markeri diagnostici si prognostici in preeclampsie

8/20/2019 Markeri Diagnostici Si Prognostici in Preeclampsie

1/14

REZUMAT

CRAIOVA

2013


2/14

"

CUPRINS Pag.

I. PARTEA I – STADIUL CUNOA!TERII 3

I.1. Defini"ii 3

I.2. Clasificarea preeclampsiei 3

I.3. Inciden"# 4

I.4. Factori de risc 4

I.5. Fiziopatologie 4

II. PARTEA II – CONTRIBU$II PERSONALE 4

II.1. Scopul %i obiectivele lucr #rii 4

II.2. Material %i metod# 5II.3. Rezultate 6

II.4. Discu"ii 11

II.5. Concluzii 13

Abrevieri:

HELLP - Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count

VEGF – factorul de cre!tere endotelial" vascular "

PlGF – Placental Growth Factor

sVEGFR – soluble vascular endothelial growth factor receptor

sFlt-1 - soluble fms-like tyrosin kinase 1

LCR – lichidul cefalorahidian

INR – international normalised ratio

BMI – body masse index

AST - aspartataminotransferaza

ALT - alaninaminotransferaza

TAS – tensiunea arterial" sistolic"

TAD – tensiunea arterial" diastolic"

TAM – tensiunea arterial" medie

ROC – receiver operating curve

AUC – area under curve

PRES - posterior reversible encefalopaty syndrome


3/14

#

INTRODUCERE

Preeclampsia este o patologie medical" asociat" sarcinii caracterizat" prin

hipertensiune arterial" !i proteinurie.

Preeclampsia !i complica#iile acesteia, eclampsia !i sindromul HELLP (Hemolysis,Elevated Liver enzymes, Low Platelet count), sunt cele mai frecvente cauze ale

morbidit"#ii materne !i fetal" în întreaga lume. În ciuda nenum"ratelor cercet"ri,

etiopatogenia preeclampsiei nu este clar cunoscut", existând numeroase studii care

au sus#inut mai multe teorii, dar nu s-a stabilit nicio teorie final", acceptat" de toat"

lumea. Teoriile recente sus#in c" la baza etiologiei preeclampsiei o contribu#ie

semnificativ" o are dezechilibrul dintre factorii angiogenici - factorul de cre!tere

endotelial vascular (VEGF) !i factorul de cre!tere placentar (PlGF) !i ceiantiangiogenici – tirozin-kinaza solubil" 1 fms-like (sFlt1) !i endoglina solubil"

(sEng).

PARTEA I – STADIUL CUNOA!TERII

Hipertensiunea arterial" indus" de sarcin" este definit" ca cre!terea tensiunii

arteriale sistolice peste 140 mmHg !i a presiunii arteriale diastolice peste 90 mmHg

la o parturient" cu sarcin" peste 20 s"pt"mâni care anterior a fost normotensiv"[1]

. Preeclampsia este un sindrom definit prin prezen#a hipertensiunii arteriale !i

proteinuriei, fiind asociat cu cel pu#in unul din urm"toarele semne sau simptome:

edeme, tulbur "ri de vedere, cefalee !i dureri epigastrice. Proteinuria este definit" ca

prezen#a a peste 0.3 g proteine în urina colectat" în 24 de ore[1].

Preeclampsia se prezint" sub dou" forme: forma u!oar " !i forma sever "[3]. Forma

u!oar " a preeclampsiei se manifest" prin cre!terea tensiunii arteriale sistolice pân"

la 160 mmHg !i a diastolicei pân" la 110 mmHg !i prin prezen#a proteinuriei peste0.3 g /24 ore, dar f "r " s" dep"!easc" valoarea de 5 g/24 ore.

Forma sever " prezint" urm"toarele crierii de diagnostic: presiune arterial" sistolic"

peste 160 mmHG sau presiunea arterial" diastolic" peste 110 mmHg înregistrate

de cel pu#in dou" ori la cel pu#in 6 ore diferen#" cu pacientul în clinostatism,

proteinurie peste 5 g/24 de ore, oligurie, tulbur "ri vizuale, dureri epigatrice, gre#uri,

v"rs"turi, edem pulmonar, disfunc#ie hepatic" de etiologie neprecizat",

trombocitopenie.


4/14

$

Inciden#a preeclampsiei este între 5-7% din gravidele nulipare s"n"toase. Conform

clasific"rii preeclampsiei, inciden#a celor dou" tipuri este urm"toarea: forma u!oar "

reprezint" 75% din totalul gravidelor preeclamptice, iar cea sever " reprezint" doar

25% din gravidele diagnosticate cu preeclampsie[4].

Factorii de risc pentru apari#ia preeclampsiei includ patologii medicale care pot

determina boli microvasculare (diabet zaharat, hipertensiune arterial" cronic", boli

vasculare sau boli tisulare), sindromul antifosfolipidic, deficien#a de proteine C, S !i

antitrombin" !i nefropatiile. Al#i factori de risc sunt asocia#i mamei, tat"lui sau

f "tului[2].

Etiologia preeclampsiei nu este înc" cunoscut" la ora actual". Au fost emise o serie

de teorii, dar care nu au fost complet aprobate. Mecanismele etiologice ale

preeclampsiei sunt pu#in cunoscute, dar par a fi datorate unei ischemii utero-

placenta#ie rezultat" prin cre!terea rezisten#ei vasculare !i descre!terea fluxului

sangvin utero-plancentar, un dezechilibru imunologic produs de o leziune

endotelial" sau o deplasare a balan#ei prostaglandinelor !i tromboxanilor fa#" de

prostacicline determinând vasoconstric#ie !i agregare plachetar "[5]. Teorii recente

sus#in c" la baza etiologiei preeclampsiei o contribu#ie semnificativ" o are

dezechilibrul dintre factorii angiogenici - factorul de cre!tere endotelial vascular

(VEGF) !i factorul de cre!tere placentar (PlGF) !i cei antiangiogenici – tirozin-

kinaza solubil" 1 fms-like (sFlt1) !i endoglina solubil" (sEng)[6].

PARTEA A-II-A – CONTRIBU$II PERSONALE

Scopul %i obiectivele lucr #rii

Studiul de fa#" are ca obiective evaluarea rolului diagnostic al factorilor angigenici

aminti#i (PlGF !i sFlt1) în preeclampsie precum !i stabilirea valorii lor prognostice la

gravidele cu preeclampsie. Ca obiectiv secundar, având în vedere atât riscul de

apari#ie a convulsiilor eclamptice cât !i necesitatea opera#iei cezariene urgente, ne-

am propus analiza nivelurilor acestor markeri în lichidul cefalorahidian (LCR) la

pacientele cu preeclampsie !i corela#ia dintre aceste niveluri !i cele plasmatice,

precum !i cu severitatea preeclampsiei, respectiv cu nivelurile indicatorilor de

gravitate a preeclampsiei (tensiune arterial", proteinuria, diurez", etc).


5/14


6/14

&

era de a!teptat, toate celelalte date clinice (TAM, diurez", BMI) !i obstetricale

(paritate, vârst" gesta#ional", greutate fetal", prematuritate) au fost semnificativ

modificate (p


7/14

'

Fig. 1 Valorile serice ale PlGF !i sFlt1 la pacientele din studiu

Valorile m"surate ale sFlt1 seric în cadrul studiului au fost cuprinse între 3311 pg/ml

!i 15422 pg/ml, cu o medie de 8432 ± 2075 pg/ml. Raportat la loturile studiate, am

remarcat cre!teri semnificative ale sFlt1 (p < 0.001) atât la pacientele cu

preeclampsie sever " (10289 ± 1523 pg/ml) cât !i la cele cu preeclampsie u!oar "

(7545 ± 1686 pg/ml) fa#" de gravidele din lotul de control (5443 ± 1047 pg/ml)

confirmând ipoteza c" sFlt1 este crescut la gravidele cu preeclampsie. sFlt1-LCR a

avut valori cuprinse între 19.8 !i 48.9 pg/ml, iar media lor a fost de 34.9 ± 4.3 pg/ml.

La pacientele cu preeclampsie valorile sFlt1-LCR au fost similare (34.6 ± 5.5 pg/ml)

cu cele ale gravidelor normotensive (33.4 ± 4.8 pg/ml) (p =0.3092). Raportul dintre

sFlt1 seric !i sFlt1-LCR a avut valori maxime la pacientele cu preeclampsie sever "

(317:1), urmate de cele cu preeclampsie u!oar " (220:1) !i gravidele normotensive

(166:1) (p < 0.05).

Întrucât în majoritatea cazurilor au existat modific"ri semnificative ale ambilor

markeri între pacientele cu preeclampsie u!oar " !i sever " am evaluat în continuare

corela#iile existente între nivelurile celor doi markeri !i severitatea preeclampsiei.

Am început analiza corela#iilor dintre markeri cu cea dintre PlGF !i sFlt1. Graficul

regresiei lineare a ar "tat o semnificativ" corela#ie negativ" între cei doi markeri

(coeficient de determinare R2=0.4112), cu un coeficient de corela#ie Pearson

negativ R= - 0.6413 (p< 0.001) ce indic" o posibil" leg"tur " între nivelurile serice

ale markerilor !i rela#ia de interdependen#" dintre ace!tia (factor-receptor). Analiza

corela#iei dintre nivelurile PlGF !i sFlt1 din LCR nu eviden#iaz" prezen#a unei

corela#ii semnificative între cei doi markeri, coeficient de corela#ie R= - 0.1882 (p=

0.1745), fapt ce sugereaz" c" diferen#ele valorilor celor doi markeri din LCR nu se

datoreaz" unei leg"turi de cauzalitate între ace!tia.


8/14

(

Fig. 2 Corela" iile între valorile serice ale sFlt1 !i PlGF !i între PlGF !i PlGF-LCR

În cazul PlGF, am eviden#iat o corela#ie negativ" puternic" între valorile sale serice

!i cele din LCR, cu un coeficient de corela#ie R= - 0.7519 (p< 0.001). Prin contrast,

în cazul sFlt1, nu am ob#inut o corela#ie între valorile din ser !i LCR, R= - 0.0409

(p= 0.567). Aceste rezultate confirm" c" diferen#ele dintre valorile PlGF !i sFlt1 între

ser !i LCR nu se datoreaz" interac#iunii dintre ace!tia (în special în cazul LCR) ci

modific"rilor de permeabilitate microvascular " !i ale barierei hemato-encefalice

care avantajeaz" PlGF ce are o greutate molecular " (16 kD) de peste 10 ori mai

mic" decât a sFlt1 (180 kD).

Am efectuat în continuare analiza corela#iilor dintre fiecare marker !i parametrii

clasici de gravitate ai preeclampsiei. Pentru PlGF am identificat corela#ii

semnificative negative în ordinea importan#ei cu: TAM (R = - 0.5832, p< 0.001),

proteinurie (R= - 0.5425, p< 0.001) !i AST (R= - 0.3620, p < 0.05) !i o corela#ie

semnificativ" pozitiv" cu trombocitele (R= 0.3504, p < 0.05). Nu au fost eviden #iate

corela#ii semnificative înte PlGF !i diurez", creatinin" !i ALT. În cazul sFlt1 au fost

identificate corela#ii semnificative pozitive cu: TAM (R = 0.7080, p< 0.001),

proteinurie (R= 0.6539, p< 0.001) precum !i AST (R= 0.4897, p


9/14

)

Fig. 3 Corela" iile între PlGF/sFlt1 !i cei mai semnificativi parametrii ai preeclampsiei

la pacientele din studiu

Date fiind corela#iile semnificative amintite anterior am continuat cu evaluarea

poten#ialului rol de marker de prognostic al fiec"ruia dintre factorii angiogenici

studia#i la pacientele cu preeclampsie. Evaluarea s-a realizat prin analizaindicatorilor de performan#" ai PlGF !i sFlt1 în realizarea discrimin"rii între

preeclampsia u!oar " !i sever " cu ajutorul analizei curbelor ROC (receiver operating

curve) !i AUC (area under curve).

Întrucât TAM !i proteinuria sunt criteriile de diagnostic al preeclampsiei utilizate în

reparti#ia pacientelor pe loturi, am ob#inut o valoare prognostic" foarte ridicat" atât

pentru valoarea prag de 115 mm Hg a TAM (Sn 100%, Sp 89%, AUC = 0.987), cât

!i pentru valoarea prag a proteinuriei de 2.8 g/24h (Sn 91%, Sp 93%, AUC 0.975)


10/14

*+

f "r " ca diferen#a între cei doi s" fie semnificativ" statistic (p=0.671). Valori ale

indicatorilor de performan#" semnificativ mai reduse decât în cazul TAM sau

proteinuriei (p 9.3 pg/ml, AUC = 0.871, p


11/14

**

Discu"ii

A!a cum am ar "tat anterior, studii recente sus#in c" la baza etiologiei preeclampsiei

se afl" dezechilibrul dintre factorii angiogenici (PlGF, VEGF) !i cei antiangiogenici

(sFlt1, sEng)[6].

sFlt-1 (sVEGFR-1) este o protein" tirozin – kinaza solubil" 1 fms-like care

dezactiveaz" proteinele ce determin" cre!terea vaselor de sânge[7] !i are rolul de a

inhiba angiogeneza prin legarea de formele libere ale VEGF !i PlGF[8] reducând

efectele factorilor angiogenici asupra endoteliului matern !i contribuind la

dezvoltarea ulterioar " a hipertensiunii arteriale !i proteinuriei. Ca urmare, nivelurile

serice ale sFlt-1, PlGF !i VEGF în preeclampsie sunt modificate !i se pot corela cu

severitatea bolii[9] similar cu rezultatele ob#inute în studiul nostru.

În sarcina normal", factorul proangiogenic PlGF este crescut înc" din primele dou"

trimestre de sarcin". În schimb, la pacientele cu preeclampsie acest factor este

sc"zut, iar factorul anti-angiogenic sFlt-1 este mult crescut !i se men#in astfel pe

toat" durata sarcinii[10]. Deasemenea, tensiunea arterial" medie se coreleaz"

negativ cu nivelul plasmatic al PlGF !i se coreleaz" pozitiv cu raportul sFlt-1/PlGF[9].

În preeclampsie, tensiunea arterial" se coreleaz" negativ cu valorile sanguine ale

PlGF !i pozitiv cu raportul celor doi factori sFlt-1/PlGF. Valorile sFlt-1 la pacientele

cu preeclampsie sunt mult crescute corelându-se cu severitatea bolii. S-a constatat

c" raportul dintre sFlt-1/PlGF este mult mai fidel în predic#ia preeclampsiei decât

m"surarea independent" a factorilor [11]. Studiul de fa#" confirm" modific"rile

semnificative ale markerilor angigenici în preeclampsie. Astfel, am ar "tat c" PlGF

scade semnificativ în preeclampsie !i se coreleaz" negativ cu TAM (R = - 0.58) !i

cu proteinuria (R= - 0.54), iar sFlt1 !i raportul sFlt1/PlGF cresc semnificativ !i se

coreleaz" pozitiv cu indicatorii de severitate ai preeclampsiei (R=0.48-0.71).

Multe studii au demonstrat c" pentru diagnosticarea precoce !i corect" apreeclampsiei sunt necesare prezen#a simptomelor de baz" hipertensiunea arterial"

!i proteinuria, precum !i evaluarea balan#ei dintre factorii proangiogenici !i cei

antiangiogenici[12].

Se pare c" ace!ti factori angiogenici prezint" alter "ri semnificative !i la nivelul

lichidului cefalorahidian la pacientele cu preeclampsie. Aceste modific"ri la nivelul

lichidului cefalorahidian pot duce la disfunc#ii endoteliale !i la cre!terea

permeabilit"#ii vasculare a barierei hematoencefalice ceea ce duce la apari#ia


12/14

*"

encefalopatiei hipertensive denumit" recent sindromul de encefalopatie posterioar "

reversibil (PRES - posterior reversible encefalopaty syndrome) [13]. Mecanismele

prin care gravidele cu preeclampsie dezvol" crize convulsive nu sunt înc"

cunoscute. Exist" dou" ipoteze cu privire la declan!area crizelor convulsive !i care

vizeaz" func#ia vasculariza#iei cerebrale !i autoreglarea fluxului sanguin cerebral în

timpul cre!terii tensiunii arteriale, iar factorii angiogenici sunt direct implica#i în

aceste ipoteze[14]. Mecanismele fiziopatologice de producere a sindromului PRES

nu sunt deplin cunoscute. Teoria cea mai sus#inut" este c" hipertensiunea arterial"

sever " determin" pierderea autoregl"rii circula#iei cerebrale ceea ce duce la

hiperperfuzie, leziuni endoteliale celulare, perturbarea barierei hematoencefalice !i

formarea edemului vasogen[15].

Prin analiza raportului dintre nivelurile serice !i din LCR ale factorilor angigenici am

demonstrat cre!terea de pân" la 4 ori a permeabilit"#ii barierei hemato-encefalice

pentru PlGF !i de 2 ori pentru sFlt la pacientele cu preeclampsie. În cazul PlGF, am

eviden#iat o corela#ie negativ" puternic" între valorile serice !i din LCR, (R= - 0.75),

iar în cazul sFlt1, nu am ob#inut o astfel de corela#ie (R= - 0.04). Aceste rezultate

sugereaz" c" modificarea nivelurilor PlGF !i sFlt1 din LCR în preeclampsie nu se

datoreaz" interac#iunii dintre ace!tia ci modific"rilor de permeabilitate a barierei

hemato-encefalice care avantajeaz" PlGF ce are o greutate molecular " (16 kD) de

peste 10 ori mai mic" decât a sFlt1 (180 kD).

Studii recente au asociat declan!area sindromului PRES cu punc#ia lombar " la

gravide. Torillo, în 2007, a descris acest sindrom la pacientele diagnosticate

antepartum cu preeclampsie sever " !i care au fost supuse anesteziei combinate

spinal"-peridural" pentru efectuarea opera#iei de cezarian"[16].

Bazându-ne pe observa#iile f "cute de ace!ti cercet"tori !i pe datele din literatur "

despre sindromul de encefalopatie posterioar " reversibil putem spune c" pacientelecu preeclampsie sever " au un risc crescut de a dezvolta postpartum acest sindrom

secundar efectu"rii anesteziei spinale. De aceea este necesar s" stabilim care sunt

pacientele cu risc crescut pentru a evita declan!area acestui sindrom prin

contraindicarea anesteziei spinale. Unii cercet"tori au propus efectuarea de rutin" a

rezonan#ei magnetice nucleare la pacientele cu risc crescut de declan!are a

sindromului PRES, dar este o investiga#ie costisitoare care necesit" timp[17] .


13/14

*#

Astfel, c" noi propunem efectuarea de rutin" a factorului de cre!tere placentar

plasmatic pentru depistarea pacientelor cu risc crescut de a dezvolta preeclampsie

sever " !i implicit cu risc crescut de a dezvolta sindromul de encefalopatie

posterioar " reversibil postpartum.

Concluzii

Rezultatele noastre confirm" sc"derea PlGF seric la pacientele cu preeclampsie, în

contrast cu cre!terea valorilor sale în lichidul cefalorahidian, precum !i niveluri

ridicate ale sFlt1 seric. Am ob#inut o corela#ie invers" semnificativ" între nivelurile

serice !i cele din lichidul cefalorahidian ale PlGF, dar nu !i ale sFlt1.

Este confirmat" deasemenea în cadrul studiului valoarea de marker prognostic a

PlGF seric !i PlGF - LCR, precum !i a sFlt1 seric care se coreleaz" cu parametrii

de gravitate ai preeclampsiei.

Aceste rezultate indic" poten#iala utilizare a PlGF seric în practic" pentru selec#ia

gravidelor cu preeclampsie cu risc crescut de a dezvolta sindromul de encefalopatie

posterioar " reversibil" postpartum !i respectiv pentru contraindicarea absolut" a

efectu"rii anesteziei locoregionale la pacientele cu preeclampsie !i indica#ie de

na!tere prin opera#ie cezarian".

Bibliografie

1. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High

Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:S1-S22.

2. Cernea N, Cernea D. Conduita terapeutic" !i anestezia la gravida cu risc crescut. Ed.

Medical" Universitar " Craiova. 2011: 123-157.

3. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin: Diagnosis

and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. Obstetrics

& Gynecology. 2002;99(1):159–167.

4. Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, et al: Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who

developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet

Gynecol 95:24, 2000.

5. Gabbe: Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies, 5th ed., 2007 Churchill

Livingstone.

6. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP,

Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA 2003 Excess


14/14

markeri diagnostici si prognostici in preeclampsie

Documents