Farmacovigilancia de los medicamentos biotecnolgicosMariano Madurga Sanz(mmadurga@aemps.es) ( d @ ) Jefe del rea de Coordinacin del SEFV-H Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia

1

Farmacovigilancia Es una actividad de salud pblica destinada a la deteccin, evaluacin, cuantificacin y prevencin de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos (OMS). Objetivo principal: proteger la Salud Pblica2

Farmacovigilancia: objetivo principal bj i i i l Objetivo ppal. de FV: Detectar las RA (tipo B) graves e infrecuentes ( / . nfr cu nt s (> Nota 2002/01 AGEMED3

Medicamentos Biotecnolgicos (MB) en la UE: g ( )Registro Centralizado en la UE (Reglamento 726/2004)La experiencia adquirida desde la adopcin de la Directiva 87/22/CEE del Consejo, de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercializacin de medicamentos de alta tecnologa, en particular los obtenidos por biotecnologa (1) ha mostrado que es necesario instaurar un procedimiento comunitario centralizado de autorizacin obligatorio para los medicamentos de alta tecnologa, y, en particular, para los derivados de la biotecnologa, con el fin de mantener el alto nivel de evaluacin cientfica de estos medicamentos en la Comunidad y preservar por consiguiente la confianza de los pacientes y los profesionales mdicos en di h evaluacin. E t es especialmente i di dicha l i Esto i l t importante en el t t l contexto de la aparicin de nuevas terapias, como la terapia gnica y terapias celulares asociadas, o la terapia somtica xenognica. Este enfoque debe mantenerse, mantenerse especialmente con el fin de garantizar el buen funcionamiento del mercado interior en el sector farmacutico.

4

Medicamentos Biotecnolgicos (MB) en la UE:

Registro Centralizado en la UE (Reglamento 726/2004) CentralizadoMEDICAMENTOS QUE DEBEN SER OBJETO DE UNA AUTORIZACIN Q COMUNITARIA

1. 1 Medicamentos de uso humano desarrollados por medio de so h mano uno de los siguientes procesos biotecnolgicos: tcnica del ADN recombinante recombinante. expresin controlada de codificacin de genes para las protenas biolgicamente activas en procariotas y eucariotas, incluidas las clulas de mamfero transformadas. mtodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal. 2. 2 Nuevas sustancias activas activas. 3. Medicamentos hurfanos.5

Medicamentos Biotecnolgicos (MB) en la UE: UEMedicamentos Especiales (segn Ley 29/2006 ):Factores de coagulacin (FIX Factores Citocinas (interleucinas, interferones, factores de crecimiento, factores estimuladores d colonias i i f i l d de l i granulocitos filgastrim, pegfilgastrim-) Somatropina (hormona de crecimiento) Agentes estimulantes de eritropoyesis (epoetina alfa, beta, gamma, delta, theta, zeta, darbepoetina)

6

Medicamentos Biotecnolgicos (MB) en la UE:Algunos MB son anticuerpos monoclonales (p.ej. anti TNF-alfa):Q (parte ratn + p parte humana): infliximab ( ) f (Remicade) ) Quimricos (p Humanizados: CDP571 Humanos: adalimumab Humanos:

7

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos: QumicosProceso de fabricacin con tecnologa del ADNrecombinante ( DNA) con l bi t (r-DNA) lneas celulares di ti t l l distintas (humanas, animales, microrganismos) . Molculas ms grandes, que contienen protenas o pptidos, pptidos con configuraciones estructurales tridimensionales complejas, con modificaciones translacionales (glicosilacin), difciles de caracterizar.Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

8

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:Procesos de produccin y purificacin complejos, susceptibles de cambios en el perfil de seguridad del p p f g biolgico final (p.ej., en Eprex (epoetina alfa) se sustituy l Albmina h i la Alb i humana por polisorbato 80 y li b glicina >>> + anti-cuerpos>> eritroblastopenia (aplasia pura de clulas rojas). Solucin: recubrimiento con tefln del mbolo de las jeringas precargadas >>>> Nota informativa AEMPS 2001/13, 21 nov 2001 >>>>Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

9

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:

10

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos: g QCambios en formulacin galnica final , p.ej. Avonex Cambios liofilizado (interferon) se incorporaron nuevas presentaciones con jeringas precargadas, con mbolos de ltex con Tungsteno (W) >>> ms agregados que en las g g g q especificaciones permitidas>> + inmunognicos (angioedema en FT). Solucin: se pali, en parte, cambiando W por Pt Pt.

11

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos: g QDatos pre clnicos con valor predictivo bajo al ser pre-clnicos bajo, especfica de las diferentes especies, i.e. efectos adversos graves en voluntarios con TGN1412 (anticuerpo monoclonal agonista de CD28) >> fallo multiorgnico multiorgnico. Inmunogenicidad: ocasiona no solo efectos irrelevantes, sino efectos de inefectividad (prdida de eficacia), incluso efectos de autoinmunidad a m f ), f m molculas endgenas.12

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:4.4 IMMUNOGENICITY Para la mayora de protenas y pptidos, muchos pacientes desarrollan anticuerpos antifrmaco clnicamente relevantes antifrmaco, relevantes. La respuesta inmune frente a las protenas teraputicas difiere entre MB, ya que el potencial inmunognico depende de muchos factores: -naturaleza de la sustancia activa, -impurezas relacionadas con el proceso y con producto, -excipientes y estabilidad del MB, -va de administracin posologa y va administracin, posologa, -poblacin de pacientes a la que va dirigido.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 London 22 February 2006 (www ema europa eu) 2006. (www.ema.europa.eu)13

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:4.4 4 4 IMMUNOGENICITY Los factores relacionados con el paciente pueden tener: p p -base gentica (e.g. falta de tolerancia a la protena endgena normal) o -base adquirida ( b d i id (e.g. i inmunosupresin d bid a l i debida la enfermedad o a medicacin concomitante). Existe una gran variabilidad inter-individual en la respuesta en trminos de diferentes clases de anticuerpos, afinidades p y especificidades. Por lo tanto, se debe reunir suficiente nmero de pacientes para caracterizar la variabilidad en la respuesta d anticuerpos. t de tiGuideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)14

Diferencias: Proceso de fabricacin con tecnologa del ADNrecombinante (r-DNA). Molculas ms grandes, protenas o pptidos, con configuraciones estructurales tridimensionales f l d l complejas. P Procesos de produccin y purificacin complejos. d d f l Cambios en formulacin galnica final. Datos pre-clnicos con valor predictivo bajo.

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:

Inmunogenicidad Inmunogenicidad.

15

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:

Biological medicinal products are usually B l l d l d ll more difficult to characterise than chemically derived medicinal products. ..Thus, the safety/efficacy profile of y yp these products is highly dependent on the robustness and the monitoring of quality g q y aspects.Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

16

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos: Qumicos

RAM R M tipo A:

relacionadas con mecanismo de accin!!!!!, menos graves ???? predecibles??? Ejemplos: i.e. TB miliar en pacientes de AR con infliximab (antiB monoclonal FNT-alfa).

17

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:RAM tipo A:

Nota Informativa, 21 dic 2000

18

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:RAM tipo A:

Nota Informativa, Informativa 2002/01, de 4 febrero 2002

19

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:RAM tipo B: NO relacionadas con mecanismo de accin??? graves impredecibles Ejemplos: casos de desmielinizacin asociados a etanercept (Enbrel) anticuerpo monoclonal en AR ), AR. casos de Leucoencefalopata Multifocal Progresiva asociados a natalizumab (Tysabri), en Esclerosis ( y mltiple.

20

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:RAM tipo B:

Nota N t informativa 2008/15: Natalizumab l (en EM) y LMP

21

Medicamentos Biotecnolgicos vs Qumicos:RAM tipo B:

Nota 2008/10: Epoetinas, E ti nuevas recomendaciones

22

Medicamentos Biotecnolgicos y Biosimilares: Biosimilares:Se debe reconocer que por definicin los biosimilares no son genricos, por lo que se pueden esperar pequeas diferencias entre biosimilares de diferentes f f m f fabricantes o en comparacin con los medicamentos de referencia (originarios), que no ser evidente hasta que se rena una mayor experiencia de uso. d Por lo tanto para asegurar una adecuada Farmacovigilancia tanto, se debe identificar el medicamento administrado al paciente de manera unvoca (nombre y presentacin). ( p )Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu) 00523

Medicamentos Biotecnolgicos y Biosimilares: Biosimilares:4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS Aun cuando la eficacia se demuestre comparable, el biosimilar puede mostrar diferencias en el perfil de seguridad en trminos de: -naturaleza -gravedad -incidencia de reacciones adversas incidencia Los datos de seguridad pre-autorizacin se deben obtener en un nmero suficiente de pacientes para establecer los perfiles de seguridad del m medicamento test y el de referencia. Se deben comparar con precisin: el TIPO, m f . mp p , la SEVERIDAD y la FRECUENCIA de las RAM entre el biosimilar y los MB de referencia. Los datos pre-autorizacin suelen ser insuficientes para identificar todas las diferencias potenciales. Por lo tanto, debe monitorizarse p permanentemente la seguridad clnica de los biosimilares durante la fase postautorizacin, incluyendo una evaluacin continua de la relacin beneficio-riesgo.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006.

24

Medicamentos Biotecnolgicos y Biosimilares: Biosimilares:4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS El solicitante debe proporcionar una especificacin del riesgo en el dossier de registro del MB. Esta informacin del Plan de Gestin de Riesgos (RMP), incluye: g f m g ( ), y -Posibles problemas de seguridad relacionados con la tolerabilidad del MB que puede resultar del proceso de fabricacin diferente del MB originario de referencia. -Programa de Gestin de riesgos/Plan de Farmacovigilancia de acuerdo con la legislacin de la UE y las directrices de FV: -riesgos identificados durante el desarrollo del producto -riesgo potenciales -procedimientos de minimizacin de riesgos y de trazabilidad. Cualquier aspecto especfico para vigilar la seguridad del MB de referencia o a la l l clase de MB se d b tener en cuenta en el RMP. d MB, debe l RMPGuideline G id li on similar bi l i l medicinal products containing bi i il biological di i l d i i biotechnology-derived h l d i d proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006.

25

Biosimilares en la EMA:The safety of all medicines including biosimilar medicines, is medicines, medicines also monitored after authorisation. Each company marketing a new medicinal product is required to set up a system to monitor the safety of the products that it markets, including any immunological responses to the administration of biological products The regulatory products. authorities may also perform an inspection of this system. If there are specific precautions to be considered when taking the reference medicine, the biosimilar medicine will require in general the same safeguards.EMEA, 22 June 2007, Doc. Ref. EMEA/74562/2006 (disponible en internet: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pcwp/7456206en.pdf)

Is the safety of biosimilar medicines monitored?

26

Biosimilares en Bi i il la EMA: planes p de gestin de riesgos

27

Biosimilares en la AEMPS: AEMPSEn la actualidad existen varios biosimilares autorizados por la AEMPS, una vez aprobados por el Comit de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la EMA: -Epoetina alfa (Binocrit) y epoetina zeta/dseta (Retacrit) que son biosimilares del Eprex (epoetina alfa); -Somatropina (Omnitrope) hormona de crecimiento, cuyo medicamento de referencia es Genotropin (somatropina). ( t i )

28

Biosimilares en la AEMPS: AEMPSAspectos de la Prescripcin de biosimilares en relacin a su seguridad:-Todos los MB biosimilares son de Prescripcin mdica: Binocrit( Bi it (epoetina alfa), R t ti lf ) Retacrit ( it (epoetina zeta), O it ti t ) Omnitrope (somatropina). -Siempre se debe prescribir por nombre completo (marca comercial) para evitar la sustitucin automtica de un biosimilar en el momento de la dispensacin. Se anotar el Lote administrado, evitando la sustitucin inadvertida que puede daar al paciente y asegurando la q p p g trazabilidad del MB que pueda ocasionar una RAM (ver FT en IGIV, AEE,..). -Los MB de referencia y los biosimilares que tengan la misma DCI/DOE Los no se debe suponer que sean idnticos por todas las razones ya expuestas.29

No substitucin automtica en Espaa1Artculo nico. Medicamentos no sustituibles.1. 1 De acuerdo con lo dispuesto en el artculo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 86 4 29/2006 de julio, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, no podrn sustituirse en el acto de dispensacin sin la autorizacin expresa del mdico prescriptor los siguientes medicamentos: p p p g a) Los medicamentos biolgicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnolgicos). g b) ...........

nm. 239, de 5 octubre).

(1) Orden SCO/2874/2007, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepcin a la posible sustitucin por el farmacutico con arreglo al artculo 86 4 de la Ley 86.4 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE

30

Biotecnolgicos en el SEFV-H: SEFV-HAspectos de inters en la Notificacin de sospechas de RAM para Biotecnolgicos (incluidos Biosimilares):Se debe identificar completamente el MB por: -el nombre del medicamento, presentacin y -el lote administrado, en lugar de notificar solo sustancia activa. g Por ejemplo, si la sospecha de RAM es con Eprex 4000 UI/0,4ml, solucin inyectable en 6 jeringas precargadas, no se debe notificar como epoetina alfa, sino con la expresin exacta de la presentacin administrada.31

Biosimilares en el SEFV-H: SEFVAspectos de inters en la Notificacin de sospechas de p p RAM para Biosimilares:Se deben notificar TODAS las sospechas de RAM asociadas a los biosimilares (RD 1344/2007).

Tringulo amarillo ( T i l ill

Los biosimilares requieren, en tanto como nuevo medicamento, segn RD 1344/2007 incorporar en el material promocional (ver Instrucciones en: p p ( biosimilares en lista de Black Triangle ( m g ). MENSAJE: todas las E JE sospechas de RAM relacionadas con Biosimilares, deben notificarse como medicamentos nuevos, durante los 5 primeros aos desde la autorizacin.http://www.agemed.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/instruc_trianguloAm arillo_07-10-08.pdf) . De forma similar, la MHRA britnica incluye los

) para Biosimilares: Bi i il

32

Referencias:

Declerk PJ. Biotherapeutics in the Era of Biosimilares. What Really Matters is Patient Safety. Drug Safety 2007; 30 (12): 1087-92 O d SCO/2874/2007 d 28 septiembre, por l que se Orden SCO/2874/2007, de i b la establecen los medicamentos que constituyen excepcin a la posible sustitucin por el farmacutico con arreglo al artculo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE nm. 239, de 5 octubre) Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/437/04 Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived biotechnology derived proteins as active substance: non clinical non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu) Dru Safety Update Feb 2008; 1 (7): 8 (www mhra ov uk) Drug (www.mhra.gov.uk) Giezen TJ et al. JAMA 2008; 300 (16): 1887-96

33

Referencias: Referencias

Web Web:www.inesme.com/pdf/informeenero09.pdf34

!Muchas gracias!

AEMPS: www.aemps.gob.esmmadurga@aemps.es35