Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia

renale

Luca Cindolo, MD, FEBU

Un punto fisso nella oncologia Un punto fisso nella oncologia renale è la sua prognosi variabilerenale è la sua prognosi variabile

• La chirurgia può essere radicale e curativa

• Tuttavia circa 20% di pazienti operati, con intento curativo, sviluppa M+

• La sopravvivenza mediana dei mRCC è ~13mesi

Enorme interesse per marcatori o modelli Enorme interesse per marcatori o modelli di predizione della prognosi.di predizione della prognosi.

John William Waterhouse; Roma, 1849 – Londra, 1917 La sfera di cristallo 1902;Olio su tela, 120,7 x 78,7 cm

Premessa classica

Fattori clinici (TNM, grading, necrosi, etc)

Fattori legati al paziente (emoglobina, assetto immunitario, PCR, ferritina, trombocitosi, bHCG, VES, Ca125, etc)

Fattori molecolari (Ki-67, p53, gelsolin, CAIX, CA XII, PTEN, epithelial cell adhesion molecule, vimentin, VHL, HIF-1, HIF-2, VEGF, VEGFR, p53, p21, p27, bcl2, CXCR4, IGF-1, EMA, E-Cad, a-catenin,Cad-6, B7-H1, EphA2, Smac/DIABLO, Survivin, Caveolin-1,

AR, CD44, Annexin II, Gelsolin, Vimentin, etc. )

Premessa

Non esame puntuale dei singoli fattori prognostici (più di 80!!)

analisi dei sistemi prognostici integrati analisi dei sistemi prognostici integrati

(clinico-patologico-molecolare)(clinico-patologico-molecolare)

Preoperatori vs Postoperatori

Uno sguardo agli ultimi 14 anni

1993-2000: 1099 articoli (0.4/die) + 180 reviews

2001-2007: 2128 articoli (0.8/die) + 394 reviews

I primi modelli comparvero nel 1999 e furono sviluppati per i pazienti M+ tenendo in

considerazione dapprima Hb, LDH, PS, Ca++, poi (2005) TNM, istologia, trombosi,

variante sarcomatoide, nefrectomia, etc.

Referenze• Motzer RJ, et al. Survival and prognostic stratification of 670

patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530–2540.

• Motzer RJ, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:289–296.

• Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:454–463.

• Leibovich BC, et al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 98:2566–2575.

• Leibovich BC, et al. A scoring algorithm to predict survival for patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma: stratification tool for prospective clinical trials. J Urol 2005; 174:1759–1763.

Storia... Poi pubblicazione dei primi del primo

nomogramma di Kattan 2001 postoperatoriopostoperatorio

Kattan nomogram: individual 5yRFS probability

Storia... Dal 2001 la presentazione clinica delle

neoplasie renali comincia ad assumere un ruolo prognostico importante

Kattan 2001, J Urol

Patard 2003, Prog Urol

Schips 2003, Urology

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tumor-specific survival (years)

incidental RCCs

symptomatic RCCs

Sopravvivenza cancro specifica: diagnosi accidentale vs. sintomatica (p<0.0001; Log-rank test)

Schips et al. Urology 2003

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tumor-specific survival (years)

Tumor-diameter <= 5cm

Tumor-diameter > 5cm

Sopravvivenza cancro specifica: diametro tumorale (p<0.0001; Log-rank test)

Schips et al. Urology 2003

VariableVariable p-value RR p-value RR 95% CI for RR 95% CI for RR

Tumor G <0.00001Tumor G <0.00001 2.62.6 1.8-3.9 1.8-3.9

SymptomsSymptoms 0.040.04 1.81.8 1-3 1-3

pT-StagepT-Stage 0.0040.004 1.41.4 1.1-1.8 1.1-1.8

Diameter Diameter 0.010.01 1.11.1 1-1.2 1-1.2

AgeAge 0.140.14 11 0.99-1.03 0.99-1.03

BMIBMI 0.30.3 1.31.3 0.8-2.1 0.8-2.1

Analisi multivariata (modello di Cox) per sopravvivenza cancro specifica

Schips et al. Urology 2003

Storia...negli stessi anni sviluppo di modelli preoperatoripreoperatori

Yaycioglu 2001 e Cindolo 2003Yaycioglu equation: clinical presentation and

clinical size. Two risk groups.

Cindolo equation: clinical presentation and clinical size. Two risk groups.

R(rec)R(rec)

1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm). 1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm).

recurrence risk formula (RRF)recurrence risk formula (RRF)1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1) 1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1)

+ (0.13xclinical size)+ (0.13xclinical size)

Storia

... ed ancora, nel 2003 « score di Franck » e nel 2005 Sorbellini, iniziano a comparire concetti nuovi includendo la variabile necrosi e la variabile « istologia » nei modelli...

La faccenda si complica e il numero di fattori prognostici si infittisce !

Yaycioglu O, et al. Prognostic assessment of nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based model. Urology 2001; 58:141–145Kattan MW, et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:63–67Cindolo L, et al. A preoperative clinical prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma. BJU Int 2003; 92:901–905Frank I, et al. A multifactorial postoperative surveillance model for patients with surgically treated clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2003; 170:2225–2232Sorbellini M, et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2005; 173:48–51

Referenze

Storia: il « box decisionale »

Zisman A, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19:1649– 1657.

Zisman A, et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:4559–4566.

Patard JJ, et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:3316–3322.

Referenze

… il punto della situazione

• Nel 2005 almeno 13-15 articoli con formule e nomogrammi per predizione della prognosi, ma quale è il migliore?

• Quale è il più affidabile, trasportabile, generalizzabile, fedele?

• Quali sono gli indici prognostici più forti?

Un bisogno di chiarezza

Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P,

Schips L, et al.

Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study.

Cancer 2005; 104:1362–1371.

Casistica

• 3151 soggetti• Tra 1984-2002• Neoplasie renali

sporadiche, localizzate, unilaterali

• 2404 disponibili per analisi

• Follow-up medio 5anni

Kattan Zisman Yaycioglu Cindolo Frank*

Year of publication

2001 2002 2001 2003 2002

Date of Surgery 1989-98 1989-99 1990-99 1987-02 1970-98

Type of surgery Part/Rad Part/Rad Part/Rad Part/Rad Rad

Laterality of tumours

unilateral unilateral unilateral unilateral unilateral

Histology type all all n.a. all all

1997 T stages 1-3 1-4 1-3 1-3 1-4

Nodal involvement or

distant metastasis

no yes no no yes

End points 5y RFS OS RFS RFS CSS

Number of categories

nomogram 3 2 2 10

Variables SymptomsHistology

Tumour sizePathol. Stage

Pathol. Stage

Fuhrman’s grade

ECOG PS

Symptoms Clinical size

Symptoms Clinical size

Pathol. StageFuhrman Grade

Tumour sizeNecrosis

Risultati: Harrell c-indexOverall survival

Cancer specific survival

Recurrence free survival §

Kattan 0.706 (0.681 , 0.731) 0.771 (0.745 ,

0.795) 0.807 (0.777 , 0.835)

Zisman 0.683 (0.661 , 0.705) 0.733 (0.709 ,

0.757) 0.782 (0.752 , 0.812)

Cindolo 0.615 (0.592 , 0.636) 0.648 (0.620 ,

0.673) 0.672 (0.640 , 0.704)

Yaycioglu 0.589 (0.566 , 0.611) 0.629 (0.601 ,

0.655) 0.651 (0.609 , 0.691)

* Results are expressed as c-index with bootstrap confidence intervals

§ Calculation only on 3 centers

Conclusioni

Per la prima volta concludevamo che :

1) tutti i modelli avevano:• una buona applicabilità• una buona accuratezza predittiva• una buona trasportabilità e generalizzabilità

2) i modelli postoperatori erano superiori ai preoperatori;

3) il Harrell c-index è utile nei ca del rene.

Però ci rendemmo conto che ….... dopo vent’anni di intensa ricerca di base,

nei modelli di prognosi erano inserite solo variabili cliniche .....

Belldegrun AS, Eur Urol Suppl 6 (2007) 477–83

... dicevamo : “... Nel futuro solo le combinazioni di variabili

classiche con quelle molecolari potranno creare il sistema prognostico migliore

in assoluto!”

… e Michael Kattan commentava…

Curr Opin Urol. 2005 Sep;15(5):289-97. Predicting outcomes in renal cell carcinoma. Lane BR, Kattan MW.

Nel 2006 poi… Nomogramma per pazienti con neoplasie localizzate e

metastatiche con variabili clinicopatologiche e molecolari

Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.

Nomogramma solo per pazienti metastatici con variabili clinicopatologiche e molecolari

Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.

Fortissime critiche all’immissione nella pratica clinica di marcatori

(CAIX) per mancanza di validazione esterna!!!

Ma nel 2007 …

Leibovich BC, et al. J Clin Oncol. 2007;25(30):4757-64. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma.

!

Primi risultati incoraggianti sull’uso di fattori antiangiogenetici

precedentemente valutati quali marcatori prognostici

Invece, sempre nel 2007, …

Schips L, et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group.

Eur Urol 2007;51(1):168-73.

sunitinib

sorafenib

temsirolimus

Considerazioni

1) contributo degli studi prognostici di fattori molecolari modesto e da confermare;

2) necessità di aggiornare continuamente i modelli prognostici;

3) marcatori molecolari e variabili derivate dalla proteomica potranno escludere l’uso di fattori clinico-patologici dalla prognosi.

Il nomogramma clinico puro

Il nomogramma clinico puro

• Sviluppato e internamente validato

• Calibrato

• Tutti gli istotipi• Variabili facili da reperire e da codificare

(TNM, diametro, grado di Fuhrman, istologia, presentazione)

Attualmente il migliore modello di prognosi

Karakiewicz nomogram .867

Algoritmi prognostici nel 2006