farmacovigilancia dr. pedro m. politi equipo interdisciplinario de oncología prof. adjunto, ii...
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Farmacovigilancia
Dr. Pedro M. PolitiEquipo Interdisciplinario de Oncología
Prof. Adjunto, II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina,UBA
www.cancerteam.com.ar
Farmacovigilancia
" el conjunto de actividades que tiene por objeto identificar reacciones adversas
previamente desconocidas,
cuantificar sus riesgos,
tomar medidas reguladoras al respecto e
informar a los profesionales de la salud y
al público en general sobre estas cuestiones"
Laporte JR. Reacciones adversas a medicamentos y farmacovigilancia.
Med Clin 1988;92:536-538.
Número de pacientes expuestos a un fármaco
Fase I: 20-30 Toxicidad limitante
Fase II: 50-100 Perfil de toxicidad
Fase III: 800-5.000 Perfil de toxicidad comparativo
Post-aprobación: 2.000.000 unidades anuales en Arg.
Oportunidad de detectar reacciones adversas infrecuentes
en grupos especialmente vulnerables
por interacciones farmacológicas
por uso indebido
por diferentes condiciones de uso (“mundo real”)
Inhibidores de COX-2 riesgo cardiovascularFenfluramina-Dexfenfluramina daño valvular
hipertensión pulmonarFenilpropanolamina hemorragia cerebralTé de Ephedra muerte cardiovascular
Astemizol, terfenadina taquicardia ventricular
Eritropoyetina aplasia serie roja
Troglitazona, tolcapona falla hepática
Natalizumab, etanercept desmielinizaciónVigabatrin retinopatía
Cerivastatina rhabdomiolisis
Farmacovigilancia: casos resonantesFarmacovigilancia: casos resonantes
Farmacovigilancia" Esperar lo inesperado: Seguridad, farmacovigilancia y una mente
preparada” (Pasteur) *
Farmacovigilancia: “ciencia de observación”*
Mente inquisitiva
Capacitación
Procedimientos
Recursos
Decisión política
*Trontell A. NEJM 2004; 351:1385-1387
Farmacovigilancia
Factores sugestivos de posible reacción adversa*• Baja probabilidad espontánea en la patología• Ausencia de pródromos previos a la exposición a droga• Patrón de daño, consistente con lo conocido sobre la droga• Reexposición positiva• Abatimiento al suspender la exposición• Patrón tóxico de clase, o mecanístico o en fase preclínica
*Trontell A. NEJM 2004; 351:1385-1387
Farmacovigilancia
Típicamente, actividad ex post facto: algo pasó.
Sistema interconectado en tiempo real, neural, en red
Modelo: configuración del sistema nervioso
• Receptores, vía aferente
• Integración supra-segmentaria
• Vía eferente
Farmacovigilancia en Canadá• Servicio de análisis de drogas: 90.000 muestras/año*
• Informes públicos periódicos
• Informes: alertas, precauciones, retiros – en línea**
ej: hiperkalemia con espironolactona en ICC***
• Decisiones
* http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/substancontrol/analys-drugs-drogues/index_f.html
** http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/advisories-avis/index_f.html
*** Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551
Espironolactona: Hiperkalemia en Canadá• Recetas de espironolactona. Ontario, antes y después del ensayo RALES
• Internaciones por hiperkalemia
Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551
Espironolactona: Farmacovigilancia en Canadá
Internaciones por ICC
Tendencias prescriptivas
Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551
Farmacovigilancia en España
En base a Real Decreto
Dependiente de la Agencia Española del Medicamento
Sistemas regionales: Navarra, Cantabria, Cataluña
Vinculación con la OMS
Mecanismo de notificación: “tarjeta amarilla”
Formulario en línea
Boletín periódico, publicado en Internet
Farmacovigilancia en CataluñaDocumento Buenas Prácticas – junio 2002
responsabilidades, procedimientos
auditoría
ensayos clínicos
post-aprobación
Instituto Catalán de Farmacología www.icf.uab.es
Boletín Amarillo
Independiente
Científicamente riguroso
Superó un juicio de MSD por reporte fraude coxibs
Farmacovigilancia en Estados Unidos• Sistema nacional de reporte y evaluación (MedWatch)• Mecanismo simple de reporte: una carilla• No restringido a médicos o farmacéuticos• Casilleros identifican reacciones serias• Boletines electrónicos, página web• Cartas “Dear Doctor” – opción• Recuadro destacado en prospecto – “black box”
• Retiros del mercado
• Multa de U$S 500 millones por un aerosol de salbutamol que salió al
mercado sin el principio activo
Farmacovigilancia en Estados Unidos• Numerosas drogas retiradas en los primeros dos años post-aprobación: “demasiado
rápido?”(1).
• Qué aqueja a la FDA? (2). Arancelamiento. Liderazgo. Políticas1: Keinke JD, Gottlieb S. BMJ 1998;317:899
2: Okie S. NEJM 352:1063-6
Farmacovigilancia en Estados Unidos• Numerosas drogas fueron retiradas en los primeros años post-aprobación:
“¿demasiado rápido?”(1): alosetron, troglitazona, mifefbradil, terfenadina, astemizol, felbamato*, natalizumab…
• Mecanismo de toma de decisiones percibido como poco transparente: “erosión fatal de la integridad”(2).
• Sistema visto como “en crisis”(3), “contrapuesto al de aprobación de drogas”, sin suficiente independencia.
• Proyecto en el Senado (no aprobado): creación de una Oficina de Seguridad de Drogas, separada de la FDA.
1: Keinke JD, Gottlieb S. BMJ 1998;317:899
2: Horton R. Lancet 2001; 357:1544-5. 3. Okie S. NEJM 352:1063-6
Ensayos clínicos: fraude
Ensayo CLASS*
Celecoxib 800 mg/d
Diclofenac 150
Ibuprofeno 2400
en OA y/o AR
N= 7968
*Silverstein FE et al. JAMA 2000; 284: 1247-55
Juni PJ et al. BMJ 2002; 324: 1288-9
Posibilidad de “switch maníaco”Posibilidad de “switch maníaco”
Teóricamente posible con cualquier antidepresivoTeóricamente posible con cualquier antidepresivo
Agitación, inestabilidadAgitación, inestabilidad
Incremento en pensamientos y conductas suicidasIncremento en pensamientos y conductas suicidas
Necesidad de seguimiento “de cerca” y apoyoNecesidad de seguimiento “de cerca” y apoyo
Antidepresivos y riesgo de suicidioAntidepresivos y riesgo de suicidio
• Riesgo en adolescentes: especialmente con IRSS. Riesgo en adolescentes: especialmente con IRSS.
• Prescripciones de IRSS en adolescentes (USA): Prescripciones de IRSS en adolescentes (USA): 1992: 50.000/año1992: 50.000/año 2000: 2.000.000/año2000: 2.000.000/año
• Definido con Paroxetina en 2003, en adolescentes y niñosDefinido con Paroxetina en 2003, en adolescentes y niños
• Ocultado por laboratoriosOcultado por laboratorios
Antidepresivos y riesgo de suicidioAntidepresivos y riesgo de suicidio
FDA “FDA “encomendó un estudio a la Univ de Columbiaencomendó un estudio a la Univ de Columbia” - por ” - por meses. meses. Alerta (tardío): Comité de Seguridad en Sept 2004Alerta (tardío): Comité de Seguridad en Sept 2004
FDA consumer magazine, ene-feb 2005FDA consumer magazine, ene-feb 2005
FDA revisó ensayos con 9 drogas, sobre 4.000 pacientes, FDA revisó ensayos con 9 drogas, sobre 4.000 pacientes, contra placebo: aumento en pensamiento y conducta suicida. contra placebo: aumento en pensamiento y conducta suicida. Pero ningún suicidio.Pero ningún suicidio. Estimación de riesgo: 4 % (vs 2% con placebo).Estimación de riesgo: 4 % (vs 2% con placebo).
Una corte federal en NY condenó a Glaxo a pagar 2.5 M por Una corte federal en NY condenó a Glaxo a pagar 2.5 M por ocultar info sobre riesgo de suicidioocultar info sobre riesgo de suicidio
Antidepresivos y riesgo de suicidioAntidepresivos y riesgo de suicidio
Meta-análisis de datos de seguridad, mayo 2006Meta-análisis de datos de seguridad, mayo 2006Ensayos aleatorizados de paroxetina (8958) vs placebo (5953)Ensayos aleatorizados de paroxetina (8958) vs placebo (5953)Pacientes adultos y adultos jóvenesPacientes adultos y adultos jóvenes
Patologías: Depresión mayor, pánico, ansiedad, TOC, etcPatologías: Depresión mayor, pánico, ansiedad, TOC, etcMayor riesgo de tentativa suicida con paroxetinaMayor riesgo de tentativa suicida con paroxetina
ParoxetinaParoxetina PlaceboPlaceboGrupoGrupo Tentativas/N %Tentativas/N % Tentativas/N %Tentativas/N %18-24 años18-24 años 17 / 776 17 / 776 2.192.19 5/ 542 5/ 542 0.92 0.92
DepresiónDepresión 11/ 345511/ 3455 0.320.32 1/ 19781/ 1978 0.05* 0.05*todas edades todas edades
Antidepresivos y riesgo de suicidio: Alerta de FDAAntidepresivos y riesgo de suicidio: Alerta de FDA
• Análisis de las medidas tomadas por la FDA:
• Recuadro (“black box warning”) en los prospectos
• Carta a todos los médicos
• Instructivo para los pacientes : “Med Guide”
• Restricción del contenido de los envases
Antidepresivos y riesgo de suicidioAntidepresivos y riesgo de suicidio
“Sistema” de medicamentos argentino
Ley 16.463 / 64 marco regulatorio
Decreto 150/ 92 nuevo marco regulatorio
Decreto 1480/92 agencia regulatoria
Mecanismo: “lo que es bueno para el Primer Mundo es bueno para los argentinos”
“La casa… ¿se reserva el derecho de admisión y permanencia?
Argentina: Ventas de medicamentos en farmacias*(ante cualquier duda...)
1992 1995 2001 2002 2003 2004
Totales , pesos 1.950 3.600 3.652 3.856 5.245 6.225
Bajo receta, pesos 3.321 3.367 3.551 4.778 5.600
Venta libre, pesos 279 285 305 466 624
Totales, unidades 417 347 227 345 387
Bajo receta, unidades 348 297 232 277 298
Venta libre, unidades 59 50 45 69 89
* Valores monetarios en millones pesos - sin incluir IVA.
Unidades (envases) en millones. Excluye licitaciones y compras directas. Fuente:IMS
Farmacovigilancia en la Argentina
Sistema Nacional iniciado en 1993. Resol 706/93.
“ herramienta indispensable para el control y fiscalización de medicamentos”
“permite la detección temprana de los efectos adversos y/o inesperados de los medicamentos en la etapa de uso extendido”
“también facilita la percepción de fallas de respuesta terapéutica
por deficiencias de calidad".
Farmacovigilancia en la Argentina
Notificadores
“Efectores” periféricos (“receptores”)
Instituciones asociadas. Sin indicación de performance
Mecanismos separados: drogas y vacunas
Tarjeta amarilla y formulario en línea, o via fax
Procesamiento del formulario en el sitio efector
Reuniones?
Boletín online? Agosto 2006 – único. Tres en 2005.
Comunicaciones a la comunidad – en Boletín ANMAT, esporádicas.
Mínimo espacio en sitio web de ANMAT
Farmacovigilancia en la Argentina
Por Disp 3870/99 y 2438/00, la industria farmacéutica se incorpora al SNFVG.
Debe notificar las reacciones adversas graves o inesperadas de sus productos en un plazo de 10 días.
Las que no son graves e inesperadas deben comunicarse periódicamente.
A.N.M.A.T.A.N.M.A.T.
SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIASISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
Patricio Szajnowicz SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIASISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
Patricio Szajnowicz
EFECTOR PERIFÉRICO
I.N.A.M.E.I.N.A.M.E.
EFECTOR PERIFÉRICO
II° CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA U.B.A.
NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR
Farmacovigilancia en la Argentina. Problemas
Caso de las muertes por hierro inyectable
adulteración presunta?
Fármacos teratogénicos: sólo talidomida?
Retraso en el retiro de terfenadina y astemizol.
Generación de una cultura de reporte. Temores.
Estrategias comunicacionales. Respuestas.
Farmacovigilancia en la Argentina.
Instituciones frágiles
Marco regulatorio subóptimo, post hoc
“A imagen y semejanza de la FDA”…
Recambio de autoridades – expectativas
Necesidad de apoyo para logros, y de logros para apoyo
Concepto del “canario en la mina”
Farmacovigilancia en la Argentina. Elementos de diagnóstico neurocognitivo
Síntomas dominantes
Mini-mental:
Orientación
Registro
Atención y cálculo
Memoria
Lenguaje
Tono y postura
Motricidad fina
Neuroimágenes
Estudios funcionales
Farmacovigilancia en la práctica clínica
Actividad vocacional – como “cuidar lo de todos”
EEUU: recomendada, no requerida
Gran Bretaña: activamente solicitada
Japón: recordatorios por 6 meses
Farmacovigilancia en la práctica clínica
Actitud abierta y perceptiva
Fijar criterios:
Criterio de relevancia eventos serios
Criterio de alerta poblaciones vulnerables
Criterio de incertidumbre nuevas drogas
Tiempo, registro, burocracia vs mejor práctica
Comienzos no-presuntuosos ¿puedo verlo?
Deseable: interacción con colegas
Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendienteLey básica de Salud 153: (Dto reglam 208/01)
“garantizar el derecho a la salud integral” (art 1)
“alcanzan a todas las personas sin excepción, sean residentes o no residentes de la Ciudad” (art 2)
“La fiscalización y control por la autoridad de aplicación de todas las actividades que inciden en la salud humana” (art 3, inc l )
“La autoridad de aplicación de la presente ley es el nivel jerárquico superior del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires en materia de salud “ (art 8)
Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente
Ley básica de Salud 153 - art 12. La autoridad de aplicación conduce,
controla y regula el sistema de salud. Son sus funciones: k. La regulación y control de la tecnología sanitaria;
l. La regulación y control de la producción, comercialización y consumo de productos alimenticios, suplementos dietarios, medicamentos, insumos médico-quirúrgicos y de curación, materiales odontológicos, materiales de uso veterinario y zooterápicos, productos de higiene y cosméticos;
m. La regulación y control de la publicidad de medicamentos y de suplementos dietarios y de todos los artículos relacionados con la salud
Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente
Ley básica de Salud 153 - • Artículo 41º.- Regulación y fiscalización.(…) La autoridad de
aplicación ejerce la regulación y fiscalización de los subsectores de la seguridad social y privado, (…) de lo atinente a medicamentos, alimentos, tecnología sanitaria, salud ambiental y todo otro aspecto que incida sobre la salud.
• Art 48. La presente ley se complementa con legislación específica…(sobre)
Inc e: Medicamentos y tecnología sanitaria; que garantice la calidad, eficacia, seguridad y acceso del medicamento, la promoción del suministro gratuito de medicamentos básicos a los pacientes sin cobertura, y el uso de genéricos
Farmacovigilancia en la Argentina. Perspectivas
Constante influjo de nuevos fármacos
Posición vulnerable debido a mecanismo de aprobación según Dto 150/92: “efecto sumidero”
Imperiosa necesidad de decisiones políticas
Preocupación de potenciales notificadores
Asimetrías
Integración suprasegmentaria y vía eferente
La participación es crítica para cambiar el status quo
Mecanismos formativos
Estructura, presupuesto acorde, herramientas