleri

Ayırıcı tanıya yönelik laboratuvar incelemeleri için kan örnekleri, hipoglisemi sırasında alınmalıdır. Kan örnekleri enteral beslenen veya parenteral glukoz infüzyonu alan-larda, plazma glukoz düzeyinin 50 mg/dL’nin altında bu-lunduğu herhangi bir zamanda yapılabilir. Glukoz düzeyi 50 mg/dL altında değilse beslenebilen bebekte inceleme 6 saatlik beslenmeme sonrası yapılır. Ayırıcı tanı için kan glukozu yanında, insülin, kan gazı, lak-tat ve pirüvat düzeyleri, beta hidroksibütirat ve/veya ase-toasetat düzeyleri, amonyak, plazma serbest yağ asitleri, kan/idrar amino asitleri, açil karnitin düzeyleri, kortizol, C peptid ve idrar organik asit düzeylerine bakılmalıdır. Pediyatrik Endokrin Topluluğunun önerdiği tanısal yakla-şım için akış şeması şekil 2’de görülmektedir (3). Kalıcı ve sendromik hipoglisemilerde ek olarak genetik inceleme gerekebilir.

11

10. FARMAKOLOJİK TEDAVİHipoglisemik yenidoğanlarda kan glukozunun yükseltil-mesinde glukoz infüzyonuna ek olarak farmakolojik teda-vi kullanılabilir. Yenidoğan hipoglisemisinde farmakolojik tedavi, hipogliseminin yüksek glukoz infüzyon hızı gerek-tirmesi veya uzaması halinde gereklidir. Bu durumlarda etyolojik neden araştırılmalı ve tedavi kararı Pediyatrik En-dokrinoloji bölümü ile işbirliği halinde alınmalıdır. Hipog-lisemi tedavisinde kullanılan ilaçların, etki mekanizmaları, dozları ve yan etkileri Tablo 2’de yer almaktadır.• Glukokortikoidler karaciğerde glukoneogenezi artırır

ve insülin duyarlılığını azaltır (45). Ancak, yenidoğan hipoglisemisinde hidrokortizon tedavisi, adrenal yet-mezlik ve ona bağlı hipoglisemi ile sınırlıdır.

• Glukagon karaciğerde depo glikojeni glukoza çevirir (46). Hiperinsülinizmli olgularda kan glukozunu kısa sürede (10-15 dk) ve kısa süreli (1 saat) olarak yükseltir. Glukagon verilmesi sonrası kan glukoz düzeyinin 30

mg/dl’den daha fazla artış göstermesi glisemik yanıtı gösterir ve bu durum hiperinsülinizm tanısını destek-lemekte de kullanılır.

• Yenidoğan hipoglisemisinde hipogliseminin en sık nedeni hiperinsülinizmdir ve dirençli veya uzamış hi-poglisemide, öncelikle hiperinsülinizm varlığı araştırıl-malı ve eşlik ediyorsa hiperinsülinizme yönelik tedavi başlanmalıdır. Diazoksit ve uzun etkili somatostatin analoğu olan oktreotid, pankreatik insülin sekresyonu-nu azaltır ve hiperinsülinemik hipoglisemi tedavisinde tercih edilen ilaçlardır (7,43,44,47,48,49). Diazoksit ilk basamak tedavide tercih edilirken oktreotid ikinci ba-samak tedavide önerilmektedir (43,50).

Kullanılacak ilaçların seçiminde olduğu gibi dozları, de-vam süresi ve kesilme zamanı da Pediyatrik Endokri-noloji bölümü ile işbirliği halinde yapılmalıdır.

12

Tablo 1. Amerikan Pediyatri Akademisinin (AAP) hipoglisemi riski olan (geç preterm, term SGA, diyabetik anne bebeği, 34 hafta üzeri LGA yenidoğanlarda ilk 24 saatteki yaklaşım protokolü (4).

Tablo 2. Dirençli veya uzamış hipoglisemide ek tedavide kullanılan ilaçlar

İlaç adı Etkisi Doz Tercih Yan etki

Glukagon(mcg/kg)

Glikojenoliz 200 Hiperinsülinemi tanısı HiponatremiTrombosit

Diazoksid(mg/kg)

İnsülin 5-20 Hiperinsülinizm teda-visinde ilk basamak

Sıvı yükü Hirsutizm

Bulantı, kusma

Oktreotid (mcg/kg)

İnsülin 5-10 HiperinsülinizmTedavisi

BüyümeGeriliği

Hidrokortizon(mg/kg)

Periferik glukozGlukoneogenez

5-15 Adrenal yetmezlikSınırlı (1-2 gün) kullanım

HipertansiyonBüyümede yavaşlama

13

Asi

doz

yok

Hip

oglis

emi

İnsü

lin, k

eton

, bik

arbo

nat,

Serb

est Y

A

Keto

n Se

rbes

t YA

Gen

etik

HI

Hip

opitü

itariz

mG

eçic

i hip

oglis

emis

iPe

rinat

al H

I

Yağ

asid

iok

sida

syon

de

fekt

i

Glu

kone

ogen

ez

defe

kti

Glik

ojen

dep

o ha

stal

ığı

GH

eks

ikliğ

iKo

rtiz

ol e

ksik

liği

Keto

n Se

rbes

t YA

Lakt

at K

eton

Asi

doz

Şeki

l 1. G

eçic

i olm

ayan

hip

oglis

emid

e ta

nısa

l yak

laşı

m.

HI:

hipe

rinsü

liniz

m; Y

A: y

ağ a

sitle

ri.

Ka

lıcı v

e se

ndro

mik

hip

oglis

emile

rde

ek o

lara

k ge

netik

ince

lem

e ge

reke

bilir

.

14

Şekil 2. Hipoglisemi riski olan yenidoğanlarda ilk 24 saatte tarama ve yönetim.

Bebek iyi görünüyor

Rutin bakım Besleme

Hipoglisemi riski var mı

Rutin bakım Besleme

İLK 1 SAATTE BESLE 30. DAKİKADA KAN GLUKOZUNU ÖLÇ

KAN GLUKOZU ÖLÇÜMÜ YAP VE

ARAŞTIR

2 ml/kg %10 D +

6-8 mg/kg/dk*

EVETHAYIR

BEBEK BESLENİYOR

VE KAN GLUKOZ DEĞERLERİ NORMALSE

LGA VE DAÇ BEBEKLERDE

12 SAATİN SONUNDA

PREMATÜRE VE SGA

BEBEKTE 24 SAATİN SONUNDA

TARAMAYI SONLANDIR

4-24 Saat 4<40

mg/dl

**HEDEF KAN GLUKOZU (50 mg/dl)

EVET

HAYIR

30 DAKİKA SONRA KAN GLUKOZU KONTROLU 4-6 SAAT ARALIKLA BESLENME

ÖNCESİ KONTROL

Nöroglikopenik Semptom ?

6-8 mg/kg/dk glukoz infüzyonu *

*İV mayi başlandıktan sonra gereksinime göre infüzyon hızı değiştirilir. İnfüzyon hızı artışları 2 mg/kg/dk olacak şekilde yapılır. İnfüzyon hızı > 8 mg/kg/dk ise insülin düzeyi bakılır. >10-12 mg/kg/dk ise Ped Endokrin konsültasyonu, diğer incelemeler ve ek tedavi önerilir. Glukoz düzeyleri 12 saat stabil seyrederse azaltmaya başlanır.

**HEDEF kan glukozu ilk 48 saatte 50 mg/dl 48 saatten sonra 60 mg/dl’dir.

< 35 mg/dl

BESLE

< 45 mg/dl

< 25 mg/dl

< 40 mg/dl

< 40 mg/dl

< 45 mg/dl

0-4 Saat

BESLE

EVET HAYIR

15

KAYNAKLAR

1. Rozance PJ, Hay WW Jr. Describing hypoglycemia—definition or operational threshold? Early Hum Dev. 2010;86(5):275–80.

2. Stanley CA, Rozance PJ, Thornton PS, De Leon DD, Harris D, Hay-mond MW, et al. Re-evaluating “transitional neonatal hypogly-cemia”: mechanism and implications for management. J Pediatr 2015;166:1520-5.

3. Thornton PS, Stanley CA, DeLeon DD, Harris D, Haymond MW, Hus-sain K, et al. Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluation and Management of Persistent Hypoglycemia in neo-nates, infants, and children. J Pediatr 2015;167:238e45.

4. Adamkin DH. Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics 2011;127:575-9.

5. Lucas A, Morley R, Cole TJ. Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycemia. BMJ. 1988;297(6659):1304-8.

6. Adamkin DH. Metabolic screening and postnatal glucose homeosta-sis in the newborn. Pediatr Clin North Am 2015;62:385–409.

7. Hoe FM, Thornton PS, Wanner LA, Steinkrauss L, Simmons RA, Stanley CA. Clinical features and insulin regulation in infants with a syndrome of prolonged neonatal hyperinsulinism. J Pediatr 2006;148:207e12.

8. Burns CM. Rutherford MA, Boardman JP, Cowan FM. Patterns of ce-rebral injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal hypoglycemia. Pediatrics. 2008;122(1):65-74.

9. Auer RN. Hypoglycemic brain damage. Metab Brain Dis 2004;19:169-75.

10. Kaiser JD, Bai S, Gibson N, Holland G, Lin TM, Swearingen CJ, Mehl JK, ElHassan NO. Association Between Transient Newborn Hypogl-ycemia and Fourth-Grade Achievement Test Proficiency A Populati-on-Based Study. JAMA Pediatr. 2015;169(10):913-21.

11. Duvanel CB, Fawer CL, Cotting J, Hohlfeld P, Matthieu JM. Longterm eff ects of neonatal hypoglycemia on brain growth and psychomo-tor development in small-for-gestational-age preterm infants. J Pe-diatr. 1999;134(4):492-8.

12. Rozance PJ, Hay WW. Hypoglycemia in newborn infants: features associated with adverse outcomes. Biol Neonate. 2006;90(2):74–86.

13. Adamkin DH. Late preterm infants: severe hyperbilirubinemia and postnatal glucose homeostasis. J Perinatol. 2009;29(suppl 2):S12–S17.

14. Salhab WA, Wyckoff MH, Laptook AR, Perlman JM. Initial hypogly-cemia and neonatal brain injury in term infants with severe fetal acidemia. Pediatrics. 2004;114(2):361-6.

15. Tam EWY, Haeusslein LA, Bonifacio SL, Glass HC, Rogers EE, Je-remy RJ, Barkovich J, Ferriero DM. Hypoglycemia is Associated with Increased Risk for Brain Injury and Adverse Neurodevelop-mental Outcome in Neonates at Risk for Encephalopathy. J Pediatr 2012;161:88-93.

16. Early blood glucose profile and neurodevelopmental outcome at two years in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy. BMC Pe-diatr 2011;11:10.

17. Hawdon JM. Neonatal Hypoglycemia: Are Evidence-based Clinical Guidelines Achievable? NeoReviews 2014;15(3):e91-8.

18. Kerstjens JM. Bocca-Tjeertes IF, de Winter AF, Reijneveld SA, Bos AF. Neonatal morbidities and developmental delay in moderately pre-term born children. Pediatrics. 2012;130(2):e265-72.

19. Tin W, Brunskilllucas G, Kelly T, Fritz S. 15-year follow-up of recurrent “hypoglycemia” in preterm infants. Pediatrics. 2012;130(6):e1497-503.

20. Hawdon, JM, Ward Platt MP, Aynsley-Green A. Patterns of meta-bolic adaptation in term and preterm infants in the first postnatal week. Arch Dis Child. 1992;67:357–65.

21. Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, Aynsley-Green A, Ward-Platt MP, Schwartz R, Kalhan SC. Controversies regarding definition of neonatal hypoglycemia: Suggested operational thresholds. Pedi-atrics. 2000;105(5):1141–5.

22. Deshpande S, Platt MW. The investigation and management of ne-onatal hypoglycaemia. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 2005;10(4):351-61.

23. Williams AF. Neonatal hypoglycaemia: clinical and legal aspects. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 2005; 10(4):363-8.

24. Canadian Pediatric Society. Screening guidelines for newborns at risk for low blood glucose. Paediatr Child Health. 2004;9(10):723-40.

25. Whipple AO, Fratz DK. Adenoma of islet cells with hyperinsulinism: a review. Ann Surg. 1935;101:1299–1310.

26. Brand PLP, Molenaar NLD, Kaaijk C, Wierenga WS. Neurodevelop-mental outcome of hypoglycaemia in healthy, large for gestational age, term newborns. Arch Dis Child 2005;90:78–81.

27. Harris DL, Weston PJ, Harding JE. Incidence of neonatal hypoglyce-mia in babies identified as at risk. J Pediatr. 2012;161(5):787-91.

28. Croke J, Sullivan M, Ryan-Drover A, Randell E, Andrews W, Aziz K. Two hour blood glucose levels in at-risk babies: An audit of Cana-dian guidelines. Paediatr Child Health. 2009;14(4):238-44.

29. Devaskar SU, Garg M. Disorders of Carbohydrate Metabolism in the Neonate. Fanaroff and Martin’s neonatal-perinatal medicine: Dise-ases of the fetus and infant. Martin JR, Fanaroff AA, Walsh MC. Eds. 10th edition. Elsevier Saunders , Philadelphia p1437.

30. Rozance PJ. Pathogenesis, screening, and diagnosis of neonatal hy-poglycemia. UpToDate Sep 08, 2016.

31. Devaskar SU, Garg M. Disorders of Carbohydrate Metabolism in the Neonate. Fanaroff and Martin’s neonatal-perinatal medicine: Dise-ases of the fetus and infant. Martin JR, Fanaroff AA, Walsh MC. Eds. 10th edition. Elsevier Saunders , Philadelphia p1437.

32. Baumeister FA, et al. Glucose monitoring with long-term subcuta-neous microdialysis in neonates. Pediatrics. 2001;108:1187-92.

33. Beardsall K, et al. The continuous glucose monitoring sensor in neonatal intensive care. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90:F307-F310.

34. Kumar J, Singh A. A Brief Review of Hyperinsulinism in Small for Gestational Age Infants. JMSCR  2017;5(1):15379-83.

35. Yorifuji T. Congenital hyperinsulinism: current status and  future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2014;19:57-68.

36. McGowan JE. Commentary, Neonatal Hypoglycemia. Fifty years la-ter, the questions remain the same. Neoreviews 2004;3(9):E363.

37. Lucas A, Morley R. Outcome of neonatal hypoglycaemia [letter]. BMJ. 1999;318(7177):195.

38. McKinlay CJ, Alsweiler JM, Ansell JM, Anstice NS, Chase JG, Gamble GD, Harris DL, Jacobs RJ, Jiang Y, Paudel N, Signal M, Thompson B, Wouldes TA, Yu TY, Harding JE; CHYLD Study Group. Neonatal glycemia and neurodevelopmental outcomes at two years. NEJM. 2015;373(16):1507-18.

39. Weston PJ, Harris DL, Battin M, Brown J, Hegarty JE, Harding JE. Oral dextrose gel for the treatment of hypoglycaemia in newborn in-fants. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 4;(5):CD011027.

40. Harris DL, Gamble GD, Weston PJ, Harding JE. What Happens to Blood Glucose Concentrations After Oral Treatment for Neonatal Hypoglycemia? J Pediatr. 2017;190:136-41.

16

41. Hegarty JE, Harding JE, Gamble GD, Crowther CA, Edlin R, Alsweiler JM. Prophylactic Oral Dextrose Gel for Newborn Babies at Risk of Neonatal Hypoglycaemia: A Randomised Controlled Dose-Finding Trial (the Pre-hPOD Study). PLoS Med. 2016;13(10):e1002155. 

42. Harding JE, Hegarty JE, Crowther CA, Edlin R, Gamble G, Alsweiler JM. Randomised trial of neonatal hypoglycaemia prevention with oral dextrose gel (hPOD): study protocol. BMC Pediatr. 2015;15:120.

43. Arya VB, Senniappan S, Guemes M, Hussain K. Neonatal hypoglyce-mia. Indian J Pediatr. 2014;81(1)F:58–65.

44. Collins JE, Leonard JV, Teale D, Marks V, Williams DM, Kennedy CR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycemia in small for dates babies. Archs Dis Child. 1990;65:1118e20.

45. Sann L, Ruitton A, Mathieu M, Lasne Y. Eff ect of intravenous hydro-cortisone administration on glucose homeostasis in small for ges-tational age infants. Acta Paediatr Scand. 1979;(1):113–8.

46. Miralles RE, Lodha A, Perlman M, Moore AM. Experience with int-ravenous glucagon infusions as a treatment for resistant neonatal hypoglycemia. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(10):999–1004.

47. Thornton PS, Alter CA, Katz LE, Baker L, Stanley CA. Short- and long-term use of octreotide in the treatment of congenital hype-rinsulinism. J Pediatr. 1993;123(4):637–43.

48. Drash A, Kenny F, Field J, Blizzard R, Langs H, Wolff F. The therapeu-tic application of diazoxide in pediatric hypoglycemic states. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):337–55.

49. Hu S, Xu Z, Yan J, et al. The treatment eff ect of diazoxide on 44 pa-tients with congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Me-tab. 2012;25(11-12):1119–22.

50. Palladine A, Bennet MJ, Stanley CA. Hyperinsulinism in Infancy and Childhood: When an Insulin Level Is Not Always Enough. Clinical Chemistry 2008;54(2):256-263.