GANGLIO CENTINELA Y TRATAMIENTO ADYUVANTE

Dra María Álvarez AlejandroOncología Médica

Hospital de Alcañiz

Zaragoza18 de Octubre de

2016

Esquema

1. Introducción2. Ganglio centinela3. Interferon alfa a altas dosis4. Terapias dirigidas

Introducción: Factores pronóstico

Factores de mal pronóstico del melanoma localizado

Espesor de Breslow

Ulceración

Nivel de invasión de Clark

Fase de crecimiento

Infiltración perineural

Infiltración linfocitaria

Regresión

Sateliosis microscópica

Índice mitótico

Clínicos (sexo masculino, edad avanzada, localización en cabeza, cuello y tronco)

Introducción: Clasificación AJCC

Estadios

T N MSupervivencia a 5

años

Estadio 0

Tis N0 M0

Estadio IA

T1a (<1 mm sin ulc/<1mit/mm2)

N0 M0 95%

Estadio IB

T1b (<1 mm con ulc/>1mit/mm2)

N0 M090%

T2a (1-2 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIA

T2b (1-2 mm con ulceración)

N0 M078%

T3a (2-4 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIB

T3b (2-4 mm con ulceración)

N0 M065%

T4a (>4 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIC

T4b (>4 mm con ulceración)

N0 M0 45%

Estadio III

Cualquier T ≥ N1 M0 66-26%

Estadio IV

Cualquier T Cualquier N

M1 9-18%

GANGLIO CENTINELA

Indicaciones BSGCEstadio

sT N M

Supervivencia a 5

años

Estadio 0

Tis N0 M0

Estadio IA

T1a (<1 mm sin ulc/<1mit/mm2)

N0 M0 95%

Estadio IB

T1b (<1 mm con ulc/>1mit/mm2)

N0 M090%

T2a (1-2 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIA

T2b (1-2 mm con ulceración)

N0 M078%

T3a (2-4 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIB

T3b (2-4 mm con ulceración)

N0 M065%

T4a (>4 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIC

T4b (>4 mm con ulceración)

N0 M0 45%

Estadio III

Cualquier T ≥ N1 M0 66-26%

Estadio IV

Cualquier T Cualquier N

M1 9-18%

Si BSGC + realizar LAD completa

No impacto en supervivencia

Survival of SLNB-positive melanoma patients with and without complete lymph node dissection: A multicenter, randomized DECOG trial (ASCO 2015)

FASE III1258 pMelanoma (tronco o EE)BSGC +

R39%

Observación

LAD completa

3 años (Med 34 meses)

Objetivos:• SLRecaída• SLMetástasis• SMelanoma

Específica

NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS(planificado un análisis tras 3 años más

de seguimiento)Leiter, J Clin Oncol 2015

Impacto en supervivencia

The prognostic role of further positive non sentinel nodes in melanoma patients (ASCO 2015)

Retrospectivo1096 pLAD tras BSGC +

Conclusiones:• La afectación ganglionar (NSN)

supuso un factor pronóstico independiente.

• Los GL iliacos estuvieron afectados en un 5% de las LAD ilioinguinales, pese a no haber afectación inguinal.

LOS GC SUPONEN UNA BARRERA CONTRA LA

DISEMINACIÓN DEL MELANOMA

NSN SLE 5 años

SG 5 años

AXILAR 18,7% 34% 51%

INGUINAL 18,5% 42% 65%

CERVICAL 20,6% 29% 46%

Patuzzo, J Clin Oncol 2015

INTERFERON A ALTAS DOSIS

Indicaciones de adyuvancia

Estadios

T N MSupervivencia a 5

años

Estadio 0

Tis N0 M0

Estadio IA

T1a (<1 mm sin ulc/<1mit/mm2)

N0 M0 95%

Estadio IB

T1b (<1 mm con ulc/>1mit/mm2)

N0 M090%

T2a (1-2 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIA

T2b (1-2 mm con ulceración)

N0 M078%

T3a (2-4 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIB

T3b (2-4 mm con ulceración)

N0 M065%

T4a (>4 mm sin ulceración)

N0 M0

Estadio IIC

T4b (>4 mm con ulceración)

N0 M0 45%

Estadio III

Cualquier T ≥ N1 M0 66-26%

Estadio IV

Cualquier T Cualquier N

M1 9-18%

Esquemas IFN

ALTAS DOSIS(Esquema Kirkwood)

DOSIS INTERMEDIAS

DOSIS BAJAS

INDUCCIÓNIFN 20 MU/m2 iv d1-5 x 4 sem

IFN 10 MU/m2 iv d1-5 x 4 sem

IFN 3 MU/m2 sc 3 veces x sem(duración variable)

MANTENIMIENTO

IFN 10 MU/m2 sc 3 veces x sem(48 sem)

IFN 5-10 MU/m2 sc 3 veces x sem (duración variable)

Kirkwood, Clin Cancer Res 2004

Ensayos con IFN adyuvante

Ensayo N EstadiosDuración en

mesesComparado

rSLE

SG

Dosis altas

NCCTG 264T2-4N0 T1-4N+ 4 Observación - -

E1684 287 T4N0, T1-4N+

12 Observación + +

E1690 642T4N0, T1-4N+ 12

Bajas dosis/Obs + -

E1694 880 T4N0, T1-4N+

12 Vacuna + +

E1697  T2-4N0, T1-4N1 1 Observación - -

Dosis intermedias EORTC18952

1388

T4N0, T1-4N+

12 vs. 24 Observación - 12 m / + 24 m

-

EORTC 18991

1256 T1-4N+ 60 Observación + -

DeCOG 650 T2-4N0 24 Bajas dosis - -

Nórdico 855T4N0, T1-4N+ 12 vs. 24 Observación

+12 m / - 24 m -

Dosis bajas Austriaco 311 T2-4N0 12 Observación + -Francés 499 T2-4N0 18 Observación + -

Inglés 674 T4N0, T1-4N+

24 Observación - -

DeCOG 444 T1-4N+ 24IF+DTIC / Obs + +

OMS 444 T1-4N+ 36 Observación - -

Ensayos con IFN adyuvante

SLE

16 a

4 a4 a

10 a

Kirkwood, Clin Cancer Res 2004

Ensayos con IFN adyuvante

SG

16 a

4 a4 a

10 a

Kirkwood, Clin Cancer Res 2004

Metaanálisis IFN adyuvante

17 Ensayos Clínicos RandomizadosEstadios II – IIIIFNα vs Observación/otro tratamiento

SLE: HR 0,85 (p<0,00001)SG: HR 0,91 (p=0,003)

NNT: 35 (se necesita tratar a 35 pacientes para prevenir 1 muerte)

Problemas sin resolver:• Dosis óptima• Subgrupos beneficiados

Mocellin, CCochrane Database of Systematic Reviews 2013

Cascada de efectos del IF

Aparición de la toxicidad del IFN

0 4 5 11 12Tiempo

Inte

nsia

d

6 7 8 9 101 2 3

AsteniaSíntomasgripales

Depresión / Ansiedad

NeutropeniaAnemia

Toxicidad hepática

Kirkwood, J Clin Oncol 2002

TERAPIAS DIRIGIDAS

EORTC 18071/CA184-029: diseño

INDUCTIONIpilimumab 10 mg/kg

Q3W × 4High-risk, stage III, completely

resected melanoma

INDUCTIONPlaceboQ3W × 4

R

MAINTENANCE Ipilimumab 10 mg/kgQ12W up to 3 years

MAINTENANCE Placebo

Q12W up to 3 years

Treatment up to a maximum of 3 years, or until disease progression, intolerable toxicity, or

withdrawal

N = 475

N = 476

Week 1 Week 12 Week 24

N = 951

Randomized, double-blind, phase 3 study evaluating the efficacy and safety of ipilimumab in the adjuvant setting for high-risk melanoma

Stratification factors:– Stage (IIIA vs IIIB vs IIIC 1-3 positive lymph

nodes vs IIIC ≥4 positive lymph nodes)– Regions (North America, European countries,

and Australia)

Enrollment Period: June 2008 to July 2011 Median follow up: 5,3 años Eggermont, N England J

Med 2016

Mediana nº ciclos: 4 (3 – 8)

EORTC 18071/CA184-029: eficacia

Eggermont, N England J Med 2016

SLE(Reducción del

riesgo de metástasis: 24%)

SG(Reducción del

riesgo de muerte: 28%)

EORTC 18071/CA184-029: eficacia

Eggermont, N England J Med 2016

EORTC 18071/CA184-029: toxicidad

Eggermont, N England J Med 2016

Tasa efectos adversos inmuno-relacionados: 98,7%Tasa efectos adversos graves (3-4): 54,1%Tasa de muertes tóxicas: 1,1% (todas en fase de inducción)

EORTC 18071/CA184-029: a tener en cuenta

• Sólo un 13,4% completaron los 3 años previstos de tratamiento

• Un 40% de los pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento tras la inducción

• El 53,3% de los pacientes discontinuaron el tratamiento por toxicidad

Eggermont, N England J Med 2016

EORTC 18071/CA184-029: conclusiones

• Ipilimumab a la dosis de 10 mg/Kg ha demostrado un impacto en SLE, SG y SLM en MM resecado de alto riesgo

• Los resultados de seguridad reflejan una tasa significativa de efectos secundarios relacionados con la inmunidad

• Ipilimumab debe considerarse como una opción en el tratamiento adyuvante en los melanomas resecados de alto riesgo

Eggermont, N England J Med 2016

EC de adyuvancia en marcha

¿Qué nos dicen las guías?

Conclusiones

1. Aunque existen datos contradictorios sobre el impacto en supervivencia, la BSGC es la práctica habitual en los estadios IB a III del MM

¿Nos podemos plantear no hacer una linfanedectomía completa tras

una BSCG positiva?

Conclusiones

2. IFN a altas dosis ha sido durante los últimos 20 años el único fármaco aprobado para el tratamiento adyuvante del MM resecado de alto riesgo pese a presentar un escaso beneficio en SG que parece perderse a los 10 años y a una importante toxicidad

¿Seleccionamos bien los pacientes?

Conclusiones

3. Ipilimumab a dosis de 10 mg/Kg ha demostrado un impacto en SLE, SG y SLM por lo que debe considerarse en los estadios III del MM (aprobado por la FDA), pero…

No ha sido comparado con el tratamiento de referencia

¿Podemos asumir tanta toxicidad en un tratamiento adyuvante?

¿La dosis de 3 mg/Kg puede ser tan eficaz y menos tóxica?

ECOG 1609