CARCINOMA PROSTATICO

FOCUS SU PROGRESSIONE BIOCHIMICA IN

CORSO DI FOLLOW-UP

L. Cindolo

Incidenza e mortalità 2010

Jemal, A et al. CA Cancer J Clin 2010;60;277-300; Cancer Statistics, 2010

parafrasando Benjamin Disraeli

“bugie, bugie e alla fine ci sono le statistiche …”

… in oncologia prostatica

“controversia, e poi controversia e alla fine ci sono le statistiche …”

Post RP

Post RT

Vescica

Prostata

Retto

1996 ASTRO Consensus Conference: – almeno 3 rialzi successivi del valore di PSA dopo il nadir

Recidiva dopo RT

• 2005 ASTRO e RTOG Consensus Conference:–progressione del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al

nadir dopo RT con o senza ormonoterapia

RECIDIVA VERA

RECIDIVA BIOCHIMICA

Recidiva dopo RT

RECIDIVA VERA post-RT

Local therapy

Systemictherapy

• Osservazione• ADT• clinical trials

RECIDIVA BIOCHIMICA post-RT

2010

• Almeno due determinazioni successive con valori > 0.2 ng/mL

Polascik et al. 1999Moul et al. 2000

Amling et al 2004Stephenson et al 2006

Recidiva dopo PR

2010

2010 2009

Recidiva locale o

malattia sistemica

Malattia locale o metastatica?

Imaging – TC addome– Scintigrafia ossea– ECOTR– RM– PET/TC

Imaging – TC addome– Scintigrafia ossea– ECOTR– RM– PET/TC

• Scarsa sensibilità per PSA bassi (secondo EAU PSA < 20 o PSA velocity <2 ng/ml/anno)

• Per PSA < 10 la probabilità che la TC risulti positiva è inesistente (Okotie, 2004)

• Positiva per PSA molto alti e PSA DT < 6 mesi

Malattia locale o metastatica?

Imaging – TC addome– Scintigrafia ossea– ECOTR– RM– PET/TC

• Positiva per PSA molto alti e PSA DT < 6 mesi

• Positività < 5% per PSA < 40 (Cher, 1998)

• Positività molto bassa per PSA < 7 (Gomez, 2004)

Malattia locale o metastatica?

Imaging – TC addome– Scintigrafia ossea– ECOTR– RM– PET/TC

• Scarsa sensibilità per livelli bassi di PSA

Malattia locale o metastatica?

Imaging – TC addome– Scintigrafia ossea– ECOTR– RM– PET/TC

• Utile per PSA > 1-2, ma non nella pratica clinica routinaria (EAU 2010)

• Positività per valori di PSA tra 0.05 e 13.3 (Mirabell, 2007)

• Miglioramento di sensibilità (87%) e specificità (94%) con range di PSA 0.9-1.9 e approccio combinato di dynamic contrast enhanced MRI e MR spettroscopica

Malattia locale o metastatica?

Imaging – TC addome– Scintigrafia ossea– ECOTR– RM– PET/TC

• Sensibilità 89% e specificità 40% per PSA < 2.5 (Rinnab, 2009)

• Sensibilità 64%, specificità 90%, VPP 86%, VPN 72%, accuratezza 77% in una serie di pz con PSA medio 1.98 (Scattoni, 2007)

• VPP limitato secondo altri studi (Schilling, 2008)

• In studi recenti dubbi sulla sensibilità per PSA< 1 (Vee, 2007)

Malattia locale o metastatica?

Imaging

“Attualmente, non disponiamo di tecniche di imaging in grado di diagnosticare la recidiva neoplastica in presenza di bassi valori di PSA”

Malattia locale o metastatica?

Fattori predittivi– Gleason score– Stadio patologico iniziale– Margini chirurgici– Tempo intercorso tra RP e ↑ PSA– PSA pre-terapia di salvataggio– PSA DT

Malattia locale o metastatica?

Recidiva locale dopo RP è prevedibile con una accuratezza predittiva dell’80% se– PSA aumento > 3anni dopo RP– PSA DT > 11 mesi– Gleason score < 6– Stadio < pT3a pN0, pTx R1.

Progressione sistemica dopo RP è prevedibile con una accuratezza predittiva dell’80% se -PSA aumento < 1 anno dopo RP– PSA DT tra 4-6 mesi– Gleason score 8-10– Stadio pT3b, pTxpN1.

2010

Malattia locale o metastatica?

Quali opzioni terapeutiche?• RT• OT• RT+OT• Osservazione• Altro

?

Nessun trials di fase III per valutare il beneficio di una terapia rispetto ad un’altra

Studi retrospettivi

EBM

“controversia, e poi controversia e alla fine ci sono le statistiche …”

Il PSA è il marcatore della

progressione biochimica !

“Nessuno dei 1997 pazienti seguiti all’interno dello studio per oltre 5 anni ha presentato ripresa di malattia senza un concomitante incremento del PSA”.

Quali opzioni terapeutiche?• RT• OT• RT+OT• Osservazione• Altro

?

13 anni fa….

RT alla recidiva

riduzione del 75% di rischio di metastasi

88%

Osserv

RT

62%

96%

86%

Riduzione del PSA fino al 90% dei casi (Choo R. IJROBP 2002; 53:269)

Risposta completa del PSA (indosabile):– 57% (Choo R. IJROBP 2002; 53:269)

– 55% (Sthephenson AJ. JCO 2007;25:2035)

Risposta Biochimica? Sì!… e a lungo termine?

SUBOTTIMALE

bNED

Risposta Biochimica Protratta

Beneficio incerto della RT rispetto a osservazione e OT in mancanza di studi di fase III

“Comunque, la RT è considerata l’unica modalità terapeutica con una potenzialità curativa nei pz con rialzo di PSA dopo PR”

RT alla recidiva

SALVAGE RT + OT

75 pz RT+ OT per 2 anni

78%

91%

5 7

Risposta biochimica protratta maggiore rispetto agli studi di sola RT

SALVAGE RT + OT

RT +OT sembra aumentare il controllo biochimico soprattutto se fattori prognostici sfavorevoli

Sono in corso diversi studi di fase III:– RTOG 9601: RT + 2 anni di bicalutamide 150 mg

– RTOG 0534: RT + 4-6 mesi di deprivazione androgenica

– RADICALS: RT + 6 o 24 mesi di ablazione androgenica

– Trial francese: RT + 6 mesi di ablazione androgenica

SALVAGE RT + OT

SALVAGE RT

Quale tempistica?

Wu JJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 May;32(2):317-23.– PSA < 2.5 ng/mL disease free survival rates of 53% – PSA > 2.5 ng/mL disease free survival rates of 76%,

Schild SE. J Urol 1996 Nov;156(5):1725-9.– PSA < 2.5 ng/mL disease free survival rates of 8% – PSA > 2.5 ng/mL disease free survival rates of 26%,

Forman JD. J Urol 1997 Oct;158(4):1436-9; discussion 1439-40.– PSA < 2 ng/ml disease-free survival rate of 83% – PSA > 2 ng/ml disease-free survival rate 33%

Nudell DM. Urology 1999 Dec;54(6):1049-57.– PSA < 1 ng/ml disease-free survival rate of 51% – PSA > 1 ng/ml disease-free survival rate of 21% – even reported progression-free survival rates of 58% and 21% in patients

PSA < 1.5 ng/ml

SALVAGE RT: quale tempistica?

ASTRO

2010

2009

PSA < 0.5 ng/mlPSA < 0.5 ng/ml

PSA = 0.51-1 ng/mlPSA = 0.51-1 ng/ml

PSA = 1.01-1.5 ng/mlPSA = 1.01-1.5 ng/ml

PSA > 1.5 ng/mlPSA > 1.5 ng/ml

Progression-free probability after salvage radiotherapy stratified by preradiotherapy prostate-specific antigen

6 anni

48%

40%28%

18%

Quali opzioni terapeutiche?• RT• OT• RT+OT• Osservazione• Altro

?

Quando?

Deprivazione Androgenica

Blocco Androgenico Totale ???

Deprivazione Androgenica Intermittente ?

Razionale:

• Ritardare la comparsa di indipendenza androgenica e di

ormono-refrattarietà;

• Minimizzare gli effetti collaterali;

• Ridurre i costi di terapie prolungate.

Goldenberg Urology 2003

Deprivazione Androgenica Intermittente ?

Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature.

Abrahamsson PA. Eur Urol. 2010; 57(1): 49-59.

>QoL = OS

Quali opzioni terapeutiche?• RT• OT• RT+OT• Osservazione• Altro

?

Osservazione ??

14632 pz; 24% BCR; 12% progressione sistemica; 5.8% mortalità PCa

15% salvage RT; 10% OT

In conclusione

…buone notizie!!!

1) In assenza di fattori di rischio: rischio morte PCa dopo BCR = 1.3% con mediana di 11.5 anni

2) In assenza di fattori di rischio: terapia di salvataggio praticamente inutile

3) Forse in futuro la sorveglianza attiva potrebbe soppiantare chirurgia e terapie adiuvanti

Guilloneau and Fizazi Eur Urol. 2011;59(6):900-1.

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2.00

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3.00

3.50

0.10 0.13 0.15

0.16 0.18

0.25

0.24

0.28 0.33 0.31 0.40 0.46 0.52

0.81 0.66

0.93

1.29 1.22

1.87

1.96 1.99

2.86

PSA totale