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FARMACOLOGIA GENERAL 2do Año APM - CES

UNIDAD 1

Título: ¿Qué es un fármaco? Introducción. Principios generales. Definiciones: Farmacología. Fármaco. Principio activo. Medicamento. Forma farmacéutica. Excipiente. Especialidad farmacéutica. Prospecto. Objetivos. Divisiones. Farmacognosia. Farmacotecnia. Toxicología. Farmacología terapéutica. Farmacología clínica. Vademécum y formularios terapéuticos. Desarrollo de los medicamentos. RAM. Farmacovigilancia. Distintas formas farmacéuticas

FARMACOLOGÍA es la ciencia que se dedica al estudio de los fármacos. Etiológica/ deriva de:

Pharmakon = fármaco o veneno. Logos = tratado o estudio. FARMACOLOGÍA: Es la rama de las ciencias médicas que demuestra científicamente que una sustancia tiene actividad farmacológica y que posee efectos indeseables aceptables para el hombre y estudia las acciones y propiedades de las drogas o Fármacos en los organismos vivos. Definición: Ciencia biológica que estudia las propiedades y acción de los fármacos en los organismos. Tambien como el estudio de los fármacos y sus interacciones en los organismos vivos. ¿Qué se estudia en Farmacología entonces? Aplicación de conocimientos farmacológicos para diagnóstico de enfermedades utilización en pruebas funcionales prevención de enfermedades tratamiento radical de enfermedades alivio sintomático Concepto amplio: Farmacología estudia el: origen y obtención propiedades químicas y fisicoquímicas elaboración, conservación, dispensación aplicación en pacientes mecanismo de acción efectos beneficiosos o perjudiciales El objeto de estudio es el M. Según el enfoque se divide en disciplinas que se derivan en diferentes objetivos y técnicas de estudios. FÁRMACO: (inglés DRUG) Se define como toda sustancia química capaz de interaccionar con un organismo vivo. Esta definición no prejuzga si el fármaco es útil o no para el tratamiento de las enfermedades ni tampoco nos aclara su naturaleza. Además debemos recordar que muchos fármacos no tienen efectos terapéuticos sobre las enfermedades, aunque si son capaces de provocar acciones y efectos farmacológicos. Aquellos fármacos que tienen efectos terapéuticos se les denominan à sustancias medicinales (medicinal products) o principios activos. SUSTANCIAS MEDICINALES O PRINCIPIOS ACTIVOS se define a la materia de cualquier origen capaz de producir cambios en los procesos fisiológicos o bioquímicos de los seres vivos. Se trata, por tanto, de las sustancias químicas o biológicas a las que se les atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. PLACEBO El efecto placebo (del latín "placare", satisfacer) es el nombre dado a los efectos terapéuticos (mejoría o curación de los síntomas de un paciente) derivados del uso de una sustancia inerte para el organismo o cuya acción no tiene efecto sobre la enfermedad estudiada. Sin embargo, el placebo puede no ser un fármaco, considerándose como placebo cualquier procedimiento que alivie los síntomas del paciente sin tener una acción directa sobre el proceso que causa la enfermedad. Cualquier sustancia química administrada a un paciente y que no posee acción farmacológica específica (inerte) sobre su enfermedad. Interviene el Factor psicológico. Efecto Placebo: Es aquel que se obtiene en un paciente sobre una base puramente psicológica luego de la administración de un placebo. Cuando esta justificado usar un Placebo - Cuando NO existe un tratamiento en la enfermedad - Cuando es tórpida la evolución de la enfermedad - Cuando se están administrando 2 medicamentos - Cuando se están estudiando interacciones - Cuando se comparan 2 formas diferentes: Vía Oral y Vía Parenteral Hay gran variabilidad en la presentación de este efecto y la aparición del mismo esta determinada por factores del individuo, de la sustancia (incluida su forma de administración) y del medio en el que se realiza el tratamiento, sin embargo la cuantificación de este fenómeno es muy útil en determinar la utilidad y seguridad de fármacos y otras sustancias en la terapéutica. Efecto nocebo se llama efecto nocebo al empeoramiento de los síntomas o signos de una enfermedad por la expectativa, consciente o no, de efectos negativos de una medida terapéutica. Se puede decir que es lo contrario del efecto placebo, o mejor, que es el aspecto negativo del efecto placebo. Es un concepto relevante en los campos específicos de la farmacología, la nosología y la etiología. DROGA: preparados en que los fármacos se encuentran en su estado natural, en general en forma de extractos de plantas. Cuando administramos un medicamento éste se debe de presentar en una forma adecuada para su administración, a estas formas las denominamos forma galénicas o farmacéuticas. Fármaco Las usamos indistinta/ para designar las sustancias Principio activo que va a ser administradas a personas o animales Medicamento con finalidad terapéutica.

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MEDICAMENTO: - Preparación farmacéutica que incorpora los principios activos del medicamento, junto a excipientes, correctores, preservantes o estabilizadores, en diferentes formas farmacéuticas (comprimidos, jarabes, inyectables, etc.), para posibilitar su administración. Hay medicamentos con 1 solo principio activo o fármaco (monofármacos) y otros que contienen 2 o más principios activos en una sola forma farmacéutica (Combinaciones a dosis fijas).

- Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a la utilización en personas o animales que se presenta dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar a funciones orgánicas o del SNC. Por lo tanto el medicamento es el principio activo, es decir, el fármaco elaborado para su uso.

- Medicamento: sustancia capaz de provocar en un organismo modificaciones funcionales mediante una acción química o física ¿En qué consiste esa modificación?: Favorable: Efecto terapéutico Desfavorable: Toxicidad ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS.

1. Origen natural: proceden del: § Reino animal. § Reino vegetal. § Reino mineral.

Reino vegetal: (hojas, semillas, hongos, frutos, etc.). por ej. el opio, de donde se extrae la morfina; la digitalis, de donde se extre la digoxina; el te de donde se extrae la teofilina; el sauce, de donde se extrae la aspirina o algunos tipos de hongos con los que se elaboran antibioticos Las plantas nos suministran una gran variedad de medicamentos (citostáticos). Estas sustancias son extractos o destilados de plantas. Se obtienen mediante técnicas de extracción, se obtienen principios activos de gran interés y actividad farmacológica. Ej: digitalis à digitalina cristalizada à digoxina à tónico cardíaco.

Reino animal: Sueros antitetánicos, antirrábicos, extracto de hígado, derivados de sangre (plasma), etc. Se destacan los aceites de animales, como el aceite de higado de bacalao y los sueros animales.

Reino mineral: Bicarbonato sódico, óxido de Mg o sales de aluminio, sirven para corregir la acidez gástrica o el talco para aliviar el prurito.

2. Origen sintético. Origen semisintético (productos naturales que se han modificado su estructura mediante síntesis orgánica).

*Sintéticos: son los más habituales, la mayor parte de los principios activos que se emplean en la elaboración de las especialidades farmacéuticas. Ej: cortisona (corticoide), benzodiacepina (diacepan).

*Semisintéticos: se obtienen sobre el principio de origen natural, modificando la estructura química. Ej: ampicilina.

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Principios activos obtenidos mediante biotecnología. Es un conjunto de técnicas industriales que basan la producción en la actividad de los microorganismos. Pueden considerarse, ciencia que proviene de la mino industrial, admite la incorporación de ingeniería genética de microorganismos con propiedades de interés industrial. Ej: vacunas (hepatitis B), insulinas. Medios de Diagnostico. Estos principios cada vez tienen más interés, pero son muy caros. TIPOS DE MEDICAMENTOS O CATEGORÍAS. Especialidad farmacéutica: Se trata de un medicamento de composición e información definida de forma farmacéutica y dosificación concreta preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su disposición al público, denominación, envase y etiquetado informa, al cual la administración del Estado otorga autorización sanitaria e inscribe en el registro de especialidades farmacéuticas. Especialidades farmacéuticas genéricas: (EFG). Es la especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cuantitativa y cualitativa en una sustancia medicinal, otra especialidad de referencia cuyo perfil de eficacia este suficientemente establecido por su confirmado uso clínico. Ej: diclofenac = Voltaren®. No lo puede fabricar cualquiera, debe mostrar equivalencia terapéutica con la especialidad (estudios de bioequivalencia). Preparado (o fórmula) oficial: Es el medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, se dispensa en farmacias o en el servicio de farmacia, además debe estar descrito en el formulario nacional Fórmula magistral (FM): La fórmula magistral es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa (médico). Se dispensa en farmacia. Fórmula magistral tipificada: Recogida en el formulario nacional, es de uso y utilidad muy frecuente. Producto en fase de investigación clínica: Es aquel que se destina únicamente a ser utilizado por expertos cualificados x su formación científica y experiencia para la investigación en personas o animales, aseguran la eficacia y seguridad de ese medicamento. Éstos tienen un tratamiento legal de medicamentos. ¿COMO ESTÁ COMPUESTO UN MEDICAMENTO? 1.- Droga = principio activo= base = principal 2.- Coadyuvantes o auxiliares: permiten, facilitan y determinan la administración (Formas o especialidades farmacéuticas) ej. CORRECTIVOS: olor, sabor, color, antioxidantes, conservadores, intermedios 3.- Forma galénica o forma farmacéutica: Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento. Ej. grageas, cápsulas, perlas 4.- VEHÍCULO O EXCIPIENTES Líquidos, sólidos, semisólidos. Aquella materia que se añade a las sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-químicas de un medicamento y su biodisponibilidad.

OBJETIVOS EN FARMACOLOGÍA Beneficiar al paciente de modo racional, se debe hacer un diagnóstico correcto. Tambien sabemos que los fármacos presentan gran actividad biológica. Ésta conlleva un riesgo à la toxicidad, puede dar lugar a la aparición de efectos no deseados. Todo fármaco posee cierta toxicidad. La toxicidad que puede presentar un fármaco depende de:

· Dosis. · Forma de administración. · Vía de administración.

Por lo tanto, podemos afirmar que en mayor o menor grado son tóxicos. Esto implica un acto de decisión, existe una relación entre beneficio y riesgo. Esta decisión se debe tomar teniendo en cuenta las características y condiciones de cada usuario. No hay substancias tóxicas, solamente hay dosis tóxicas. Fuente : Paracelso, uno de los pioneros de la ciencia de la toxicología, hace unos 400 años.

“Dosis sola facit venenum” (todo es veneno; sólo depende de la dosis) Paracelsius (1493 - 1541)

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SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA. La farmacología se divide en distintas disciplinas según los estudios de las distintas facetas del fármaco:

FARMACODINAMIA

TERAPÉUTICA

FARMACOVIGILANCIA

FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

FARMACOGENÉTICA

TOXICOLOGÍA

FARMACOCINÉTICA

FARMACOGNOSIA

FARMACOLOGÍA

PRINCIPALES RAMAS DE LA FARMACOLOGIA

FARMACOGNOSIA: Estudia el origen, características, composición química de las drogas y de sus constituyentes en su estado natural o sea las materias primas (fármacos vegetales, animales, minerales, sintéticos y Semisintéticos) y las drogas de las cuales se obtienen los medicamentos. FARMACOQUÍMICA: relación estructura química-actividad farmacologia FARMACOCINÉTICA: Estudia desde el punto de vista dinámico y cuantitativo los fenómenos de liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación bajo la cual se administra: absorción, distribución, biotransformación y eliminación. (ADME). “Lo que el organismo le hace al fármaco.” FARMACODINÁMICA: Estudia cómo actúan las drogas sobre los seres vivos, y los mecanismo por los cuales los realiza. Estudia las acciones y efectos farmacológicos de los medicamentos y mecanismos de acción. Efecto de Medicamento sobre el organismo. “Lo que el fármaco le hace al organismo.” FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Estudia el desarrollo de nuevos fármacos, control de nuevos fármacos y medicamentos, farmacovigilancia, farmacoepidemiología, etc.. y sus efectos farmacológicos en los seres humanos. El conocimiento es esencial para una buena práctica médica y se necesita la experimentación animal para llevar a cabo. TOXICOLOGÍA: Estudia los efectos perjudiciales de los fármacos y de otras sustancia químicas, responsables de intoxicaciones domésticas, ambientales, laborales, etc. Incluye el origen, acciones, investigación, diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones. FARMACOGENÉTICA Ciencia que se ocupa de investigar las diferentes reacciones de los individuos a los fármacos basándose en los patrones genéticos de cada uno. (Terapia génica). Estudia las alteraciones transmitidas por herencia que afectan la actividad de las drogas empleadas en dosis terapéuticas. FARMACOTECNIA O FARMACIA GALÉNICA: Su fin es la transformación o acondicionamiento de las drogas y principios activos para ser fácilmente administrables al organismo y que proporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Ej. formas farmacéuticas, industria farmacoquímica, dispensación FARMACOEPIDEMIOLOGÍA: Estudia el impacto de los medicamentos en la población humana utilizando métodos epidemiológicos. Su objetivo es alcanzar un USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS. Esto significa lograr el mejor efecto, con el menor número de fármacos, durante el período más corto posible y aun costo razonable. Estudios de utilización de medicamentos: Estudios que “analizan la comercialización, distribución, prescripción y uso de medicamentos en una sociedad y enfocan su atención en la prescripción de los medicamentos para evaluar la pertinencia, la cuantía, la variabilidad y los costos. Tipos de Estudios: de consumo, de prescripción (indicación), de indicación (prescripción), de esquema terapéutico, de los factores que condicionan los hábitos de prescripción o dispensación, de las consecuencias prácticas de la utilización de medicamentos, de intervención. FARMACOVIGILANCIA: Se ocupa de los efectos adversos de un medicamento, utilizado en dosis terapéuticas. En la detección, evaluación y control de las reacciones resultantes de la utilización de los medicamentos tras su comercialización. Conjunto de métodos que tiene como objetivo la identificación y valoración cuantitativa del riesgo que representa el uso agudo o crónico de un medicamento, en el conjunto de la población o en subgrupos específicos

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FARMACOGENETICA O TERAPIA GENICA En el contexto de la descodificación del genoma humano, la farmacogenética y la farmacogenómica constituyen dos disciplinas emergentes que integran la farmacología y la genética molecular. De éstas surgirá una nueva generación de fármacos, más eficaces y seguros, basados en las peculiaridades genéticas de los individuos.

Diferentes pacientes con los mismos síntomas no responden de forma idéntica a los mismos medicamentos. Los alimentos que ingerimos y las condiciones de trabajo y de vivienda son algunos de los elementos que pueden afectar de distinta manera la respuesta ante un fármaco. Más allá de estos condicionantes ambientales, uno de los factores determinantes ante la efectividad y toxicidad de un fármaco son los genes. En el núcleo de todas las células se encuentra el ácido desoxirribonucleico, conocido como ADN. La secuencia de bases del ADN forma los genes y éstos codifican para la síntesis de proteínas. En función de la vía de administración de un fármaco, debe pasar numerosas etapas antes de llegar al tejido u órgano diana. Durante todo el proceso de absorción, metabolización, transporte, degradación y excreción del fármaco, intervienen numerosas proteínas. Por tanto, una pequeña variación en la secuencia de un gen de una de estas proteínas originará una proteína distinta que, al interactuar con el fármaco, dará una respuesta también distinta. La variabilidad genética humana es una de las causas principales de esta variabilidad de respuesta ante un fármaco. La farmacogenética y la farmacogenómica son nuevas disciplinas basadas en el estudio de estas peculiaridades genéticas individuales y en su interacción con los fármacos. Aunque la mayoría de los autores utiliza indistintamente los términos farmacogenética o farmacogenómica, la farmacogenómica se define como una rama de la farmacología que estudia cómo diferentes individuos, con características genéticas distintas, responden de manera también distinta a los medicamentos, basándose principalmente en los síntomas de las enfermedades. Por otro lado, la farmacogenética se puede definir como el estudio del efecto de los cambios en la secuencia de un gen sobre la actividad o función de la proteína que este gen codifica.

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El reciente descubrimiento del genoma humano ha supuesto una gran revolución para el mundo de la farmacogenética y la farmacogenómica. Esto permitirá, en un futuro, personalizar el perfil de un fármaco y su dosis según el grupo genético de población al que pertenezca el paciente, que se podría determinar tomando una sencilla muestra de sangre o saliva. El estudio de la secuenciación de genes y el de la estructura, la función y la interacción entre las proteínas es un trabajo de gran envergadura que origina una multitud de datos imposibles de analizar sin la tecnología informática. La bioinformática (integración de la biología molecular y las técnicas informáticas) es una ciencia imprescindible para el desarrollo de la farmacogenética y la farmacogenómica. En el futuro, los fármacos estarán basados en el conocimiento de las estructuras y funciones proteicas, lo que mejorará los resultados y el coste de desarrollo de éstos, proporcionando fármacos más eficaces y seguros. Aunque actualmente los científicos dispongan de las técnicas para el análisis de los genes y las proteínas junto a la bioinformática, insisten en que se tar dará aún algunas décadas para encontrar el origen genético de las enfermedades, ya que aún queda mucho más camino para conocer las funciones de todos los genes del genoma humano. No menos importante es destacar las implicaciones éticas, jurídicas y sociales derivadas de la farmacogenética y la farmacogenómica. Algunos científicos insisten en que el desarrollo de fármacos, para determinados grupos poblacionales o incluso individuales, no debe llevar a la exclusión de otros; es decir, se corre el riesgo de adaptar los fármacos a los perfiles genéticos más comunes, creando grupos distintos de pacientes «comunes» y otros «no comunes», o incluso discriminar a grupos poblacionales con menos recursos económicos que no podrán pagar los fármacos. Todo esto sin mencionar los problemas éticos y sociales que pueden derivar del conocimiento del genoma de cada individuo. Por ello, será necesario que exista una gran comunicación entre el médico y el paciente, y que éste sea informado de los aspectos legales, éticos y culturales asociados a este tipo de análisis. Nuevos enfoques terapéuticos La farmacogenómica y la farmacogenética prometen nuevos enfoques en la prevención de enfermedades y en el diseño de nuevo fármacos. Además, estas disciplinas permitirán a los profesionales sanitarios evaluar con antelación la respuesta de un paciente ante un fármaco. Finalmente, las empresas farmacéuticas desarrollarán fármacos más eficaces y más seguros. El primer paso es la identificación de un objetivo molecular adecuado para la acción del fármaco. Con la codificación del genoma humano se podrán establecer las relaciones de secuencia (genes) con determinadas enfermedades. Después será necesario saber cómo se regula la actividad de esta secuencia génica, su importancia fisiológica y la interacción de los productos que codifica: las proteínas. Todo ello llevará a la identificación de los principios genéticos de muchos de los fenotipos patológicos y no patológicos. Para el desarrollo de los fármacos personalizados se puede seguir dos estrategias: una basada en los síntomas de la enfermedad (farmacogenómica) y otra basada en la causa real de la enfermedad (farmacogenética). La farmacogenómica basada en los síntomas puede enfocarse de la siguiente manera: una empresa puede solicitar a los médicos la lista de un grupo patológico que responda a un determinado fármaco y la lista de los que no respondan; a continuación, se solicita al paciente la participación en un análisis genético, simplemente tomando una muestra pequeña de sangre o saliva, y se analiza el ADN; a partir de ahí, se buscan secuencias de genes conocidas y se relacionan con la respuesta al medicamento o la aparición de efectos colaterales. Por otro lado, el abordaje basado en el conocimiento de los genes involucrados en el desarrollo de enfermedades es más complejo, requiere más tiempo y se necesita de la detección en poblaciones más grandes a través del proceso de cribado. Farmacogenética La descodificación reciente del genoma humano ha puesto de manifiesto que el genoma de dos variabilidad genética humana es personas distintas difiere en sólo un 0,1%; es decir, el 99,9% de las bases que constituyen el ADN humano es igual para todos los individuos. De la comparación de este 0,1% distinto entre individuos se podrá conocer la posible relación entre determinadas regiones del genoma y la predisposición genética a determinadas enfermedades, así como identificar mutaciones que puedan explicar las diferencias entre las respuestas individuales ante la enfermedad y los tratamientos con medicamentos. El estudio de los genes ha permitido identificar pequeñas secuencias, conocidas como polimorfismos de simples nucleótidos (SNP son sus siglas en inglés), que se asocian con determinadas enfermedades y también son responsables de las distintas respuestas ante un mismo medicamento. Por ejemplo, el receptor del tromboxano A2 en el asma bronquial o la citoquina interleucina-6 en la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, también es importante destacar el papel de la farmacogenética en el análisis de los genes que intervienen en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos. Las diferencias en la respuesta clínica a diversos fármacos pueden ser atribuidas a la variación genética existente en estos genes, dentro de las poblaciones humanas. Los análisis genéticos no pretenden detectar los síntomas de las enfermedades causadas por una alteración genética, sino detectar la propia alteración genética para poder extrapolar conclusiones sobre el fenotipo. Farmacogenómica La farmacogenómica aborda el estudio de los genes desde la perspectiva contraria a la de la farmacogenética. Es decir, estudia los efectos de los fármacos sobre los genomas de los individuos. Permite comprender y caracterizar la respuesta biológica de los medicamentos desde la perspectiva de su eficacia y toxicidad. El mismo tratamiento aplicado a 2 personas que presentan la misma enfermedad produce resultados distintos y/o efectos secundarios también distintos. ¿A qué se debe esta variabilidad de respuesta? La variabilidad en los genes que codifican para las enzimas metabolizadoras, transportadores de membrana, receptores celulares y otras dianas de los medicamentos está directamente relacionada con la eficacia y toxicidad de los fármacos. Por tanto, un mayor conocimiento científico de estas moléculas permitirá optimizar la terapia farmacológica. En otras palabras, se trata de los medicamentos personalizados para distintos grupos de pacientes clasificados según sus características genéticas; es lo que algunos medios de comunicación denominan «medicina a la carta». La farmacogenómica pretende hacer de puente entre el desarrollo de fármacos y los genes conocidos. Puede ser de aplicación inmediata en estudios clínicos de fármacos ya existentes. Un punto clave de la investigación en esta área será el desarrollo de pruebas diagnósticas que ayuden, de forma rápida y sencilla, a identificar el fármaco adecuado para un individuo en concreto. El descubrimiento y el análisis sistemático de la variedad genética en la respuesta a los fármacos también darán lugar a un desarrollo farmacol ógico más rentable, ya que, actualmente, un porcentaje muy elevado de los compuestos que se estudian fracasan en los ensayos clínicos. Es probable que, dentro de varias décadas, realizar el genotipo de los pacientes antes de prescribir ciertas terapias farmacológicas se convierta en algo habitual. El National Institute for Health de Estados Unidos ya ha puesto en marcha un programa de 36 millones de dólares para detectar los SNP (polimorfismos genéticos simples) que se utilizan para caracterizar la respuesta a los fármacos, la sensibilidad a las enfermedades, e incluso para el estudio de genética de poblaciones.

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Medicina personalizada Por ahora, el estudio de los genotipos sólo se realiza en investigación. No obstante, existen actualmente muchas empresas que están desarrollando análisis genéticos con fines farmacológicos. Se estima que, en unos pocos años, el estudio del genotipo será una herramienta aceptada en la práctica clínica. La finalidad de este estudio es conseguir el desarrollo de fármacos más eficaces, de alta tolerancia y que se puedan prescribir a una población con un determinado genotipo. En el futuro, los nuevos productos farmacéuticos deberán comercializarse con el kit necesario para poder realizar la respectiva prueba genética, el diagnóstico previo y una prescripción selectiva del fármaco, es decir, la medicina a la carta. Ordenadores para descifrar la vida Todos estos estudios moleculares (la secuenciación del genoma humano, el conocimiento de la estructura de las proteínas y el estudio de su función) originan una gran cantidad de datos. Las herramientas informáticas resultan imprescindibles para poder almacenar e interpretar todos estos datos. Por ejemplo, las comparaciones entre estructuras proteicas mediante la biocomputación se hacen a un ritmo tal que en la actualidad, en 10 días, es posible cotejar un volumen de datos que hasta hace poco se hubiera tardado 10 años en procesar. Junto a estos avances, en el análisis molecular de proteínas mediante la computarización será posible analizar miles de muestras de forma simultánea y prever nuevos enfoques integrados en cuanto a los diagnósticos. Por otro lado, con el fin de detectar estas pequeñas diferencias del genoma humano (SNP), responsables de enfermedades o de la variabilidad en la respuesta a un fármaco, se están desarrollando los denominados microchips de ADN, que revolucionarán el mundo de la medicina personalizada. Beneficios El desarrollo de la farmacogenética y la farmacogenómica hará que los medicamentos sean más eficaces, puesto que las compañías farmacéuticas podrán crear fármacos basados en el conocimiento de las proteínas y los genes asociados a determinadas enfermedades. También serán fármacos más seguros. El médico podrá solicitar un análisis genético y, en función del resultado, reescribir una terapia más apropiada, asegurando la eficacia e incrementando la seguridad. Basándose en el perfil genético del individuo, se desarrollarán métodos más precisos para poder determinar una dosis más ajustada del fármaco. Esto maximizará el valor de la terapia, pudiéndose resolver los problemas derivados de las sobredosis. Si conocemos con antelación la susceptibilidad que presenta una enfermedad, podemos llevar una adecuada monitorización de ésta e introducir el tratamiento en el momento preciso para poder maximizar la terapia. Finalmente, el costo y el riesgo de los ensayos clínicos serán menores, ya que el grupo de pacientes respondedores a un fármaco en estudio será más concreto. Implicaciones éticas, jurídicas y sociales a información derivada de los análisis farmacogenómicos o farmacogenéticos, además de dar información para el tratamiento médico, también se puede utilizar para fines contrarios a los intereses de los pacientes. Los intereses de los profesionales sanitarios pueden ser muy diferentes de los de una compañía de seguros que, conociendo el perfil genético de un individuo, podría disminuir sus riesgos incurriendo en un comportamiento oportunista, aplicando diferentes cuotas en función de la predisposición a presentar determinadas enfermedades. Es un tema de confidencialidad de datos que debe regularse de forma estricta antes de que se den los primeros casos de discriminación genética en cualquier ámbito de la vida de una persona: el trabajo, la medicina o las compañías aseguradoras. El problema es más complejo cuando nos referimos al ámbito familiar. Un paciente puede hacerse unas pruebas genéticas para iniciar un determinado tratamiento y conocer, de forma accidental, la predisposición a presentar otra enfermedad, ya que, algunas veces, enfermedades que fenotípicamente parece que no tienen ninguna relación están fuertemente relacionadas genéticamente. Entonces el médico tendrá que plantearse distintas cuestiones como, por ejemplo: ¿Cuál es el derecho del individuo a saberlo o no saberlo? Algunos pacientes pueden preferir no saberlo y, si se trata de una enfermedad hereditaria, las implicaciones familiares pueden ser mucho más complejas. Los avances en la genómica conducirán al desarrollo de los análisis genéticos en la práctica médica habitual, ampliando el abanico de herramientas disponibles para los médicos y completando así los métodos de diagnósticos. La farmacogenómica ayudará a realizar diagnósticos más rápidos, la aplicación de terapias más efectivas y evitará la prescripción de fármacos potencialmente tóxicos para de terminados individuos. Pero, por otra parte, no hay que olvidar que será muy importante regular la privacidad y confidencialidad de los resultados de los análisis genéticos, y que para que estas técnicas sean aceptadas y utilizadas de forma éticamente aceptable será necesario la formación y educación de los profesionales sanitarios y de la sociedad en general. Algunos otros usos de farmacogenética

ž Medicamentos en glaucoma según gen y mutación por ejm. Glaucoma (gotas , cirugía). ž Medicamentos según genética de cepa de patógeno: VIH, Mycobacterium, Plasmodium, etc. ž Cáncer: expresión mRNA, fases no detectadas por otros medios

Bibliografía general Cantor ChR. Pharmacogenomics and the future of medicine. Abril de 2000 [Consultado 26/08/2002]. Disponible en: http://www.geneletter.org/04-01-00/features/pharmacogenomics.html. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutic. Science1999;15:487-91. Human Genom Project Information. An introductions to Pharmacogenomics. Agosto de 2002. Disponible en: http://www.pharmacogenomicsonline.com/links/index.html. Kalow W, Meyer UA, Tyndale RF. Drugs and pharmaceutical science. Pharmacogenomics. Suiza: Marcel Dekker, 2001;113. Kroll C. Diseño arquitectónico de los medicamentos. Enero de 2001 [Consultado 26/08/02]. Disponible en: http://companias.ehealthla.com/lib/ShowDoc.cfm?Lib DocID=259&ReturnCatID=16. Minker T. Farmacogenómica: Fármacos personalizados y medicina personalizada. [Consultado 26/08/02]. Disponible en: http://www.jrc.es/pages/iptsreport/vol38/spanish/FUT3S386.htm

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FARMACOLOGÍA TERAPÉUTICA O TERAPÉUTICA. Es el “arte” de aplicar los medicamentos y otros medios físicos, dietéticos y psíquicos al tratamiento de las enfermedades. ¿Que diferencia hay entre Farmacología y Terapéutica? Farmacología: prioriza el estudio de los principios activos (drogas, fármacos) y componentes de estos (ejercicio: lea cualquier prospecto y determine cual es el principio activo y cuales los componentes que hacen al medicamento) Farmacoterapéutica: Prioriza la aplicación sobre el paciente (ejercicio: del prospecto señale cuales son los componentes principales que hacen a este concepto) ¿Cuáles son las modalidades de la terapéutica?

· Alopatía: terapéutica excesiva: abuso e imprecisión en las indicaciones · Por reacción: Nihilismo: dejar evolucionar la enfermedad naturalmente · Homeopatía: sustancias que producen mismo efecto que causa enfermedades. Uso: diluciones que no hacen una molécula

FARMACOLOGÍA TERAPÉUTICA: origen: griegoà terapia: curación, remedio. Therapeutes: el sirviente. Terapéutica: Es la farmacología aplicada. Posología. Indicaciones. Interacciones La farmacología terapéutica estudia la aplicación de los fármacos en el ser humano, con finalidad de curar, diagnosticar o aliviar al paciente. Aplicación de los fármacos en el tratamiento de la enfermedad. Debe ser racional. ¿Que es terapéutica?: Aplicación (arte) de conocimientos, Actitudes, Técnicas, Cuidado de la salud Farmacoterapéutica Tipos Dietoterapia (alimentos) Psicoterapia (palabra) Radioterapia T. quirúrgica T. instrumental El acto terapéutico ha de ser racional y es necesario conocer:

· Penetración del fármaco en el organismo: · Alcanza el fármaco su sitio de acción: · Produce el fármaco el efecto farmacológico previsto: · El efecto farmacológico puede traducirse en efecto terapéutico o tóxico:

VADEMECUM y FORMULARIOS TERAPEUTICOS Un Formulario Terapéutico es el conjunto de principios activos que por recomendaciones nacionales, provinciales o municipales señalados como los más adecuados y efectivos para el tratamiento de las distintas enfermedades. En base a antecedentes cientificos que avalan su inclusión Corresponde a un listado de medicamentos elaborado por la autoridad de salud (Ministerio de Salud u otro) en nuestro pais corresponde a La Comisión de Medicamentos de la COMRA (Confederación Médica de la República Argentina), que elabora el Formulario Terapeutico nacional FTN que incluye listado de medicamentos, precios y referencias terapéuticas, aparte de información detallada de cada uno de los principios activos autorizados para comercializar en Argentina Los objetivos en la elaboración de un Formulario terapéutico son § Establecer equivalencias entre medicamentos más o menos recomendables para su prescripción; § Poder establecer posibles intercambios o substituciones de medicamentos en los casos que sea necesario; y § simplificar el proceso y administración de compras de las autoridades de salud para sus centros de atención y

tratamiento (consultorios, hospitales, etc.) Los vademécum constituyen un inventario o listado de los medicamentos disponibles en un pais, provincia, obra social, mutual, etc, agrupados en función de su utilidad, costo, laboratorios Vademécum o Vademékum es un tratado que contiene las nociones más importantes de una materia, ya sea ciencia o arte. Destaca particularmente el que utilizan los profesionales DE LA SALUD, medicos, veterinarios, etc para consultar sobre presentaciones, composiciones y las principales indicaciones de los medicamentos. Ej. PDF, PR, Vallory, etc.

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Análisis de medicamentos vitales, esenciales y no esenciales (VEN) El análisis VEN es un método conocido que ayuda a establecer prioridades para la compra de medicamentos y el almacenamiento de existencias. Los fármacos se dividen, atendiendo a su efecto sobre la salud, en vitales, esenciales y no esenciales. • Fármacos vitales (V): son aquellos que pueden, potencialmente, salvar vidas o que son fundamentales para proporcionar servicios de salud básicos. • Fármacos esenciales (E): son eficaces para el tratamiento de enfermedades menos graves, aunque importantes, pero no son absolutamente imprescindibles para proporcionar servicios básicos de atención de salud. • Fármacos no esenciales (N): se utilizan para enfermedades menores o de resolución espontánea; pueden estar incluidos en el formulario y ser eficaces, o bien pueden no estar incluidos en el formulario o no ser eficaces; pero son, en cualquier caso, los artículos menos importantes que se adquieren.

Cumplimiento terapéutico

El CUMPLIMIENTO ("adherence" o “compliance” en inglés) es un concepto amplio que se refiere al grado con que el paciente sigue el compromiso o pacto establecido con los profesionales sanitarios (médicos, enfermeros, farmacéuticos, etc. ) que le atienden, en relación a los medicamentos que debe tomar, al seguimiento de una dieta o cambios en el estilo de vida en general. Este documento se centra en el cumplimiento al tratamiento con medicamentos, que se denomina CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO. El objetivo de los profesionales de salud (médicos, enfermeras, farmacéuticos, etc.) es conseguir el grado máximo de CUMPLIMIENTO entre los paciente, para obtener la máxima eficacia de los tratamientos y un correcto control de la enfermedad. Para que un medicamento proporcione su máxima eficacia, debe administrarse correctamente, siguiendo la pauta prescrita, desde que se inicia hasta el final del tratamiento. En general, está demostrado que cerca del 80% de los pacientes no siguen las recomendaciones de los profesionales de la salud, lo que acostumbra a traducirse en un mal control de la enfermedad, ya que el hecho de no aplicar un tratamiento correctamente conlleva que éste no sea eficaz. El incumplimiento terapéutico es especialmente frecuente en las enfermedades crónicas y recidivantes como la Psoriasis, cuando las lesiones están bien controladas (y puede creer que están curadas), en los ancianos y/o en aquellos pacientes que tienen prescritos varios tratamientos de forma crónica. Estas tres circunstancias suelen concurrir en pacientes tratados de forma ambulatoria. ¿En qué casos se puede decir que NO hay un buen cumplimiento terapéutico?

- Cuando no se toma el medicamento recomendado o se toma otro distinto en su lugar. - Cuando se olvida tomar alguna dosis de medicamento, aunque sea un solo día. - Cuando se toman dosis superiores o inferiores de las aconsejadas. - Cuando no se toma el medicamento a las horas indicadas. - Cuando se toma el medicamento de forma incorrecta sin seguir las recomendaciones indicadas. Es particularmente probable una baja tasa de cumplimiento cuando:

1. el paciente esta alterado por un retardo mental, demencia o una enfermedad psiquiátrica. 2. el paciente esta alterado por una parálisis, artritis, u otras afecciones físicas 3. el fármaco no proporciona un efecto beneficioso percibido rápidamente. 4. el fármaco debe tomarse con frecuencia en momentos poco apropiados, durante el día en horas de trabajo o la escuela, o

durante la noche o madrigada. 5. los efectos adversos inmediatos del fármaco hacen que el paciente se sienta peor a pesar de un efecto beneficioso. La probabilidad del cumplimiento de un régimen prescripto por parte del paciente se incrementa por medio de la educación sistemática en cuanto a los beneficios esperados de un fármaco dado, así como de los efectos adversos que pueden esperarse. Con frecuencia el médico supone equivocadamente que le paciente ya está al tanto de los hechos importantes en cuanto a su tratamiento farmacológico o que es incapaz de comprender las explicaciones y las instrucciones simples. Cuando se considera improbable el cumplimiento adecuado, los fármacos pueden ser administrados por vía oral en presencia de un enfermero o con más frecuencia el fármaco se administra vía parenteral. El mantenimiento ambulatorio (fuera de la internación) de los pacientes esquizofrénicos con un fármaco antipsicótico de absorción lenta administrado por vía intramuscular o subcutánea con intervalos de 2 semanas o más prolongados , constituye un ejemplo de este último caso. De modo inverso, cuando la probabilidad de cumplimiento es alta, la vía oral de administración es la mejor en términos de la conveniencia y la seguridad. Actualmente la industria farmacéutica aporta un número considerable de drogas en presentaciones que permiten ser administradas por vía oral en una sola toma diaria. Esto asegura al médico mayores posibilidades de cumplimiento del tratamiento instituido y la paciente mayor comodidad.

Los principales motivos de incumplimiento del tratamiento tópico de la psoriasis son: · Que el medicamento sea de uso desagradable (tacto untuoso, manche vestimenta, olor desagradable). · Tiempo requerido de aplicación (difícil de extender, de absorción lenta). · Falta de eficacia (si la mejora debida al tratamiento tarda en aparecer). · El objetivo de los profesionales de la salud (médicos, enfermos, farmacéuticos, etc.) es conseguir el grado máximo de

cumplimiento entre los pacientes, para obtener la máxima eficacia del tratamiento y un correcto control de la enfermedad. Las nuevas alternativas terapéuticas, de aplicación limpia y cómoda redundan en eficacia, mayor fidelidad del paciente y control de la enfermedad.

El incumplimiento terapéutico es frecuente en los tratamientos tópicos, por ello aspectos como nuevas alternativas de aplicación limpia y administración única, facilitan el mismo y redundan en mayor eficacia, satisfacción del paciente y fidelidad hacia el mismo. Las nuevas alternativas en gel, de aplicación única diaria, y limpia, facilitan las respuestas positivas y la fidelidad del paciente, así como en una mayor eficacia.

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Medición del cumplimiento terapéutico Uno de los métodos más utilizados para evaluar si un paciente cumple con el tratamiento pautado es el test de Morisky-Green, que aunque sencillo, es suficiente y aplicable a todos los pacientes. Consiste en la realización al paciente de 4 preguntas (adaptado para tratamiento tópico).

TEST DE MORISKY-GREEN DE EVALUACIÓN DE CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO

MEDICAMENTOS ¿PARA QUÉ SIRVEN? Aliviar

Los trastornos y las enfermedades se manifiestan por signos y síntomas como el dolor, la fiebre, el picor o la tos, por ejemplo. El alivio de ese malestar fue probablemente la necesidad que indujo al ser humano a la búsqueda de los primeros medicamentos. Algunos medicamentos, como los analgésicos y los antihistamínicos, están diseñados exclusivamente para el alivio de los síntomas. Otros, suponen alivio desde el momento que combaten la raíz de la enfermedad. Y es frecuente que un tratamiento combine ambos tipos de medicamentos. ej. Paracetamol para la fiebre, aspirina para el dolor de cabeza. Curar

Curar significa eliminar la causa de la enfermedad. Así, el efecto curativo de los antibióticos consiste en la eliminación de la infección bacteriana; los virus son atacados por los medicamentos antivirales; los fungicidas destruyen las infecciones producidas por hongos y los antiparasitarios hacen lo propio con microorganismos como los protozoos. Tratar

Hay disfunciones del organismo que no tienen cura definitiva pero si control de la enfermedad. También existen enfermedades de larga duración (enfermedades crónicas) que no mejoran con el tiempo. En estos casos, el medicamento cumple la importante función de tratar la enfermedad. En la diabetes, por ejemplo, tenemos que el organismo no produce la insulina, con lo que es preciso suministrarla de forma externa y permanentemente durante toda la vida. La hipertensión arterial es una enfermedad crónica que no se cura pero si se controla en forma permanente. Prevenir

La prevención es una de las bases de la medicina moderna. Prevenir evita curar y tratar una enfermedad, con todos los esfuerzos y recursos que ello acarrea. La prevención se puede realizar de muchas formas y desde diferentes ámbitos como los estilos de vida (alimentación, ejercicio físico, estrés, etc.), política sanitaria (control de la calidad del agua, recogida de basuras, evacuación de aguas residuales, etc.) o la administración de determinados medicamentos. Las vacunas es el mejor ejemplo de la acción preventiva de los medicamentos. Gracias a ellas se han logrado controlar enfermedades mortales como la difteria, el tétanos o la polio, y disminuir la incidencia de enfermedades más comunes, como la gripe. Otros medicamentos que cumplen una función preventiva son los antibióticos (para prevenir infecciones graves como las que pueden derivarse de una operación quirúrgica), los antisépticos (para la desinfección de heridas), los comprimidos que se dispensan cuando se viaja a zonas tropicales para evitar enfermedades como la malaria o el ácido fólico que se administra a las embarazadas para prevenir la espina bífida en el bebé. Diagnosticar Los medicamentos también se utilizan para el diagnóstico de enfermedades. Los más importantes son los utilizados como contrastes radiológicos para visualizar determinadas partes del organismo: vías renales, corazón, exploraciones gastrointestinales, etc. Situaciones o factores relacionados con el uso no racional de los medicamentos El uso racional puede ser afectado por distintos factores: • Indicación en situaciones que no está demostrado su beneficio • Dosis y duración inadecuadas • Polifarmacia • Automedicación no responsable • Falta de adhesión y cumplimiento del tratamiento • Falta de conocimiento, habilidades o información independiente y objetiva • Acceso sin restricciones a los medicamentos • Exceso de trabajo del personal sanitario • Promoción inadecuada de medicamentos y sus beneficios, tanto la que se realiza hacia el médico como hacia el paciente • Incentivos comerciales para la venta de medicamentos

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NOMENCLATURA DE LOS MEDICAMENTOS. Nº de código o designación codificada: Se va a nombrar con iniciales del laboratorio químico, equipo investigador que preparó o ensayó el medicamento, seguida de su Nº Provisional, se descarta cuando se elige el nombre adecuado. Ensayo clínico. Nombre genérico o denominación común internacional (DCI): es el nombre oficial o científico de un fármaco o principio activo, común establecido x el cual conocemos al fármaco como sustancia concreta e independiente de su fabricante. Aceptado y recomendado por la OMS. Es el nombre que se utiliza para la docencia e investigación farmacológicas en las facultades de medicina de todo el mundo. Por ej. aspirina, amoxicilina, atropina, codeína, cotrimoxazol Nombre químico: Nos describe la estructura química de una droga o fármaco. Este nombre suele ser complicado, se recurre al nombre genérico o registrado. Ejemplos: - p-hidroxiaminobencil penicilina (amoxicilina)

- d-hyosciamina (atropina) - metilmorfina (codeína) - N-acetilparaminofenol (paracetamol) - Acido acetil salicílico (aspirina)

Nombre registrado o comercial: Es un nombre de fantasía, elegido propuesto por el laboratorio productor a un medicamento El nombre elegido o empleado por el fabricante. Cada uno usa un nombre comercial. Por esta razón es conveniente utilizar el nombre genérico que contiene un solo fármaco, principio activo (monofármaco) o en combinación de dos o más fármacos, debidamente autorizado por la autoridad sanitaria Medicamento innovador: Especialidad medicinal que contiene una nueva molécula, que desarrolla un nuevo mecanismo de acción, no comercializado hasta ese momento y que ha pasado por todas las fases del desarrollo de un nuevo fármaco o principio activo, hasta su aprobación por los organismos de regulación y control. Generalmente está protegido por una patente que le confiere al laboratorio productor derechos de exclusividad por un tiempo determinado. Equivalentes farmacéuticos: Contienen el mismo principio activo o fármaco, la misma sal o éster, la misma cantidad del fármaco, en la misma forma farmacéutica, son administrados por la misma vía, cumplen idénticos o comparables estándares de calidad, aunque posean diferencias en los excipientes o formas de elaboración. Medicamento símil, similar o copia: Es el que contiene el mismo principió activo, la misma concentración y forma farmacéutica, la misma vía de administración, indicación terapéutica y posología, y es equivalente farmacéutico con el innovador o de referencia. Medicamento huérfano Son productos medicinales destinados al diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades que ponen en riesgo la vida, o muy graves o enfermedades que son raras. En Europa se considera que una enfermedad o desorden es raro cuando afecta a menos de 1 de entre 2.000 ciudadanos. Estos medicamentos se denominan “huérfanos” porque, bajo condiciones normales de mercado, la industria farmacéutica tiene poco interés en desarrollar y comercializar productos destinados a un pequeño número de pacientes

Concepto y cálculo de la biodisponibilidad. Biodisponibilidad: Es cantidad porcentual o absoluta, y la velocidad con que el fármaco o principio activo de un medicamento llega a la circulación sistémica, y al sitio de acción, luego de la absorción. Para la evaluación se determinan la concentración máxima alcanzada (Cmáx), el tiempo en alcanzar la concentración máxima (Tmáx) y el área bajo la curva concentración/tiempo (AUC)

Se calcula por el valor del área bajo la curva (area under the curve, AUC) o ABC

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8

Concentración Plasmática

Tiempo (horas)

Vía i.v.

Vía oral

Biodisponibilidad

(AUC)o / (AUC)iv

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Bioequivalencia: Un medicamento es bioequivalente con el innovador o el medicamento de referencia, cuando posee la misma biodisponibilidad, es decir cuando sus valores se encuentran dentro del intervalo de confianza del 90 % (80 % - 125 %) de los valores del innovador o de referencia. Un estudio de bioequivalencia compara como dos fármacos con el mismo principio activo liberan el mismo a la circulación sistémica del organismo. Se realizan estudios “in vivo” que permiten establecer una comparación. Esto se hace mediante la comparación de parámetros farmacocineticos que se obtienen en forma matematica: el Area Bajo la Curva (ABC) o Area Under the Curve (AUC) y la Concentración Máxima (Cmáx)

Biodisponibilidad Oral Cuando se determina la biodisponibilidad se mide la concentración plasmática en función del tiempo. El "área bajo la curva" (ABC ó AUC) es una medida de esta fracción plasmática o biodisponibilidad, que se define entre el tiempo cero en que se administró la droga y el tiempo "t" en que se realizó la última medición. Matemáticamente se puede extrapolar a tiempo infinito (ABC ó AUC ). Al tiempo al que se encuentra la máxima concentración (Cmáx), se lo llama " tmáx ". Estos parámetros brindan una idea de cómo la droga alcanza la circulación sistémica. Al tiempo en que la concentración máxima baja a la mitad de su valor se lo llama vida o tpo ½ .

LEY PROMOCIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS POR SU NOMBRE GENÉRICO l La Ley Nacional 25.649 y el Decreto del Poder Ejecutivo Provincial 1449, constituyen estrategias en el cuidado de la

salud de la población, orientadas específicamente a mejorar la accesibilidad a medicamentos esenciales. l La Ley obliga a la prescripción por nombre genérico y confiere al farmacéutico la posibilidad de asesorar, a solicitud

del paciente o adquirente, acerca de los productos comerciales que contienen el fármaco prescripto y sus precios para facilitar la decisión del paciente.

LA INTERCAMBIABILIDAD

l Se puede realizar con medicamentos que son equivalentes farmacéuticos.

l La Ley 25.649 es una ley de promoción de prescripción por nombre genérico NO es una ley medicamentos genéricos o de utilización obligatoria de medicamentos genéricos.

l La existencia de verdaderos Medicamentos Genéricos es muy limitada en Argentina, por ahora.

l Lo que sí existe en abundancia, son medicamentos símiles de marca comercial, todos aprobados legalmente para su comercialización en el país luego de cumplir con las mismas exigencias de fabricación y que contienen la misma droga o fármaco, pero que tienen precios muy diferentes, y que pueden ser intercambiables.

GARANTIA DE LA CALIDAD EN ARGENTINA

l ANMAT es el organismo de control de los medicamentos en Argentina. Desde su creación, en 1992, es uno de los más reconocidos en toda América, después la FDA en USA y del organismo de control de medicamentos en Canadá.

l Los controles de ANMAT no han sido cuestionados, rigen para todos los laboratorios productores sin excepción, cualquiera sea su importancia empresarial, nacional o multinacional.

l Si los controles de la ANMAT fueran malos, el riesgo sería similar, o igual, con medicamentos de la marca más cara o con los de menor costo.

DISPOSICIONES IMPORTANTES ANMAT

l Disposiciones 1231/94, 1930/95, y 853/99 de Buenas Prácticas de Fabricación y Control (pautas de OMS 1975 y 1992).

l Disposiciones 4854/96, 5330/97 de Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica;

l Disposición 3185/99 de Requerimiento de Estudios de Bioequivalencia y varias otras disposiciones de inclusión de fármacos al programa de bioequivalencia.

l Disposición 2814/02 de Formas Farmacéuticas que no requieren Estudios de Equivalencia.

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PROCESO DE PRESCRIPCIÓN Debe ser un proceso lógico educativo en el cual hay que tomar decisiones hacer consideraciones y emprender acciones. Decisiones: Se debe establecer el objetivo terapéutico que se persigue, es decir, lo que se quiere lograr con el tratamiento. Esto le ayudará al facultativo a evitar el uso de fármacos innecesarios al concentrarse en el problema real que presenta el paciente Consideraciones: Para la elección del fármaco que se va a prescribir se deben tener en cuenta la eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Así mismo es necesario conocer la pauta de dosificación, las contraindicaciones del fármaco y cuales otros medicamentos tiene indicado para evitar las interacciones entre medicamentos. Acciones: Consiste en la prescripción del medicamento una vez diagnosticada la enfermedad y la instrucción al paciente sobre como tomar el medicamento recetado, así como las posibles reacciones adversas esperadas que pudiera ocasionar el fármaco indicado. PRINCIPIOS DE SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS

Eficacia: Es la capacidad de un medicamento para modificar favorablemente un síntoma, el pronóstico o el curso clínico de una enfermedad.(que sea efectivo) Seguridad: Se debe seleccionar los que tengan menos efectos indeseables y toxicidad. La mayoria de los efectos indeseables dependen del mecanismo de acción y por lo tanto guardan relación con la dosis. Conveniencia: Aquel que sea manejable por el paciente y que menos veces al día se necesite administrar para lograr su efecto, ademas de tener en cuenta sus contraindicaciones, la presencia de otras enfermedades asociadas ó tratamientos concomitantes que imposibilitan el empleo de un medicamento que en otro caso sería efectivo y seguro. Costo: Se debe examinar siempre el costo total del tratamiento y no el costo por unidad. Su elección ideal en términos de eficacia y seguridad pueden ser también el fármaco más caro y en caso de que los recursos del paciente sean limitados su selección puede ser imposible. En ocasiones tendrá que elegir entre tratar a un número reducida de pacientes con un fármaco muy caro o tratar a un número más elevado con un fármaco que resulta menos ideal, pero todavía aceptable. - Si dos medicamentos son activos frente a una determinada enfermedad, se seleccionará el que tenga eficacia demostrada - Si ambos son efectivos se seleccionará el que es más seguro - Si son igualmente eficaces y seguros se elige el más cómodo para administrar, o sea, el que menos veces al día se necesite administrar. EL PROCESO DE LA TERAPÉUTICA RAZONADA Definir el problema del paciente: Siempre que sea posible, se debe hacer el diagnóstico correcto integrando datos como la queja del paciente, una anamnesis detallada, exploración física, pruebas de laboratorio, radiografías u otras exploraciones.

§ Especificar el objetivo terapéutico. Los médicos deben establecer bien el objetivo terapéutico atendiendo basados en la fisiopatología de la enfermedad. con frecuencia los médicos deben seleccionar más de un objetivo terapéutico para cada paciente.

§ Comprobar que el tratamiento es adecuado. Se expresa al seleccionar la estrategia terapéutica de acuerdo con el paciente, el tratamiento puede ser farmacológico o no farmacológico.

§ En caso de que el tratamiento sea farmacológico se debe seleccionar primero el grupo farmacológico correcto y después dentro del grupo elegido el fármaco adecuado para el paciente, atendiendo a la relación beneficio/riesgo.

§ Comenzar el tratamiento. En este momento el médico debe individualizar el tratamiento farmacológico a las necesidades del paciente.

§ Dar información, instrucciones y advertencias. Con este paso se garantiza la correcta adhesión del paciente al tratamiento, un 50% de los pacientes no toman los medicamentos que se les ha prescrito de manera correcta, los toman de manera irregular o no los toman, las razones más frecuentes son porque desaparecen los síntomas o han aparecido efectos indeseados.

§ Supervisar (¿y detener?) el tratamiento: La supervisión del tratamiento le permite determinar si ha dado resultados (si se ha resuelto el problema del paciente) o si es necesario aplicar alguna otra medida.

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PRACTICA IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS

FACTORES

Formación inadecuada en Farmacología

Hábitos prescriptivos inadecuados Dudas en el

Diagnóstico

No considerar Evidencias Científicas

Cantidad inadecuada de medicamentos

Recetas de complacencia

Información de medicamentos

mal interpretada

La formación inadecuada en farmacología se debe a que generalmente en la carrera de medicina el método más empleado hasta ahora se basa en acumular información sobre medicamentos en lugar de promover cómo buscar y comprender esa información, enseñarles estrategias de trabajo y de aprendizaje que le sirvan para toda la vida.

Hábitos prescriptivos inadecuados producto de la falta de educación continuada, de supervisión, de revisión critica de los hábitos prescriptivos.

Dudas en el diagnóstico que lleva a tratar de cubrir todas las posibilidades diagnósticas recetando múltiples medicamentos simultáneamente.

Recetas de “favor” que se deben a la presión que ejercen los pacientes sobre el médico para que les receten medicamentos.

Información de medicamentos mal interpretadas, al hacer una interpretación personal de las fuentes de información.

Cantidad inadecuada de medicamentos. En ocasiones se prescriben cantidades inadecuadas de medicamentos para evitar que el paciente regrese pronto.

No considerar evidencias científicas y limitarse a su experiencia profesional generalmente refleja la incapacidad del profesional para interpretar la literatura científica. SITUACIONES ESPECIALES DE PRESCRIPCIÓN

En el embarazo: Al prescribir un fármaco en una embarazada se debe tener en cuenta los riesgos para el feto, las modificaciones producidas en el embarazo que alteran la respuesta de la madre a los fármacos y el riesgo de alteraciones en la dinámica del parto. Lactancia Materna: Una gran parte de los medicamentos administrados a una gestante pueden pasar a la leche materna en concentraciones muy bajas En pediatría: En los primeros años de vida se necesitan pautas de tratamientos diferentes a las de los adultos, debido a la inmadurez presentes en el niño, lo que se acompaña de diferencias en la biodisponibilidad a los fármacos y sensibilidad a los distintos órganos dianas. En pacientes geriátricos se debe tener en cuenta que por las características propias de la edad, la probabilidad de que aparezcan efectos adversos indeseables a los medicamentos es mucho mayor con un alto riesgo de toxicidad por acumulación del fármaco en sangre. TERAPÉUTICA. CUMPLIMIENTO. NORMAS DE SEGURIDAD PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS.

Antes de administrar un medicamento, hay que asegurarse bien, para ello existen comprobaciones básicas: 1. Que el fármaco sea el correcto. Para ello hay que contrastar el nombre del fármaco con la

órden médica, cuando se prepara y tambien antes y después de su administración. à Si existe alguna duda consultar

§ con el médico § con el servicio de farmacología.

Como norma general; NO ES SEGURO ADMINISTRAR UN FÁRMACO QUE NO ESTÁ DEBIDAMENTE ETIQUETADO O QUE NO ESTÁ PERFECTAMENTE CONSERVADO.

2. Comprobar que es el enfermo correcto. Hay q ver el nombre en la hoja de medicación, llamar al enfermo por su nombre, preguntarle a la familia, etc. 3. Asegurarse de que es la dosis del medicamento correcto.

• Los medicamentos de alto riesgo se comprueban por 2 profesionales. i. Calcular bien la dosis. ii. Es imprescindible para administrar fármacos, calcular correctamente la dosis.

4. Comprobar que es la vía de administración correcta.

5. Asegurarse de que la hora y la frecuencia son la correcta.

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INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOS Cuando un fármaco es distribuido comercialmente, el laboratorio prepara un instructivo para consultas llamado información sobre medicamentos y acompaña cada envase del producto con su correspondiente prospecto. El instructivo debe contener información básica y tambien datos clínicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas, presentaciones, etc.

Prospecto Prospecto, información escrita dirigida al consumidor o usuario, que acompaña al medicamento

En el prospecto figuran: Ø Denominación del medicamento, Nombre Comercial

Distingue a un determinado medicamento de propiedad o uso exclusivo de un laboratorio. Está protegido por Ley

Ø Composición (cualitativa completa) Incluye:

o NOMBRE QUIMICO, GENERICO o DCI (denominación, Común, Internacional) Ej. “Cada comprimido contiene Amoxicilina 875 mg. Azitromicina Dihidrato, expresado como base 500 mg” o Excipientes Sustancias en general sin actividad farmacologica, empleadas en la preparación de un medicamento. Ej. celulosa, almidón, estarato de mg, polietilenglicol, sacarina, colorante “amarillo ocaso” tartrazina, etc.

Ø Forma farmacéutica y contenido en peso, en volumen o en unidad de toma (composición cuantitativa)

Ø Mecanismo de acción – Actividad Conjunto de medios por el cual resulta su actividad farmacológica. Ej. “inhibe la síntesis proteica bacteriana mediante enlace con subunidades ribosomales 50 S” o “inhibidor de la recaptación de serotonina”

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Ø Indicaciones o aplicaciones terapéuticas – Acción terapéutica Enumeración de las informaciones necesarias previas a la toma del medicamento. Utilidades clínicas especificas del medicamento. Sugieren el tratamiento adecuado de una enfermedad. Ej “antianginoso, antihipertensivo” “analgésico, antiinflamatorio, antipirético” o “ansiolítico, antidepresivo” Ø Dosificación, posología o administración

Sugieren las formas de administración o forma farmacéutica y si fuere necesario, vía de administración del medicamento (intravenosa, intramuscular, intravesical, etc.) Dosis. Intervalos de administración y duración media de tratamiento adecuados para la mayoría de las personas. Ej. “ Los comprimidos pueden ser masticados o ingeridos con un poco de agua” se indican las dosis en casos en que corresponda:

- ADULTOS: “Un comprimido cada 8 horas, según criterio médico” - NIÑOS: “20 mg/kg/día”

“1 medida = 5 ml = 250 mg de droga” “1 medida = 1 gotero = 1 ml = 20 gotas = 50 mg de la droga”

- ANCIANOS: ej. “Mayores de 65 años un comp cada 12 horas” Frecuencia de administración (o tomas), precisando, si fuera necesario, el momento en que deba o pueda administrarse el medicamento (en especial, en relación con las comidas). En caso necesario, cuando la naturaleza del medicamento lo requiera: Duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada. - Actitud que debe tomarse en caso de que se hay omitido la administración de una o varias dosis.

Ø Precauciones Información incluida en el rotulo del medicamento, sobre los cuidados que se deben tomar para evitar consecuencias indeseables que podrian resultar de su uso. Ejemplo:

o Generales: - “Mantener los medicamentos fuera del alcance de los niños” - “Mantenga este medicamento en su envase original” - “No almacene medicamentos de otras personas ni comparta los suyos” - “Cuando utilice este jarabe mantenga la etiqueta siempre para arriba para evitar que se ensucie” - “No tome medicamentos en la oscuridad o sin usar anteojos si los necesita”

o Interacciones La administración de más de un medicamento exige considerar sus posibles interacciones, aún con los alimentos. Otras interacciones (por ej. alcohol, tabaco o alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamento Ej. “Los antiácidos pueden disminuir la absorción de este medicamento” “Considerando que los alimentos reducen la biodisponibilidad de este medicamento, debe ser administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas” “El uso conjunto de macrolidos y teofilina puede provocar un aumento de las concentraciones séricas de teofilina”

o Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fertilidad Alerta acerca de la posibilidad de que este producto pueda provocar cáncer (carcinogénesis), que un gen experimente un cambio estructural permanente y hereditario (mutagenesis) o alterar la fertilidad.

o Embarazo Posibilidad de efectos sobre el feto. “Este medicamento no debe ser usado por mujeres que están o pueden quedar embarazadas a menos que el juicio del medico los beneficios potenciales sobrepasen los posibles riesgos”

o Lactancia

Posibilidad de excreción por leche materna. “Este medicamento pasa a través de la leche materna, por lo que su utilización durante la lactancia debe evaluarse con cuidado”

o Geriatría

Condiciones especiales de adecuación de su administración al anciano. “El cuidado de la función renal durante el tratamiento con esta medicación es particularmente importante en ancianos” Ø Advertencias

Llamada de atención, generalmente incluida en el rótulo del medicamento, sobre algún riesgo particular asociado al consumo del medicamento… Ej. Los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas máquinas. Ej. “Existe la posibilidad la posibilidad de que este medicamento provoque colitis” “Se ha informado un mayor riesgo de Infarto Agudo de Miocardio asociado al uso de anticonceptivos orales” “Los corticoides pueden enmascarar los signos de infección” Ej. Situaciones particulares de ciertas categorías de usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia, ancianos, deportistas, personas con ciertas patologías específicas).

Ø Contraindicaciones Situación clínica o régimen terapéutico en el cual la administración de un medicamento determinado debe ser evitado. Ejemplo. “Este medicamento está contraindicado en caso de alergia conocida a sus componentes” “Este medicamento está contraindicado en el embarazo” “Este medicamento está contraindicado en asmáticos” “Este medicamento está contraindicado en pacientes epilépticos”

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Ø Efectos indeseables Cualquier efecto que produce un medicamento que no sea el que se persigue a través de su administración. Incluyen:

o Reacciones adversas, efecto colateral o secundario Efecto perjudicial o involuntario que produce un medicamento administrado en dosis usuales o correctas, que no se perseguía a través de su administración. Es un evento clínico “atribuido” al uso de un medicamento. Ej. “Los anticolinérgicos provocan sequedad de boca” Descripción de las reacciones adversas que puedan observarse durante el uso normal del medicamento y, en su caso, medidas que deban adoptarse. Se indicará al consumidor expresamente que debe comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el prospecto.

o Efectos tóxicos · Sobredosificación

El medicamento administrado en dosis superiores a las terapéuticas. Se mencionan los signos y los síntomas correspondientes a un cuadro de sobredosis o dosis excesiva en forma accidental o por intento de suicidio

· Tratamiento Medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ej., síntomas, tratamiento de urgencia). Se mencionan generalmente cuales son los procedimientos o pasos a seguir si ocurriera intoxicación. Ej. “si el paciente esta lucido (despierto) inducir el vómito con Jarabe de Ipeca y luego administrar Carbón Activado seguido de un purgante. Si está en coma se debe proceder a realizar lavado de estomago.” “Se sugiere la consulta a un Centro de Toxicología”

· Antagonismos y antidotismos Si posee antagonistas especificos. La mayoria de las drogas no lo poseen. “No se reconocen antagonismos o antidotismos” “El Flumazenil esta indicado en los casos de sobredosis de benzodiacepinas” “La Deferoxamina es antagonista del hierro y forma un quelato con él”

o Idiosincrasia Respuesta anormal a una sustancia, determinada genéticamente. Ej. “El déficit de Glucosa-6-Fosfato-Deshidrogenasa puede inducir anemia hemolítica en los tratados son esta droga”

o Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad No tienen relación con la dosis, son mediadas por el sistema inmunológico de cada persona. Ej. “Ante cualquier signo de reacción alérgica: prurito, exantemas, dificultad para respirar, etc. se aconseja suspender inmediatamente esta medicación y consultar al medico”

o Dependencia o habituación La administración repetida de algunas sustancias puede originar TOLERANCIA y ABSTINENCIA. “Después de tratamientos prolongados o el uso crónico de esta medicación pueden desencadenarse síntomas de privación y abstinencia” Ø Instrucciones para la preparación

Ej. “llenar el vaso medidor con agua hasta la marca. Volcar el agua dentro del envase conteniendo el polvo. Agitar enérgicamente para mezclar bien” Ø Presentación

La presentación del producto (comprimidos, inyectable, etc.), concentración de la droga y la cantidad de unidades por envase. “Envase conteniendo 1 frasco para preparar 15 ml de suspensión” “Envase conteniendo 8 y 16 comprimidos” Ø Conservación

Para las preparaciones extemporáneas, las condiciones de conservación para la suspensión reconstituida y su plazo de validez, ya sea a temperatura ambiente o en heladera (de 4 a 8 °C). Si se requieren condiciones especiales de almacenamiento o no. “Este producto debe ser conservado en la heladera” “Proteger de la luz” “Una vez preparada la suspensión, deberá mantenerse en lugar fresco o en la heladera sin congelar. Se conserva en buen estado durante 5 días” “Conservar a temperatura ambiente” Ø Fecha de caducidad o vencimiento

Tiempo estimado de conservación en condiciones aptas para el consumo. Está en función de las características propias de degradación de cada droga o excipientes. Referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase con: Una advertencia de para no sobrepasar esta fecha. Ø Categoría legal

Psicotrópico o estupefaciente, venta bajo receta, venta libre. Ø Datos de laboratorio

Nombre de laboratorio Director tecnico Direccion y telefono

“Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de salud y Acción social. Certificado Nº……………” Al final del texto, y debidamente separado de él, pueden aparecer advertencias adicionales, como Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños. Ø Bibliografía

Conjunto de Trabajos Científicos y Publicaciones preliminares que avalan los datos anteriormente expuestos.

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Farmacología clínica. Ensayo clínico. Desarrollo de fármacos. Los resultados de los estudios farmacológicos en animales a veces no se pueden extrapolar a los humanos. El conocimiento es esencial para una buena práctica médica y se necesita la experimentación animal para llevar a cabo. Es una especialidad médica que se ocupa de conseguir la óptima utilización de los medicamentos aumentando su eficacia y disminuyendo el riesgo.

ENSAYO CLÍNICO:

El ensayo clínico se refiere a cualquier investigación en humanos dirigida a descubrir o verificar los aspectos clínicos, farmacológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos de un producto en investigación para determinar su seguridad y eficacia. Además, posología adecuada, reacciones adversas y efectos del uso a largo plazo de un medicamento nuevo en seres humanos.

Se excluyen estudios retrospectivos, casos individuales y pruebas terapéuticas no protocolizadas. Utilización racional de los medicamentos mediante elección del fármaco y pauta de administración más adaptada a cada paciente. En función de la enfermedad, tratamiento, eficacia, toxicidad y características del paciente. En la práctica médica se emplean sólo los medicamentos y procedimientos que demostraron mayor eficacia y eficiencia sobre la

salud de la población. OBJETIVOS

1. Desarrollo, aprobación e introducción de nuevos fármacos y tratamientos 2. Obtener información sobre la acción de los fármacos en el organismo humano mediante la investigación clínica. 3. Descubrir si los nuevos agentes son seguros y eficaces 4. aprender cómo prevenir la enfermedad, 5. diagnosticar precozmente la patología 6. Mejorar la calidad de vida de los enfermos.

PROCESO INVESTIGATIVO DEL MEDICAMENTO

FARMACOLOGÍAPRECLÍNICA

FASE IV DE

POST COMERCIALIZACIÓN.

EUMFARMACOVIGILANCIA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

PILARES BÁSICOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

1- Objetividad de la Observación: Utilización de métodos objetivos y reproducibles, destinados a medir unas variables de respuesta lo más objetiva y “duras” posibles. 2- Comparación Concurrente: Se introduce una intervención y se observa el efecto provocado por la misma comparando 2 grupos en idénticas condiciones, uno con el medicamento estudio y el otro con el control 3- Asignación Aleatoria: Da lugar a una distribución equilibrada y asegura que los grupos incluidos en el estudio sean comparables en todas las características excepto en la intervención recibida 4- Enmascaramiento: Es la técnica que más tiende a disminuir el sesgo de la subjetividad en los ensayos clínicos.

El diseño del estudio debe contemplar básicamente:

La ética y justificación del ensayo. La población susceptible de ser estudiada. La selección de los pacientes con su consentimiento a participar. El proceso de aleatorización. La descripción minuciosa de la intervención. El seguimiento exhaustivo que contemple las pérdidas y los no cumplidores. La medición de la variable final. La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control.

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DESARROLLO DE UN NUEVO FÁRMACO UTILIDAD CLÍNICA DE LOS PRINCIPIOS DE DESARROLLO DE MEDICAMENTOS: El conocimiento de los principios para el desarrollo y utilización de los medicamentos nos sirve para escoger cuidadosamente los recursos terapéuticos siguiendo los principios de selección de los mismos Eficacia: Es la capacidad de un medicamento de producir el efecto máximo. (que sea efectivo) Seguridad: Que tenga menos efectos indeseables y mayor margen de seguridad. Mientras más se aleja la dosis tóxica de la terapéutica más seguro será el medicamento Conveniencia: Aquel que menos veces al día se necesite administrar para lograr su efecto Costo: Precio del medicamento

Ejemplo: - Si dos medicamentos son activos frente a una determinada enfermedad, se seleccionará el que tenga eficacia demostrada - Si ambos son efectivos se seleccionará el que es más seguro - Si son igualmente eficaces y seguros escogeremos el que más cómodo (conveniente) sea de administrar, o sea, el que menos veces al día se necesite administrar. - Si ambos medicamentos son igualmente eficaces, seguros y convenientes, se elegirá el que menor costo tenga. FASES Clásicamente el periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéutico se divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fases se diferencian por unos objetivos distintos: Fase 0, de evaluación preclínica. Fase 1, 2, 3, de evaluación clínica, precomercialización. Fase 4, postcomercialización. Vigilancia.

- Etapa Preclínica o Estudios Pre-clínicos: FASE 0 - se realizan estudios en animales de experimentación (ratas, perros, conejos, etc.), “in vitro” u otro sistema biológico en el

laboratorio. Se utilizan Modelos experimentales. - las moléculas se ensayan en 2 o más especies de animales, debido a que una droga puede afectarlas en forma

diferente. - deben llevarse a cabo siguiendo las directrices de Buenas Prácticas de Laboratorio. - aporta la información necesaria antes del empleo en seres humanos, alcanzando sus propósitos mediante los modelos

experimentales (tamizaje y bioensayo farmacológico). - Surge la dificultad de extrapolar datos de animales al ser humano. - Determina: acciones farmacológicas y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, efectos tóxicos de una

sustancia, obtener el índice terapéutico, estudios de toxicidad aguda y crónica sobre el efecto en la reproducción y su progenia, teratogénesis, mutagénesis, carcinogénesis, etc.

- Permite que los investigadores calculen una posología (dosis) segura para los seres humanos en ensayos clínicos en fase I. - Los modelos animales incrementan en gran medida la capacidad de los científicos de estudiar la eficacia y la seguridad de los

candidatos a medicamentos nuevos - Estos estudios duran 1 a 5 años (promedio de 3,5 años) pero sólo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente

etapa, que comprende a los estudios clínicos en seres humanos. - Si estos estudios preliminares suficientes de que un candidato a fármaco es seguro el propietario solicita la patente del

compuesto. - En este momento se decide si se solicita un permiso al FDA (en EEUU) o EMEA (Europa) para desarrollar la droga

y comenzar con los estudios en seres humanos, solicitando el correspondiente IND. - Cuando los ensayos preclínicos aportan pruebas, las empresas presentan una solicitud de Fármaco Nuevo en Investigación

(IND) a la FDA o EMEA. - Una vez que la FDA o EMEA aprueba el IND, las empresas pueden comenzar a realizar ensayos clínicos escalonados en seres

humanos

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MODELOS EXPERIMENTALES Son las técnicas y procedimientos utilizados en la etapa preclínica para realizar la caracterización de una sustancia, que es llevado a cabo siguiendo un diseño experimental. Hay dos tipos de Modelos: I - TAMIZAJE (pesquisa o búsqueda farmacológica): Técnica cualitativa mediante la cual se encuentran sustancias que posean determinadas acciones farmacológicas o cualquier actividad biológica en un compuesto nuevo. Existen dos tipos: - Dirigido: Detecta diferentes pero específicas acciones farmacológicas de uno o varios compuestos. - A ciegas: Detecta cualquier actividad biológica presente en cualquier compuesto nuevo. II - BIOENSAYO Investigación cuantitativa realizada utilizando algún sistema biológico que permite estudiar la actividad farmacológica de un fármaco, con el objetivo de garantizar la uniformidad de los efectos que se deben obtener con su administración y para lo cual se emplean las curvas dosis-respuestas, que permiten cuantificar o estimar el efecto de una dosis dada.

PROCESO INVESTIGATIVO DEL MEDICAMENTOETAPA PRE CLÍNICA.

FARMACOLOGÍA

FARMACOLOGIA PRECLÍNICA

MODELOSEXPERIMENTALES

BIOENSAYOS

POTENCIA

EFICACIA

PENDIENTE

VARIABILIDADBIOLÓGICA

A CIEGASDIRIGIDOS

CURVAS DOSIS-RESPUESTA GRADUALES: Se hace necesario determinar que dosis se requiere de un fármaco para que al ser suministrado a un grupo de pacientes, la mayor cantidad responda con igual magnitud. Tiene cuatro variables características: - PENDIENTE: Caracteriza la unión del medicamento al receptor. - POTENCIA: Es la dosis requerida de un fármaco o medicamento para producir un efecto determinado y es importante para determinar la dosis que se debe emplear. - EFICACIA: Es la capacidad del compuesto de producir el efecto máximo (meseta de la curva dosis-respuesta).Un medicamento es más eficaz cuanto mayor sea la magnitud del efecto que produce, independientemente de la dosis que necesite para lograrlo. - VARIABILIDAD BIOLÓGICA: Diferencias en la magnitud de una respuesta farmacológica al aplicar iguales dosis de un medicamento en individuos. interindividualidad: en individuos diferentes de una misma población. intraindividualidad: en un mismo individuo en momentos diferentes. CURVAS DOSIS RESPUESTA DE FRECUENCIA ACUMULADA (POBLACIONALES O CUANTALES) Se utiliza para determinar la dosis efectiva del medicamento en la población en términos de frecuencias y se pueden identificar una serie de dosis que son fundamentales para determinar las dosis terapéuticas. Entre las que están: Dosis efectiva (DE): Produce una magnitud cualquiera del efecto considerado en la curva dosis-respuesta. Dosis efectiva media (DE50): Produce el efecto en cuestión en la mitad de la población estudiada. Dosis letal (DL): El efecto predeterminado es la muerte. Dosis letal media (DL50): Mata a la mitad de la población estudiada. Dosis terapéutica: Dosis efectiva cuando el efecto logrado es el terapéutico. Dosis umbral: Dosis mínima que produce el efecto estudiado. Dosis máxima: Mayor dosis que puede ser tolerada sin aparición de efectos tóxicos. Importancia de las Curvas Dosis Respuesta: Nos brindan información para poder tomar decisiones terapéuticas adecuadas. Ofrecen datos sobre la potencia y selectividad de los medicamentos Curvas Graduales: Ofrece información sobre la eficacia máxima Curvas Cuantales: Señala la variabilidad potencial entre individuos. PROTOCOLO: Se establece que los ensayos clínicos deberán ser controlados por ser elementos de prioridad por los diferentes sistemas de vigilancia sanitaria, en especial, los Comités de Ética en Investigación. Los ensayos clínicos que se llevan a cabo en seres humanos se realizan siguiendo normas armonizadas internacionales, como las directrices de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de la FDA, EMEA, etc. que protege los derechos y garantiza la seguridad de los sujetos manos evaluados y sigue el código ético para la investigación en seres humanos.. Evitan que el paciente pueda ser sometido a tratamiento ineficaz o peligroso y establece el procedimiento a seguir del protocolo de un ensayo clínico. Deben seguirse por la declaración de Helsinki, la cual vela por el derecho humano de los pacientes. Establece la necesidad de un CONSENTIMIENTO INFORMADO

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ESTUDIOS NO CONTROLADOS · No poseen un grupo control con el que se pueda comparar. · No pueden demostrar la eficacia y seguridad de una intervención terapéutica ESTUDIOS CONTROLADOS · Debe existir un grupo control con el que se pueda comparar. · Son estudios en los cuales una droga o procedimiento es comparado con otra droga o procedimiento; a veces la otra droga puede ser un

placebo o tratamiento habitual CIEGAS O ENMASCARAMIENTO O CEGAMIENTO: Alguno de lo involucrados en la investigación no conocen cuál es el producto que se está administrando, si placebo o droga, hasta el final del ensayo. SE EVITA EL EFECTO PLACEBO, · abierto: Investigadores y los pacientes conocen el tipo de tratamiento · a simple ciego: Una de las partes involucradas habitualmente el paciente desconoce el tratamiento que se le administra a cada

paciente. Reduce la subjetividad del paciente. El paciente no conoce el tratamiento que recibe. El médico lo sabe. · a doble ciego: Tanto los pacientes como los investigadores desconocen el tratamiento que se le está administrando a cada paciente. · a triple ciego: El paciente, el investigador y el analista de los datos no conocen el tratamiento que fue asignado a cada paciente. Se

utiliza cuando las variables clínicas que se deben evaluar pueden ser interpretadas de maneras diferentes · a ciego por un tercero: La evaluación la realiza otro médico que no esté involucrado en el seguimiento y control de los pacientes, y

que ignora la medicación administrada, se utiliza cuando las circunstancias no permiten enmascarar los tratamientos.. ALEATORIZACION (RAMDOMIZACION) Con Asignación Aleatoria: Estudios experimentales (Ensayo Clínico Controlado) Sin Asignación Aleatoria: Estudios Observacionales (Estudio Cohorte y Estudio Caso-Control)

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- Estudios Clínicos: ETAPA CLÍNICA (estudios en el ser humano) o FASES DEL ENSAYO CLÍNICO: FASE I: Es la primera administración de un medicamento a un ser humano con el objetivos de determinar las dosis terapéuticas y tóxicas, las acciones, la farmacocinética y los efectos indeseables. Determina si el medicamento es bien tolerado.

FASE II: Los objetivos son precisar dosis terapéuticas y tóxicas.

FASE III: Estudio multicéntrico con el objetivo de comprobar la eficacia y seguridad del fármaco. Beneficio-Riesgo. Determinar las indicaciones, dosis y pautas de tratamiento, seguridad a largo plazo e interacciones farmacológicas

FASE IV: Después de la comercialización del medicamento. Su objetivo la búsqueda de posibles nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vías de administración. Los estudios clínicos están representados por:

FASE I:

- Denominada Farmacología clínica - corresponde a la primera administración de la droga en el ser humano. - El número de voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100 y depende de la droga en estudio. - Se utilizan voluntarios sanos (por ej. Comunidades, presos, etc.) - Se realiza a través de un Consentimiento Informado - En esta fase se excluyen niños, embarazadas y ancianos. - en ocasiones se acepta la intervención de pacientes voluntarios enfermos, especialmente al analizar tratamientos oncológicos. - Estos grupos se denominan cohortes. La primera cohorte recibe una dosis de una medicina nueva. Los médicos pueden tomar

muestras de sangre u orina para medir los niveles de la medicina en los pacientes. - se evalúa, Inocuidad, seguridad, metabolismo, detección de reacciones adversas, toxicidad, máxima dosis tolerada, rango de

dosis potencialmente eficaz, intervalo posológico, vías de administración. Además de estudios controlados de farmacocinética y farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o dosis múltiples, en un corto plazo.

- La realizan farmacólogos clínicos - Generalmente son realizados en hospitales o unidades de investigación especializadas - duración de 1-2 años - Sólo 1 de cada 3 compuestos pasa a la siguiente etapa. - Si los médicos encuentran que el tratamiento es seguro, se avanza a estudios de Fase II.

Fase II - Se realizan en pacientes enfermos de la patología a estudiar - Grupo más amplio de pacientes voluntarios seleccionados que padece la enfermedad para cuyo tratamiento está destinado el

medicamento - Se requieren entre 100 a 500 sujetos. - Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a través de varios parámetros de seguridad - El objetivo de esta etapa es establecer la eficacia y seguridad, a través de la relación dosis-respuesta, definir la dosis mínima

efectiva y la dosis máxima tolerada (dosis terapéuticas y tóxicas) y determinar los efectos adversos, cinética, metabolismo. - Algunas empresas dividen los ensayos en fase II en fase IIA (para evaluar la posología) y fase IIB (para evaluar la eficacia). - Los ensayos son controlados con placebo o con el medicamento comparador de referencia, cuando no es ético usar placebo; son

randomizados y doble ciego. - Esta fase transcurre en 2 a 5 años - la realizan, médicos farmacólogos, investigadores clínicos. - un tercio de las moléculas no la supera, deteniendo ahí su desarrollo. - La mayor parte de los medicamentos nuevos en investigación fracasan durante esta etapa debido a problemas de eficacia o

seguridad. - Si el tratamiento nuevo funciona, los médicos pueden continuar estudiándolo en ensayo clínico de Fase III.

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Fase III Ø Estudio multicéntrico con el objetivo de comprobar la eficacia y seguridad del fármaco. Beneficio-Riesgo.

Determinar las indicaciones, dosis y pautas de tratamiento, seguridad a largo plazo e interacciones farmacológicas

Ø Los ensayos en fase III son los más costosos y los que requieren más tiempo, de modo que duran un par de años o más para

determinar la seguridad a largo plazo. Ø Básicamente la efectividad del fármaco ha sido establecida en los estudios anteriores y los de ahora están

diseñados para recolectar evidencia adicional sobre efectividad en indicaciones específicas y con una definición más precisa de los efectos adversos relacionados a la droga.

Ø Se hacen estudios comparativos con un medicamento estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no hay) e implican la medición de múltiples variables y resultados.

Ø Los estudios clínicos en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y emplean investigadores menos especializados una población más general y son de más larga duración.

Ø Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes voluntarios de elección más heterogénea, para tratar de semejar la población real que utilizará el fármaco

Ø Pacientes enfermos controlados. Ø La finalidad es confirmar la eficacia del medicamento nuevo en investigación y compararla con placebo o tratamientos ya

comercializados. Se evalúa Eficacia a mayor escala. Inocuidad a mayor escala. Ø La realizan médicos de la especialidad (de la medicación en estudio) Se requiere conocimiento de investigación clínica. Ø Dura de 2 a 4 y hasta 10 años Ø Sólo 2 de cada 3 moléculas aprueban esta fase final. Ø Una vez que finaliza con éxito la fase III, la empresa promotora presenta una solicitud de fármaco o producto biológico nuevo a

las autoridades sanitarias y podrá disponer de la base para la información regulatoria (etiquetas, indicaciones, efectos adversos, etc.) que requiere la preparación de la solicitud de fármaco nuevo (NDA).

Ø Si el organismo regulador (la EMEA en Europa o la FDA en los Estados Unidos) aprueba el uso del medicamento, se permite que la empresa promotora comercialice y venda el producto en el país o los países regulados por dicha autoridad.

Ø Los estudios IIIB se realizan cuando la droga está aprobada, pero la indicación, formulación o dosis ha cambiado. Debido a que estos estudios no permiten detectar o identificar eventos adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o menos, muchas autoridades exigen que la farmacovigilancia continúe en la siguiente etapa: estudios de fase IV.

Solicitud de medicamento nuevo (NDA). Luego de reunir y analizar todos los datos de las fases I a III, el patrocinador podrá determinar si solicita el NDA. La documentación requerida por la FDA debe explicar por completo las características y propiedades de la droga, los resultados de los ensayos en sus diversas etapas preclínicas y clínicas, farmacocinética, composición, manufactura, procesamiento y especialmente los controles de calidad a la cual es sometida. La revisión de un NDA demora alrededor de 12 meses. Es enviada a un equipo de revisores que analizan los datos para contestar la pregunta clave: ¿esta droga produce el efecto deseado con una relación riesgo-beneficio adecuada? Los revisores determinan qué estudios son importantes para apoyar la aprobación y pueden auditar los centros de investigación (no sólo en EEUU) para comprobar la veracidad de los datos y el cumplimiento de las GCP. Además de esto la FDA requiere de actualizaciones de seguridad (notificaciones de nuevas reacciones adversas y cambios importantes en la frecuencia o severidad de los efectos ya establecidos) al menos 4 meses después de su postulación como NDA. Para ciertos casos existe el mecanismo de "fast track" o revisión acelerada. Este nuevo procedimiento surgió, principalmente, a raíz de la carencia de drogas efectivas para algunas enfermedades graves y con necesidad de terapia con relativa urgencia y sin terapia óptima hasta ese momento. En este caso reciben la más alta prioridad en el proceso de revisión en todas sus etapas. Esto permite que medicamentos que impliquen un adelanto significativo en su clase y que estén todavía en etapa de ensayos clínicos puedan ser usados en pacientes sin una alternativa terapéutica satisfactoria. El mejor ejemplo de esto es lo que ocurrió con zidovudina (AZT), estableciendo el récord de ser aprobado en sólo 107 días. Otro ejemplo fue la vacuna para la gripe A. Es importante destacar que aunque estos procesos reciben una revisión acelerada, requieren de la misma formalidad en los estudios clínicos y toda su documentación. Sin embargo, la FDA asume aquí un rol más activo, colaborando con el patrocinador en cada etapa del proceso.

Fase IV: Etapa de Postcomercialización. Ø Es la etapa posterior a la aprobación del medicamento para su comercialización en la práctica clínica habitual y en ella

se desarrollan las actividades fundamentales de la farmacoepidemiología (Estudios de utilización de medicamentos y Farmacovigilancia), teniendo como objetivos Alcanzar un uso racional de los medicamentos, establecer su efectividad en la población general y subgrupos poblacionales especiales, comparar la eficacia con otras alternativas de tratamiento ya existentes y determinar las posibles interacciones medicamentosas.

Ø Los estudios fase IV (o investigación post-comercialización) son ensayos con drogas aprobadas que incluyen

estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que verifiquen una relación costo-beneficio adecuada. Ø Son usados para extensión de líneas, para acceder a poblaciones más amplias, cambiar una formulación

existente o cambiar la dosis. Ø Se lleva a cabo una vez que se comercializa un fármaco aprobado. Ø Un objetivo es vigilar la seguridad y la eficacia del fármaco cuando se utiliza en un contexto médico normal en una población

de pacientes que podría ascender a varios millones. Ø Esta etapa, en que el medicamento está en uso generalizado en varios países permite que realmente se puedan

apreciar los eventos adversos raros no detectadas en la fase de pre-comercialización, los derivados de uso prolongado, efectos teratógenos y los factores de riesgo adicionales no conocidos. también pueden ser usados para evaluar interacciones medicamentosas

Ø Es importante valorar la relación beneficio- riesgo en la práctica clínica, conocer la influencia de efectos iatrogénicos no estudiados en fases previas a la comercialización.

Ø Se llega a dar un lugar terapéutico, establecer pautas de dosificación, tomar precauciones necesarias en caso de situaciones necesarias.

Ø La realizan todos los médicos (Farmacovigilancia)

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FARMACOVIGILANCIA: Conjunto de métodos para identificar y valorar cuantitativamente el riesgo que representa el uso agudo o crónico de un medicamento, en el conjunto de la población o en subgrupos específicos. Su objetivo es definir, identificar, cuantificar y prevenir las reacciones adversas a los medicamentos para poder alertar, informar e implementar medidas que protejan a la población. Nace del desastre de la Talidomina, en los años 60. Disciplina orientada a la evaluación de los efectos adversos de los fármacos en comercialización. http://www.anmat.gov.ar/farmaco/GUIA_BPFV.pdf

EN QUE CONSISTE: · Médicos estudian tratamientos y efectos secundarios de un tratamiento que ya han sido aprobados por la FDA. · En ocasiones se descubren reacciones adversas, que no se observaron en una cohorte de pacientes comparativamente

pequeña (3.000 pacientes voluntarios en comparación con millones), en poblaciones más amplias y diversas. · Si se descubre una reacción adversa, es posible que se retire el fármaco del mercado. · La empresa promotora puede retirar voluntariamente el medicamento o un organismo regulador puede retirarlo del

mercado. · Tras efectuar nuevos estudios, cabe la posibilidad de volver a incorporar el fármaco. · En promedio, se tarda entre 10 y 15 años en completar las distintas etapas de la fase de desarrollo de un producto · La mayoría de los medicamentos en investigación no lo consiguen. · De cada 1.000 posibles medicamentos nuevos en descubrimiento, tan sólo uno alcanzará la autorización

Métodos de la Farmacovigilancia Ø Reporte de casos en revistas médicas: Son los reportes de reacciones adversas en revistas médicas.

Ø Estudios de caso control: Estudio retrospectivo donde se identifican pacientes que han sufrido una enfermedad o posible reacción adversa y se compara en cuanto al uso previo de un medicamento con un grupo que no presente dicha enfermedad o reacción adversa, pero que coincida con los demás aspectos que constituyen los controles del estudio.

Ø Estudios de Cohorte: Estudio prospectivo sobre la aparición de efectos indeseados donde se sigue un grupo de personas expuestas a un fármaco específico y se compara con un grupo no expuesto al mismo.

Ø Registros de Morbilidad – Mortalidad: Estudios de los cambios en los patrones de comportamiento habitual en la morbimortalidad de enfermedades y del consumo de medicamentos que permiten encontrar o sugerir la posible relación entre ambos y responsabilizar a los medicamentos en dichos cambios.

Ø Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados: Permite detectar reacciones adversa agudas y subagudas por medio de la revisión de las historias cínicas y de entrevistas estructuradas a pacientes y médicos.

Ø Ensayos Clínicos: Investigación en sujetos humanos dirigida a estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto en investigación, con el objetivo de determinar su seguridad y eficacia

Ø Reportes espontáneos de sospecha de reacciones adversas (RERA): La Reacción adversa se refleja en un modelo o documento impreso, que recoge los datos básicos referidos al paciente, al fármaco y a la posible reacción adversa.

PRINCIPALES OBJETIVOS DE LA FARMACOVIGILANCIA

· Detección temprana de RAMs. e interacciones desconocidas. · Detección de aumentos en la frecuencia e RAMs. conocidas. · Identificación y cuantificación de factores de riesgo y mecanismos subyacentes en las RAMs. · Evaluación de los aspectos cuantitativos del riesgo. · Análisis y diseminación de la información necesaria en la prescripción y regulación de medicamentos

De la definiciones anteriores se pueden extraer varias conclusiones.

· Una de ellas es que la ingesta de altas dosis de un medicamento, ya sea por motivos criminales (por ej., un intento de suicidio) o por simple error (olvido en personas mayores, por ejemplo), no se considera una RAM a efectos de la farmacovigilancia.

· Sin embargo, si se consideran a tales efectos los productos que se utilizan en las exploraciones médicas complementarias. Así, la sustancia que se inyecta en vena para realizar una TAC con contraste se considerará un medicamento a efectos de farmacovigilancia. Igual consideración tienen las vacunas.

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REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTO (RAM) La administración de un fármaco puede producir un efecto terapéutico sobre el paciente, en este caso buscado, lo que se denomina efecto terapéutico, pero también puede conducir a la aparición de otros efectos no deseados. Ocasionalmente, estos efectos pueden resultar nocivos para el paciente. Se habla entonces de efectos tóxicos o de reacciones adversas a fármacos. La incidencia de reacciones adversas a fármacos es difícil de establecer con precisión, dado que no sólo reflejan la frecuencia real de efectos adversos sino también los sistemas de medición empleados, que pueden ser muy diferentes. Asimismo, es difícil establecer la proporción exacta de los efectos adversos banales respecto de los que afectan seriamente al paciente. Como norma general, puede considerarse válido que entre un 10 y un 20% de los pacientes hospitalizados pueden presentar una reacción adversa a algún fármaco; que entre un 0,25 y un 3% de las muertes en pacientes hospitalizados pueden estar relacionadas con efectos adversos; y que entre un 0,3 y un 5% de las admisiones hospitalarias pueden ser debidas a la aparición de una acción indeseable producida por un medicamento. Aun aceptando una cierta imprecisión, estas cifras revelan que las reacciones adversas a los fármacos no son anecdóticas, sino que constituyen un problema de primera magnitud en la clínica. La farmacovigilancia es el área de la farmacología que se dedica al estudio de las RAM y es «cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas». Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».

Según esta definición, las RAMs se refieren a efectos producidos cuando se utilizan las dosis correctas, lo que excluye las sobredosis accidentales y los intentos de suicidio. Asimismo, el uso del término RAM implica que ya ha sido asignada una relación de causalidad aceptada científicamente entre el evento adverso y el fármaco sospechado Evento adverso Cualquier suceso clínico no deseado que se puede presentar durante el tratamiento con un medicamento, pero que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento farmacológico. Entre los eventos a considerar, se incluyen diagnósticos, signos, síntomas, accidentes, cirugías, cambios de tratamiento o cualquier otro incidente indeseable que se considere suficientemente importante como para ser registrado en la historia clínica del paciente Reacción adversa “Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico, o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En este contexto es sinónimo de “sospecha de reacción adversa a un medicamento”. Reacción adversa grave “Es cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o una invalidez significativa o persistente o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de notificación, se trata también como graves aquellas sospechas de reacciones adversas que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores”. Reacción adversa inesperada “Es cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica del medicamento”. Efectos indeseables Cualquier efecto que produce un medicamento que no sea el que se persigue a través de su administración. Efectos colaterales (“side effects” de los anglosajones) Son efectos inherentes a la acción farmacológica primaria de un medicamento, es decir, aquella que produce su efecto terapéutico, pero que resulta indeseable en un determinado momento de su aplicación. En tanto que un medicamento es más selectivo, menores son sus efectos colaterales. Ejemplo: droga anticolinergica que produce taquicardia.

Efectos secundarios (secondary effects de los anglosajones) Son efectos que posee el medicamento y que no surgen como consecuencia de la acción farmacológica primaria, sino que constituyen la eventual consecuencia de esta acción; por ejemplo, la aparición de diarrea por antibacterianos. Los antihistamínicos producen somnolencia.

Reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) Las reacciones o alteraciones no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipeptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Se producen como consecuencia de una respuesta anormal, diferente a la acción farmacológica, en las que tampoco hay evidencia de relación dosis- respuesta. Para su producción es necesaria la sensibilización previa del paciente y la mediación del sistema inmune; se observan luego de la reexposición o segundo contacto con el medicamento: el primer contacto sensibiliza y el segundo contacto desencadena la acción. El medicamento, o un metabolito, actúa como hapteno, combinándose con una proteína endógena formando un complejo antigénico; este complejo induce la síntesis de anticuerpos al cabo de un período de latencia. La reexposición posterior a la misma sustancia da como resultado una interacción antígeno-anticuerpo que provoca las manifestaciones típicas de la alergia. Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, se han clasificado en cuatro tipos clínicos principales (Gell y Coombs):

· Tipo 1 ó anafilácticas o de hipersensibilidad inmediata · Tipo 2 ó citotóxicas o de autoinmunidad · Tipo 3 ó mediadas por complejos inmunes · Tipo 4 ó mediadas por células

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CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS La clasificación farmacológica de las reacciones adversas más utilizada está basada en la clasificación de reacciones adversas que en 1977 propusieran Rawlins y Thompson (Tipos A y B), posteriormente modificada por Aronson (2002). Tipo A: Reacción dosis dependiente, se puede predecir conociendo la farmacología del medicamento. Tipo B: La reacción no es dosis dependiente y no se puede predecir. Tipo C: Reacciones dosis y tiempo dependientes (reacciones crónicas). Tipo D: Reacciones retardadas. Tipo E: Reacciones por retiro. Tipo F: Falta de eficacia. Esta clasificación está definida solo por las propiedades farmacológicas de los medicamentos y los efectos dosis dependientes. Sin embargo, otros criterios deben ser tenidos en cuenta para una clasificación comprensible, incluidos las propiedades de la reacción (tiempo hasta su aparición y su severidad) y las propiedades idiosincráticas de sus individuos. Estas son las que aparecen no en la población general, sino en grupos concretos de la misma que poseen unas características genéticas específicas que les confiere susceptibilidad. En este sentido Aronson y Ferner (2003) han propuesto una clasificación basada en la dosis, el tiempo de reacción y la susceptibilidad individual. a) Dosis Tradicionalmente, las reacciones inmunológicas y otros efectos adversos se han considerado dosis independientes. Sin embargo, los efectos de los fármacos están sujetos a la ley de acción de masas. Esto implica que todos los efectos beneficiosos o adversos son dosis dependientes. Ejemplos de reacciones inmunológicas dosis dependientes incluyen la fiebre en respuesta a altas concentraciones de polen, la respuesta inmunogénica a la vacuna de hepatitis B, la de sensibilización con el uso de dosis incrementales de antígenos (por ej. cefalosporinas), y las reacciones de hipersensibilidad tipo IV. De hecho, las reacciones se pueden dividir en tóxicas (dosis supraterapéuticas), los efectos colaterales (a dosis terapéuticas) y las reacciones que ocurren a dosis subterapéuticas (reacciones de hipersusceptibilidad).

b) Tiempo Muchos de los efectos farmacológicos dependen de la dosis del fármaco, el lugar de acción y el tiempo de aparición. Por ejemplo, la furosemida produce mayor efecto de diuresis cuando se da en infusión que en bolo. La toxicidad del metotrexato es mayor cuando se dan pequeñas dosis repetidas que cuando se da la suma total en una sola dosis.

1.- Reacciones tiempo independiente Ocurren en cualquier momento durante el tratamiento, independientemente de la duración de éste. Típicamente aparecen cuando la concentración del fármaco en el sitio de acción cambia. (por ej. la toxicidad de la digoxina cuando empeora la función renal o, aunque no cambie la concentración, en la hipopotasemia).

2.- Reacciones tiempo dependiente Se dan varios subtipos de reacciones tiempo dependientes, rápidas, primera dosis, dosis intermedia, tardías y retardadas.

- Reacciones rápidas Cuando el fármaco se administra demasiado rápidamente (por ej. el síndrome del hombre rojo por vancomicina).

- Reacciones primera dosis Aparecen después de una primera dosis y no tienen porqué volver a aparecer. (p.e. la hipotensión inducida después de una primera dosis de IECA).

- Reacciones intermedias Aparecen después de un tiempo, no obstante, si no han surgido después de cierto periodo el riesgo de que aparezcan después es muy pequeño. Por ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad tipo II (trombocitopenia por quinina), tipo III (nefritis intersticial por penicilinas), y tipo IV (hipersensibilidad cutánea a antihistamínicos) y rash pseudoalérgico por ampicilina/amoxicilina. Reacciones no alérgicas de este tipo son la neutropenia por carbimazol y el tromboembolismo por fármacos antipsicóticos. Podría existir una susceptibilidad individual para este tipo de reacciones. Aquéllos que tienen una alta susceptibilidad desarrollan la reacción y dejan de tomar el fármaco, aquéllos que tienen una baja susceptibilidad continúan con éste. Al cabo de un tiempo la población de riesgo parece disminuir.

- Reacciones tardías (reacciones a largo plazo) Ocurren raramente al inicio del tratamiento, pero su riesgo se incrementa con la duración o con la reexposición. Ejemplos que incluyen muchas de estas reacciones son los corticoides y las discinesias tardías por antagonistas de los receptores dopaminérgicos. Las reacciones de deprivación son reacciones tardías que aparecen cuando el fármaco se suspende o se reduce la dosis después de un tratamiento prolongado (por ej. la abstinencia a opiáceos o benzodiacepinas). Otros ejemplos serían la hipertensión por deprivación de clonidina o metildopa y el infarto agudo de miocardio por suspensión del tratamiento con beta bloqueantes.

- Reacciones retardadas (efectos adversos diferidos) Se observan después de una exposición al fármaco, pero aparecen una vez suspendido éste. Ejemplos son la carcinogénesis (adenocarcinoma vaginal en mujeres que estuvieron expuestas a dietiletilbestrol en el útero) y la teratogénesis (focomelia por talidomida).

c) Reacciones idiosincrásicas "Ideosincrasia" procede del griego ideos, propio y sincrasia, constitución. Son respuestas anormales del individuo a un medicamento, que se derivan del tipo de dotación genética que posee. No hay correspondencia entre la dosis del medicamento y la intensidad del efecto indeseable. En la susceptibilidad o reacciones idiosincrásicas, el riesgo de reacciones adversas difiere entre los miembros de una población expuesta. En algunos casos el riesgo de la reacción estará presente en algunos individuos y ausente en otros. En otros casos el riesgo seguirá una distribución continua (por ej. la susceptibilidad aumentada con el deterioro de la función renal, cuadro de hipertermia maligna por anestésicos)

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RAMs - Según el grado de conocimiento Conocida: aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.

Poco conocida: hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.

Desconocida: no existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita. La importancia de esta clasificación estriba en que una RAM será tanto más improbable cuanto más desconocida sea, pero también en que será mucho más interesante estudiarla en profundidad en ese caso.

RAMs - Clasificación según gravedad

Letales: Contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente.

Graves: La reacción amenaza directamente la vida del paciente, puede requerir hospitalización. (tromboembolismo pulmonar, shock anafiláctico)

Moderadas: La reacción interfiere con las actividades habituales, puede producir hospitalización, o ausencias escolares o laborales sin amenazar directamente la vida del paciente (distonia aguda, hepatitis colestásica)

Leves : Con signos y síntomas fácilmente tolerados, no necesita antídoto, generalmente de corta duración, no interfieren sustancialmente en la vida normal del paciente, ni prolongan la hospitalización. (nauseas, diarrea) RAMs Según la incidencia (según OMS)

- Muy frecuente: se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)

- Frecuente: menos de 1/10 pero más que 1/100 - Infrecuente: menos de 1/100 pero más de 1/1000 - Rara: < de 1/1000 pero > de 1/10000 - Muy rara: < de 1/10.000.

Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab. (Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981,30:239-45) SI NO NO

SABE Hay informes previos concluyentes sobre la RAM +1 0 0 El evento adverso apareció cuando se administró el medicamento sospechoso +2 -1 0 La RAM mejoró al suspender o al administrar un antagonista específico +1 0 0 La RAM reapareció al readministrar el medicamento +2 -1 0 Existen causas alternativas que pueden causar esta reacción - 1 +2 0 Ocurrió la RAM después de administrar placebo ? - 1 +1 0 Se detectó la droga en sangre u otros líquidos en concentraciones tóxicas ? +1 0 0 La RAM fue más severa con más dosis o menos severa al disminuir la dosis +1 0 0 Tuvo el paciente reacciones similares con el medicamento en el pasado ? +1 0 0 La RAM fue confirmada mediante alguna evidencia objetiva ? +1 0 0 PUNTAJE TOTAL

· PROBADA : Puntaje 9 (mayor o igual a) · PROBABLE: Puntaje 5- 8 · POSIBLE: Puntaje = 1- 4 · DUDOSA: Puntaje 0

Probada o Definida: Relación temporal entre la administración del fármaco y el signo o síntoma. Desaparece al suspender el fármaco y reaparece al readministrarlo. Se ha asociado con anterioridad y no puede ser explicado por la enfermedad del paciente o por otras drogas o tratamientos.

Probable: Igual que la anterior pero no hubo readministración del fármaco

Posible: Igual que la anterior pero puede explicarse por la enfermedad del paciente, otros fármacos o tratamientos concomitantes.

Dudosa: carece de reportes previos y no cumple con los criterios anteriores.

Condicional: la secuencia es razonable y no se explica por el estado clínico del paciente, pero el cuadro no es conocido como efecto indeseable del fármaco.

FACTORES DE RIESGO DE LAS REACCIONES ADVERSAS: - Edades extremas de la vida - Embarazo - Lactancia - Enfermedades asociadas (Insuficiencia Renal Crónica, Asma Bronquial, Diabetes Mellitus ….) - Polimedicación

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FACTORES DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS

INHERENTES AL PACIENTE

- Edad

- Sexo

- Estado nutricional

- Equilibrio acido básico

- Predisposición genética

INHERENTES AL FÁRMACO

- Características fisicoquímicas

- Farmacocinética y farmacodinamia

- Formulación (Formas Farmacéuticas)

- Dosis y vía de administración

- Esquemas de administración de los medicamentos.

FACTORES DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS (Cont…)

PREVENCION DE LAS RAMs

1. No prescribir medicamentos para complacer a enfermos y familiares 2. Emplear medicamentos conocidos o buscar la información antes de utilizar los nuevos 3. Elegir el fármaco con menor potencial toxico entre aquellos con eficacia similar 4. Utilizar el menos numero posible de medicamentos y evitar siempre que sea posible el uso de mezclas a dosis fijas 5. Tener especial cuidado con enfermos que tienen algún factor de riesgo (ancianos, niños, embarazadas, etc.) 6. Seguir atentamente a los pacientes tratados con fármacos muy toxicos

FICHA DE NOTIFICACION DE EVENTOS ADVERSOS