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Universidade estadual do Sudoeste da Bahia Projeto de Extensão

Farmacocinética Aplicada a Clínica

Jequié

2016

Parâmetros Farmacocinéticos

Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial

Doutor em Biotecnologia

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Introdução

• Processos farmacocinéticos – Tipos

• Absorção

• Distribuição

• Metabolismo (biotranformação)

• Excreção

– Determinam a rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo

– A dose padrão baseia-se em estudos clínicos em voluntários sadios

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• Exigência do FDA para uso de medicamentos em humanos: – Evidência de segurança

• Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar toxicidade

• Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar efeitos farmacológicos – Absorção – Distribuição – Metabolismo – Excreção

– Ensaios clínicos de fase 1, 2, 3 e pós comercialização (fase 4)

Introdução

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• Ensaios clínicos de fase 1 a 3.

– Fase 1: Avaliação do impacto do uso de medicamentos em voluntários sadios

• Determinar a segurança básica em humanos

• Informações farmacológicas

• Ensaios de duração curta (6 a 12 meses)

• Excluem crianças, mulheres em idade fértil e outros grupos de pacientes.

Introdução

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– Fase 2- Aplicação do uso de medicamentos em pequenas quantidades de pessoas (100 a 200 pacientes) que sofrem a condição indicada.

• Usado com cautela

• Fornecem dados de segurança

• Dar indícios de eficácia clínica do medicamento

Introdução

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• Ensaios clínicos de fase 1 a 3. – Fase 3- Usado em grande número de

pacientes portadores da doença ou da condição clínica indicada • São aleatórios, duplo-cegos, Placebos-

controlados;

• Podem incluir centenas a milhares de pessoas que apresentam a doença;

• Avalia a segurança e eficácia em um grande número de pessoas;

• Tem duração de 1 a 4 anos.

Introdução

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– Após conclusão dos estudos de fase 1 a 3 dos ensaios clínicos, segue a solicitação de aprovação pelo FDA.

• Submissão de uma Solicitação para Novo Medicamento (NDA)

• FDA decide se aprova, não aprova ou solicita mais detalhes para ele ser aprovado.

Todo processo de aprovação pode durar de 10 a 15 anos e podem custar de 200 milhões a 1,3 Bilhões de dólares

Introdução

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• Limitações do ensaio clínico – Mulheres em idade fértil e crianças são

excluídas do dos ensaios clínicos; – A Fase 3 é composta por milhares mas não

milhões de pessoas; • Alguns eventos adversos só ocorrem na proporção

de 1:1.000.000; • Uma vez liberados, podem ser usados para uso

off-label* • Efeito a longo prazo (10 a 30 anos), não são

estudados no nesses ensaios clínicos. • Necessidade de monitorar o uso em pessoas em

condições crônicas e/ou submetidas a polifarmácia.

* Indicação diferente da que foi estudada inicialmente

Introdução

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• Aprovado para comercialização, milhões de pessoas irão fazer uso do medicamento

• Identificação de interações/reações não observadas no estudo de fase 3: – Interações fármaco-fármaco; – Interações doenças-fármacos; – Eventos raros – Eficácia versus Efetividade

Processo pelo qual a segurança de um

medicamento é monitorado para identificar problemas potenciais com seu uso depois de

sua aprovação pela FDA

Introdução

9

• Ensaio clínico de fase 4 e estudos de pós comercialização – Ocorre depois da aprovação pelo FDA;

• Indicações de segurança e uso para outras indicações;

• Realizados pelos responsáveis pelo desenvolvimento do medicamento;

• Podem associar estudos de caso-controle ou de coorte

• Envio de relatórios anuais sobre o curso dos estudos pós-comercialização.

Introdução

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Supervisão de pós-comercialização

Introdução

11

Introdução

12

Introdução

13

Introdução

14

Introdução

• Equilíbrio Farmacocinético

– Relação da concentração plasmática de um fármaco com seu efeito farmacológico

– Equilíbrio dinâmico

• A concentração plasmática é um reflexo do quantitativo do que ocorre em todo organismo

– Medida indireta da concentração do fármaco no sítio de ação

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Introdução

Estudo das velocidades pelas quais as concentrações do fármaco e de seus

produtos de biotransformação se alteram nos líquidos biológicos, tecido e excretas,

bem como o estudo da resposta farmacológica a partir de modelos

matemáticos (WAGNER, 1975)

• Definição de Farmacocinética:

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• Definição de Farmacocinética:

Estudo e a caracterização, em função do tempo, dos processos ADME e suas relações com efeitos terapêuticos e

tóxicos no organismo (GIBALDI, 1991)

Introdução

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• Farmacocinética Clínica

– Aplicação da Farmacocinética no manejo terapêutico individual de um paciente;

– Une o conhecimento de farmacocinética com a farmacodinâmica, além dos preceitos matemáticos necessários para explicar com exatidão resposta farmacológica em organismos vivos;

Introdução

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Introdução

19

Introdução

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• Objetivos da farmacocinética – Desenvolver modelos e expressões

matemáticas que descrevam o destino dos fármacos no organismo;

– Determinar constantes de velocidade envolvidas nos processos cinéticos de transferência dos fármacos no organismo

– Quantificar parâmetros relacionados à quantidade de fármaco no organismo e aos espaços líquidos nos quais ele se distribui

– Efetuar predições e extrapolações com base nos modelos farmacocinéticos.

Introdução

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Processo Farmacocinético - Absorção

• Definição: – Transferência do fármaco do local da

administração para a circulação, normalmente sangue.

• Etapas: – Atravessar o TGI e alcançar os capilares

sanguíneos

– Passar pelo sistema hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica • Eliminação pré-sistêmica

• Efeito de primeira passagem

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Atenolol Furosemida

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• Absorção por via oral

– Relacionada à permeabilidade através da membrana do TGI

– Propriedades que limitam a absorção do fármaco:

• Tamanho molecular

• Lipofilicidade

• Carga ou grau de ionização


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• Nistatina


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• Dimeticona


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• Grau de ionização

– Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um complexo polar


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– Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um completo polar

Tetraciclina complexada com metal


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– Ionização dificulta a passagem através das membranas


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– Presença de ácido inativa o fármaco


X

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– A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas;

Ácido fraco: Molécula neutra capaz de dissociar reversivelmente em um ânion e um

próton


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– A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas;

Base fraca: Molécula neutra capaz de formar um cátion por combinação com um próton


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– Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando encontrada na forma não ionizada (neutra)


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A concentração da forma que permeia a membrana é determinada pelas concentrações

relativas das formas carregadas e não carregadas

Carregada: Solubilidade em água

Não carregada: Solubilidade em lipídeos

– pKa do fármaco:

• Quanto mais baixo o pKa mais ácido

• Quanto mais alto o pKa do fármaco mais básico


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• Equação de Henderson-Hasselbalch


pH = pKa pH – pKa = log (A-)/(HA) pKa – pKa = log (A-)/(HA) 0 = log (A-)/(HA) 100 = (A-)/(HA)

1 = (A-)/(HA) HA (50%) = A- (50%)

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– Captopril


pKa do captopril = 3,7 pH da saliva = 7,0

pH – pKa = Log (A-)/(HA) 7,0 – 3,7 = Log (A-)/(HA) 3,3 = Log (A-)/(HA) 103,3 = (A-)/(HA) 2000 = (A-)/(HA)

2.000 A- para cada 1 HA

0,05% = 0,0125mg

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• Fatores que influenciam na absorção – Solubilidade

– Área de Superfície

– Circulação local

– pH no local da absorção

– pKa do fármaco

– Concentração do fármaco

– Interação com alimento

– Forma farmacêutica


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• Biodisponibilidade

– Fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via.

– Dose intravenosa tem biodisponibilidade de 100%

– Via oral tem biodisponibilidade inferior a 100%

• Extensão incompleta de absorção

• Metabolismo de primeira passagem


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• Biodisponibilidade em medicamentos;

– Referência

– Genéricos

• Lei 9787/99

– Similares

• Biossimilares

• RDC 58/2014


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• Definição

– Transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e órgãos que compões o organismo.

• Seu conhecimento é fundamental para determinar a posologia durante a etapa final de ensaio clínico.

Processo Farmacocinético - Distribuição

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• Variáveis que interferem na distribuição:

– Fluxo sanguíneo

– Fluxo linfático

– Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas

– pH do meio

– Coeficiente de partição (óleo/água)


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• Ligação às proteínas plasmáticas


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• Fármacos de elevados LogP tendem a se acumular dos tecidos adiposos – Tiopental e fenobarbital ficam acumulados

nos tecidos adiposos • Paciente obeso fica sedado mais tempo

• Fatores que influenciam na distribuição: – Características físico-químicas do fármaco

• Solubilidade, tamanho molecular, grau de ionização, afinidade com proteínas plasmáticas

– Presença de outro fármaco

– Forma Farmacêutica • Via de administração


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• Distribuição nível de:

– Sistema Nervoso Central

• Meningite

– Globo ocular

• Conjuntivite

– Placenta

• Teratogenicidade

– Leite materno

• Pode causar danos ao lactente


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• Volume de distribuição (V):

– Relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a quantidade no plasma (C)

– Fármacos de alto volume de distribuição são mais lipossolúveis


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• Fármacos com alta taxa de distribuição no SNC possui diferentes efeitos adversos – Dexclorfeniramina

– Cetirizina

– Loratadina

• Estatinas com alto volume de distribuição são capazes de desenvolver Miotoxicidade – Causa rabdomiólise

– Pravastatina tem menos Vd das estatina.


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Metabolismo ou biotransformação pode ser caracterizado como a conversão do fármaco em outra entidade química, o metabólito ou produto de biotransformação, que ocorre no

organismos em várias etapas

Processo Farmacocinético - Metabolismo

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• Biotransformação ou metabolismo

– Aumento da hidrossolubilidade do fármaco para facilitar a eliminação

– Podem formar vários metabólitos

– A principal é a metabolização hepática

• Efeito de primeira passagem

• TGI, pulmão e rim podem metabolizar

– Podem ser classificadas como fase I e Fase II


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• Fígado: Principal órgão responsável por biotransformação

– Maior exposição a substâncias químicas em geral

– Susceptível a disfunção hepática

– Dano celular pode levar a falência do órgão.

– Apresentam diferentes respostas a danos agudos e crônicos


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• Localização estratégica: entre o TGI e o restante do organismo

– Facilita a manutenção da homeostase metabólica

Trato Gastrointestinal

Veia Porta

Circulação sistêmica


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• Fármacos indutores enzimáticos:

– Aumenta a expressão de enzimas

– Amenta o metabolismo de outros fármacos

– Diminui o tempo de meia vida

– Acelera a eliminação

– Diminui o efeito


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• Fármacos inibidores enzimáticos – Diminuem a expressão de enzimas

– Diminuem o metabolismo de outros fármacos

– Aumenta o tempo de meia vida

– Retarda a eliminação

– Aumenta o efeito

– Pode gerar toxicidade


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• Metabolismo de Fase II – Reações sintéticas intermediada por

enzimas citosolicas envolvendo conjugação ou síntese

– São mais rápidas que as reações de fase I

– Podem formar metabólitos tóxicos

– Podem ativas fármacos: • Minoxidil-sulfato

– Podem Potencializar ação de fármacos: • glicoronato -6-Morfina


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• Definição:

– Remoção irreversível do fármaco do organismo e ocorre principalmente pela via urinária

• Pode haver eliminação pelas fezes, bile, suor, pulmões, entre outras vias.

– Pode ocorrer por via não natural

• Hemodiálise

Processo Farmacocinético - Excreção

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Urina = (Filtração glomerular + Secreção tubular) - Reabsorção tubular 73

• Alcalinização da urina facilita a eliminação de ácidos fracos lipossolúveis

– Fenobarbital

– AAS


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• Meia Vida de Eliminação – Tempo necessário para mudar a

quantidade de fármaco no organismo em cerca de metade, durante a eliminação

– Indica o tempo necessário para obter 50% do estado de equilíbrio.

– Estados patológicos podem afetar a meia vida do fármaco • Volume de distribuição

• Taxa de eliminação


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• Acúmulo de fármaco X eliminação em infusão contínua


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• Acúmulo de fármaco – Se o intervalo de dosagem for menor que 4

meias vida, ocorrerá o acúmulo do fármaco.

– A concentração máxima após doses intermitentes no estado de equilíbrio serão iguais à concentração máxima após a primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação.


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• Atenolol: 50mg 2 vezes ao dia (meia vida de 6h)


Administração 1° Meia vida 2° Meia vida

6h

18h

6h

18h

6h

50mg 25mg 12,5

12,5 + 50mg = 62,5 31,25 15,62

65,62 32,81 16,40

66,4 33,20 16,60

66,6 33,30 16,65

Fração Remanescente = 1/ (1-1/4) = 4/3 = 1,33

50 x 1,33 = 66,66mg 78


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Perfil de concentração plasmática versus tempo

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Perfil de concentração plasmática versus tempo

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