Juan Novoa – Camilo MartinezInternado de Oncologia

Enero 2009

El cáncer de próstata es una variedad decáncer que se desarrolla en la próstata, unaglándula en el sistema reproductormasculino.

Esta neoplasia puede dar metástasis desde lapróstata hacia otras zonas del organismo,particularmente linfáticas adyacentes y óseas.

Puede permanecer asintomático incluso conevidencia de metástasis.

Alta incidencia:

•En estudios de

autopsia se

encuentra un

cáncer prostático

en mas del 70%

de los hombres

en la octava

década de la vida

Crecimiento lento:

•Se estima que un

cáncer localizado

tardará más de

cinco años en dar

metástasis y mas

de diez en

provocar la

muerte del

enfermo por esta

causa.

Tratamiento

hormonal

•Alta tasa de

respuesta incluso

en etapas

avanzadas.

• La próstata es unaglándula exclusiva delvarón.

• Tamaño: 4 – 6 cm delargo y de 3 a 4 cm en suporción más ancha

• Se ubica inferior a lavejiga, rodeando lauretra. Hacia anteriorlimita con el pubis, haciaposterior con el recto.

• Colabora con laformación del liquidoseminal.

© 2005 Elsevier

La próstata normal está

conformada por tres zonas:

zona central (cz), zona de

transición (tz) y zona periférica

(pz).

70% de los canceres se originan

en la zona periferica, esta es

palpable durante el tacto rectal.

La hiperplasia nodular emerge

de las glándulas centrales y

periféricas, produciendo

obstrucción urinaria.

Mas de medio millón de hombres son

diagnosticados de cáncer de próstata cada año

en el mundo.

Es el tercer cáncer en incidencia en hombres de

paises desarrollados después del pulmonar y

gástrico. USA 104 x 100.000.

Incidencia aumentada por mayor deteccion por

test serologicos (APE).

En chile

Tercera causa de muerte por enfermedad

neoplásica en la población masculina.

Tasa de mortalidad: 17,4 x 100.000 H.

Incidencia estimada: 55-57 x 100.000 H.

Prevalencia en H de 40-50 años: 9,7 x

100.000.

Etiologia poco clara

◦ Historia familiar

◦ Raza: afroamericanos

◦ Hormonas: dihidrotestosterona es necesaria para el

crecimiento prostatico, (y neoplasico).

◦ Edad: Incidencia aumenta a mayor “edad”.

Dieta.

◦ Aumentan riesgo: alto consumo de

grasas derivadas de carnes rojas.

Deficiencia de vitamina D.

◦ Factores protectores: vitamina E,

licopeno , genisteina (inhibe la 5α-

Reductasa), selenio, etc.

5 características distintivas.

•Enfermedad de crecimiento lento: Tiempo de doblaje

de 4 a 5 años.

•Relacionada con la edad, por acumulación de daño

oxidativo (factores exógenos y endógenos).

•Usualmente multifocal.

•No hay una única vía genética involucrada, sino

múltiples vías y mecanismos.

•La mayor prevalencia de un cancer no de piel.

Eje hipotalamo- hipofisis-testicular

Las hormonas testiculares están en directa regulación por la secreción de LH y FSH .

GnRH regula la secrecionde LH y FSH (pulsatil).

La testosterona ejerce un efecto de feedbacknegativo sobre LH, FSH y GnRH

Celulas estromales y epiteliales prostaticas

La testosterona esconvertida a 5α-dihidrotestosterona por medio de la 5α-reductasa.

5α-dihidrotestosteronatiene mayor afinidad por el receptor de androgenos (AR)

Este activa liberación de factores de proliferación epitelial.

El rol de las hormonas es esencialmente

permisivo ya que los andrógenos son

requeridos para la mantención del epitelio.

El gen del receptor de andrógenos(AR) es

polimórfico, con variable longitud de las

repeticiones CAG. Células con repeticiones

CAG cortas presentan mayor sensibilidad a los

andrógenos (Afroamericanos).

En un 10% de hombres blancos se ha mapeado

un gen de susceptibilidad al cáncer de próstata

en cromosoma 1q24-25.

Más del 90% de los cánceres de próstata

presentan hipermetilación del gen promotor del

glutation S-transferasa (GSTP1, cromosoma

11q13) proteína importante en la vía de

protección contra carcinógenos.

Pacientes en estadios tempranos son

asintomáticos.

Hallazgo incidental en cirugía de hiperplasia

benigna (RTU).

Síntomas del tracto urinario bajo:

◦ Disuria

◦ Tenesmo vesical

◦ Incontiencia o retencion urinaria.

◦ Vejiga irritativa.

Aumento de la vascularización.

◦ Hematuria

◦ Hematospermia.

Disminución eyaculatoria: obstrucción del

conducto eyaculatorio.

Disfunción eréctil: compromiso de la

bandeleta vasculonerviosa.

Metástasis óseas:

involucran el esqueleto axial.

◦ Dolor lumbar.

◦ Compresion medular.

◦ Fracturas patologicas.

Sindrome paraneoplasico.

◦ Neuropatia periferica

◦ Ataxia cerebelosa.

◦ Encefalopatia de tronco y sistema

limbico.

Alta

sospecha

diagnóstica.Tacto rectal

Antigeno

prostatico

especifico

(APE)

Biopsia

prostática.

Tacto rectal(VPN 85-96%). ◦ Nódulo en uno o ambos

lóbulos, asimetría, glándula adherida a planos vecinos.

◦ Dependiente del examinador, tolerancia del paciente.

Alta sospecha diagnostica: ◦ En hombres adultos mayores, con familiares

directos con cáncer prostático, etc.

Antígeno prostático específico (APE).◦ Serin-proteasa de la familia de las calicreínas.

Secretada por las células glandulares y ductales prostáticas

◦ Su función es licuar el coágulo seminal.

Valores.◦ Cifra de corte para indicar biopsia prostática 4,0

ng/ml.

◦ 4-10ng/ml entre un 22 a 26% de prevalencia de cáncer. >10 ng/ml 50 a 67%. <0,5 ng/ml 6,6%

Edad APS ng/ml

40-49 >2,5

50-59 >3,5

60-69 >4,5

70-79 >6,5

Niveles de APS relacionados con la edad

• Velocidad del APE: Rapidez con que cambian los niveles de APS en un año. Si es mayor a 0,75ng/ml/año sugiere cáncer.

• APE libre: esta disminuido en pacientes con cáncer.

Todo paciente con:

1. APE alterado

◦ APE > 4ng/ml;

◦ Velocidad APE >0,75

◦ APE Edad elevado

2. Tacto rectal alterado (nódulo duro o aumento

de consistencia) realizado por especialista

Debe ser sometido a biopsia transrectal

ultrasonografia (GES Ca prostático).

Como mínimodeben tomarse 6muestras, una porcada sextante.

Una biopsiaprostática negativapara cáncer nodescartaabsolutamente supresencia.

Células epiteliales◦ Adenocarcinoma

(95%) 70% zona periférica

1-5% zona central

20% zona de transición

Otros◦ Del estroma.◦ Metástasis sitio distante

(linfoma).

Score de Gleason.

El anatomopatólogoasigna un grado, de 1 a 5, al patrón tumoral mas común, y otro para el patrón secundario.

Los dos patrones se suman para obtener el score de Gleason.

Por ejemplo, si el patrón mas común es 3, y el siguiente es 4, el score es 3 + 4 =7

Bien diferenciado Moderadamente diferenciado

Mal diferenciado

Gleason 2-4 Gleason 5-7 Gleason 8-10

Grupo de glándulas pequeñasPoco estroma intermedioMínima anaplasia

Mayor diferenciación y anaplasiaInfiltración de glándulas vecinas

No hay glándulas formadasMasas solidas de celulas infiltrantes

97 % sobrevida a 10 años

78% sobrevida a 10 años

30% sobrevida a 10 años

Suma score de Gleason.

Debe considerar principalmente (y en combinación):

Resultados del tacto rectal

Resultados del APE

Linfadenectomía pélvica en casos seleccionados

Cintigrafía ósea en casos seleccionados

RNM o TAC en casos seleccionados

Tumor primario (T)

Tx Tumor no evaluable.

T0 Sin evidencias de tumor.

T1 Tumor incidental, clinicamente inaparente

T1a Tumor incidental, <5% tejido resecado

T1b Tumor incidental >5% tejido resecado.

T1c Tumor identificado por biopsia transrectal.

T2 Tumor confinado a la prostata.

T2a Tumor confinado a un lobulo.

T2b Tumor confinado en ambos lóbulos.

T3 Tumor que se extiende a través de la cápsula.

T3a Tumor con extensión extracapsular..

T3b Invade las vesículas seminales.

T4 Tumor fijo a planos, invade estructuras adyacentes (recto vejiga)

Las herramientas de evaluación del grado de extensión local de enfermedad más usadas son: el tacto rectal y la ecotomografíaprostática.

Tumor primario muestra anatomopatológica (pT)

pT2 Confinado al órgano

pT2a Unilateral

pT2b Bilateral

pT3a Extensión extra prostática

pT3b Invasión vesícula seminal.

pT4 Invasión de vejiga o recto

Linfonodos regionales metastásicos

N1 Metástasis en linfonodosregionales.

Metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

M1a Linfonodos distantes

M1b Metástasis óseas

M1c Otros sitios

La mejor forma de evaluar el compromiso ganglionar linfático o progresión regional es mediante la resección quirúrgica de esos ganglios. Las metastasis se evaluanpor cintigrafía (óseas) , TAC o RNM.

Tablas de Partin

Representan uno de los muchos algoritmos que establecen

probabilidades de la progresión y extension del cáncer

prostático. (Allan Partin 1993, revision 2001)

◦ Comparan valores preoperatorios de:

APE Sérico.

Score de Gleason.

Estadio clínico.

◦ Con valores post operatorios de:

Enfermedad confinada al órgano

Extensión extra prostática.

Invasión de vesículas seminales.

Invasión de Linfonodos

http://urology.jhu.edu/prostate/partintables.php

Grupo de riesgo

Combinación de variablesdiagnosticas

Bajo <= T2a y APE <10 ng/mlGleason <= 6.

Intermedio T2b, APE 10-20 ng/mlGleason 7.

Alto >= T2c ó APE > 20 ng/mlGleason >= 8.

Las opciones deben ser discutidas con el

paciente, informándolo de los beneficios y

riesgos potenciales de cada uno

Deben considerarse

◦ Factores del paciente: Edad, sobrevida futura (10

años), adherencia a tratamiento, complicaciones.

◦ Factores del tumor: Tipo histológico, extensión.

Observación

clínica de

tumor

localizado en la

próstata.

Prostatectomía

radical

RadioterapiaTratamiento

hormonal

Implica diferir el tratamiento hasta queaparezcan síntomas o hasta que lavelocidad de progresión de la enfermedadlo amerite (velocidad de aumento de APE).

Indicaciones En pacientes con tumores clinicamente

circunscritos, bien diferenciados (gleasonbajo), y expectativa de sobrevida < 10años.

En caso de optar por este tratamiento serecomienda control periódico de por vidacon APE y tacto rectal cada 6 meses.

• Consiste en la resección de:– Próstata

– Vesículas seminales

– Linfadenectomía de ganglios ilíacos internos .

• Principal indicación:– Cáncer prostático localizado (T2a, T2b)

– Expectativa de vida >10 años, sin patológicas concomitantes.

– También puede ser beneficiosa en tumores con compromiso local (T3) o incluso con extensión linfática si se realiza terapia complementaria (hormonoterapia o radioterapia adyuvante)

Complicaciones:

Incontinencia urinaria

(5-20%)

Disfunción eréctil (daño o

remoción de bandeletas

vasculo-nerviosas)

(30-100%).

Estenosis de anastomosis

vesico-uretral (1-19%) .

Uno de los principales tratamientos para cáncer de próstata localizado.

Radioterapia conformacional de haz externo 3D: ◦ Permite emplear dosis fraccionada de 70 a 80 Gy

en la próstata con menor daño a órganos vecinos (recto, vejiga).

◦ Alternativa es 50 Gy a ubicación clínica (4 campos) mas sobreimpresión posterior exclusivo a próstata (7 campos) hasta completar 70 Gy.

Apropiada para bajo riesgo y riesgo intermedio como monoterapia.

Braquiterapia◦ Se utilizan semillas de

material radioactivo implantables en la próstata. (Monoterapia de baja dosis).

◦ Se planifica la dosis dependiendo del tamaño de la glandula prostatica. (Eco transrectal).

La fuente puede ser puesta temporal (Ir192) o permanentemente (I225 , Pd103 ).

Charles B. Huggins gano el PremioNobel de medicina en 1966 porestablecer la relación entre latestosterona y el cáncer depróstata.

La terapia deprivativa deandrogenos y su efecto apoptoticosobre el epitelio prostatico es uncomponente importante en laadyuvancia, asi como en eltratamiento paliativo.

Farmacologica

◦ Análogos de LHRH (Lupron, decapeptyl).

◦ Bloqueadores del receptor de andrógenos

(flutamina, bicalutamide).

◦ Bloqueo máximo androgénico (combinación).

◦ Inhibición 5α-Reductasa (finasteride).

Quirúrgica: Orquiectomia.

Mutaciones del receptor de andrógenos

pueden hacer inefectivo el bloqueo

hormonal con el tiempo.

• Cuando los tratamientos previos han fallado, una de las alternativas utilizable es la quimioterapia.

• No hay drogas de alta efectividad :los resultados son respuestas parciales que se observan entre un 20 y un 30%.

• Los agentes más usados son: – Docetaxel.– Mitoxantrona

Derivación urinaria alta.

Radioterapia en foco metástasico.

Bifosfonatos: Pamidronato, alendronato.

Dosis Mensual.

Manejo del dolor: AINES, Opioides.

Cáncer

localizado.

Cáncer

localmente

avanzado.

Cáncer

metastásico.

Conducta expectante (Observacion).

Prostatectomia radical.◦ En caso de recurrencia post quirurgica (ape

>=0,2ng/ml) dos a tres meses posterior a cirugiaradioterapia al lecho 66 Gy.

Radioterapia externa◦ Riesgo bajo: 66 gy (2x dia).◦ Riesgo Intermedio: 76 Gy◦ Riesgo alto; 78 Gy + Hormonoterapia◦ Recurrencias post radioterapia (3 ascensos de APE en

tres meses) : hormonoterapia.

Braquiterapia◦ Riesgo bajo e intermedio ($$)

Ideal combinar tratamientos.

Conducta expectante.

Prostatectomía radical + Radioterapia.

Radioterapia + Hormonoterapia

◦ Teleterapia 77 Gy + bloqueo hormonal con

agonistas LHRH por 2 años.

Hormonoterapia exclusiva (comorbilidad,

sintomatología evidente

Tratamiento hormonal

◦ Primera linea y de Forma precoz.

◦ 80% respuesta, durante 2,5 años promedio.

◦ Sobrevida luego hormonorefractareidad 12-16 meses.

Terapia segunda linea y cuidados paliativos

◦ En pacientes hormonoresistentes.

◦ Quimioterapia.

◦ Ketoconazol, corticoides, estrógenos.

◦ Radioterapia paliativa (metastasis), Bifosfonatos.

Valores Sáricos APE.

◦ Prostatectomía radical : desciende a cifras

indetectables (<0.02 ng/ml).

◦ Radioterapia Valores <0.5 ng/ml.

Cuando un paciente con cáncer

prostático tratado con criterio curativo

tiene APE detectable o no logra

descender al valor mas bajo, estamos

frente a una recidiva bioquímica.

Vinod. Urological Oncology. Springer-Vrelag2008

Sher. Enfermedades hiperplásicas y malignas de la próstata. en principios de medicina interna de Harrison , 16 edición. Mc Graw Hill 2005

Ministerio de salud. Guía clínica cáncer de próstata en personas de 15 años y más. Serie guías clínicas minsal nº 34, 1era edición. Santiago: Minsal, 2006